Implicaciones de la biología molecular en el tratamiento de los sarcomas Xavier Garcia del Muro Solans Sº Oncología Médica y Unidad Funcional de Tm Oseos y Sarcomas Institut Català d’Oncologia. Barcelona

Sarcomas Grupo heterogéneo de Tumores que incluye >70 subtipos histológicos, localizados en partes blandas (>50 subtipos) y hueso (>20 subtipos) Constituyen el 1-2% de los Tm malignos Los SPB se agrupan desde el punto de vista terapéutico La cirugía juega un papel esencial. En algunos sarcomas de células redondas y óseos, la QT es el Tto inicial Tras Tto adecuado, control local en 80% pts. SG a 5 años: aprox. 50 %, debido al desarrollo de metástasis

J Clin Oncol 2003

IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas KIT: proto-oncogen que codifica un receptor tirosina kinasa, cuya activación estimula el crecimiento celular y supervivencia

Ensayo fase III de Imatinib a dos niveles de dosis en GIST avanzado North American Intergroup S0033 Rankin C. ASCO 2004

¿Puede la Biología Molecular ayudar en el diagnóstico y la clasificación de los sarcomas?

CLASIFICACION CITOGENETICA DE LOS SARCOMAS Sarcomas con alteraciones genéticas específicas y cariotipos simples -Translocaciones recíprocas, producen genes de fusión Factores de transcripción aberrantes o quinasas alteradas -Mutaciones bien definidas Sarcomas con alteraciones genéticas inespecíficas y cariotipos complejos (pérdidas y ganancias cromosóm.) Inestabilidad genómica, disfunción de los telómeros

Tumor Specific Fusions in Sarcoma

Translocación SYT-SSX1 en Sarcoma Sinovial

Sarcomas con alteraciones genéticas inespecíficas y cariotipos complejos Leiomiosarcoma Sarcoma pleomórfico indiferenciado (HFM) Osteosarcoma Condrosarcoma Liposarcoma pleomórfico Fibrosarcoma del adulto Angiosarcoma

Genetically distinct groups of sarcomas

Paciente de 35 años con Hª de 4 años de evolución de nódulo en planta del pie, sin cambios. Exéresis. FISH: t(X,18) APª: sarcoma sinovial

Clasificación de los Sarcomas por genómica funcional Segal. Am J Pathol 2003

Caracterización y reclasificación del HFM por expresión génica Nakayama. Mod Pathol 2007

Marcadores pronósticos y predictivos de respuesta en Sarcomas

Relapse Free Survival for pts with involved codons 557-558 or not, by deletion type mutation within exon11 of c-KIT gene (p= 0,0004) in a group of 162 pts with primary resected GIST J Martin et al. GEIS. J Clin Oncol 2005

La mutación de KIT o PDGFR como predictor de respuesta al tratamiento en GIST Heinrich MC. JCO 2003

TNM y supervivencia por estadíos en sarcomas de partes blandas

Impacto pronóstico de la fusión tipo SYT-SSX en el sarcoma sinovial La translocación t(X;18) es específica del SS. Puede implicar SSX1 o SSX2. Codifica prot. activ. transcripción Serie de 243 pts (133 localizados) con SS. SYT-SSX1 v. SYT-SSX2 por RT-PCR SYT-SSX2 se asoció a mejor supervivencia en enf localizada. SYT-SSX1 se asoció a metastásis en Dx Landanyi M. CCR 2002 p=.04

Valor pronóstico de la presencia de la fusión tipo SYT-SSX en el sarcoma sinovial 165 pts con SS. SYT-SSX1 v. SYT-SSX2 por RT-PCR El grado histológico y no la fusión SYT-SSX predice la supervivencia Guillou L. J Clin Oncol 2004

Sarcomas con translocación específica Sarcomas con cariotipo complejo

Marcadores de angiogénesis en Sarcomas Grado Estadio Metástasis Pronóstico Densidad microvasos Condro Expresión VEGF Tm SPB SPB Condro SPB, Ewing Osteosarc VEGF circulante Osteosarc Expresión PDGF Tm Rabdo

Nuevos fármacos en el tratamiento de los SPB ET-743 (Trabectedina) Mechanisms of Action

TLS-CHOP t(12;16) variants and response to trabectedin in myxoid liposarcoma TLS ex 8 CHOP ex 2 Type III 0% RR 58% SD Type II TLS ex 5 CHOP ex 2 42% RR Grosso F. ASCO 2006

Nuevas dianas terapéuticas en Sarcomas

Dermatofibrosarcoma protuberans Respuesta a Imatinib 22 Junio 2001 12 Nov 2001 Maki RG et al. Int J Cancer. 2002

Dermatofibrosarcoma protuberans Sarcoma de bajo grado dérmico, localmente invasivo y agresivo. Raramente metastatiza: 2-5% PDGFR growth t(17;22) COL1A1-PDGF PDGF

Dermatofibrosarcoma protuberans 10 pts con DFSP fueron tratados con Imatinib 400 mg/12h 8 pts con DFSP localmente avanzado t(17;22): 4 RC / 4 RP 2 pts con DFSP metastásico con APª de fibrosarcoma, cariotipos más complejos: 1 pts t(17;22): RP y 1 pte no: PRO Imatinib es activo frente a DFSP con t(17;22), y parece no serlo en las variantes fibrosarcomatosas que carecen de ella McArtur. JCO 2005

Tratamiento con Imatinib del Cordoma Inhibición de PDGFR PDGFR-b Western blot pre post Casali et al. Cancer 2004

Tratamiento con Imatinib del Cordoma Ensayo fase II de Imatinib 800 mg/día en 44 pts con Cordoma* Elevada expresión de PDGFRB y fosforilación, y fosforilación de PDGFRA y KIT. No mutaciones activantes ni amplificación génica** *Stacchiotti. ASCO 2007 **Tamborini. CCR 2006

Desmoid tumors are affected by imatinib pre post

Imatinib en la Fibromatosis Agresiva (Tm Desmoide) 19 pts tratados con Imatinib 800 mg/día 3 pts RP (15%) y 4 EE >1 año 16 pts mutación de la vía WNT (APC o CTNNB1) No correlación con respuesta Expresión de PDGFRB, no fosforilación Niveles plasmáticos de PDGF-AA y PDGF-BB altos La respuesta a Imatinib podría estar mediada por inhibición de la actividad kinasa de PDGFRB Heinrich. JCO 2006

mTor as a cancer target mTor Growth factors Synthesis of cell growth and division machinery Increase in cell size Cell cycle G1->S progression Tumor VEGF production VEGF-driven endothelial cell proliferation PI3K S6K1 Akt mTor TSC1/2 4E-BP1 Nutrients

Paciente de 23 años con Osteosarcoma diseminado tratado con AP23573

mTOR single agent studies in sarcoma AP23573: 12.5 mg IV daily x 5, every 2 weeks 4 arms, 193 patients 5 PR seen (3 osteosarcoma, 1 bone sarcoma, 1 MFH) 28% with partial response or stable disease 16+ weeks; median time to progression 15 weeks CCI-779: 25 mg IV weekly 41 patients with soft tissue sarcomas No prior therapy for metastatic disease 1 PR (fibrosarcoma) Median time to progression 2 months Chawla SP.ASCO 2006 Okuno SH.ASCO 2006

Antiangiogénicos en el tratamiento de los SPB Fase II de Sorafenib en 120 pts con SPB: LMS, AS, TMVNP, SS, HFM * D’Adamo. ASCO 2007

Ensayo Fase II de Doxorubicina y Bevacizumab Doxorubicina 75 mg/m2 IV cada 3 sem Bevacizumab 15 mg/kg IV 30-90 min 2/18 RP Análisis intermedio: cierre por escasa actividad Predomino de leiomiosarcoma (11 pts) Toxicidad Cardiaca en 6 pts G2: 1, 2, 4, 4 ciclos FEVI >20% G3: 12 ciclos ICC G4: 6 ciclos Severa / refractaria D’Adamo. JCO 2005

Ensayo Fase I / II de Ifosfamida y Sorafenib en SPB tras fracaso a Doxorubicina (GEIS-14) OBJETIVOS · Fase I: Determinar la dosis recomendada de BAY en combinación con IFX · Fase II: Determinar la actividad terapéutica y la toxicidad de la combinación en SPB tratados previamente con Doxorubicina Criterios de Selección Sarcoma de partes blandas con Tto previo con Doxorubicina. No admite Tto previo con IFOS

Insulin-like growth factor 1 receptor en Sarcoma de Ewing La proliferación y supervivencia del S Ewing depende de “loops” autocrinos como ILGF1 EWS-FLI1 se une al promotor IGFBP3. Niveles bajos se asocian a ILGF1 elevado El bloqueo de ILGFR1R aumenta apoptosis e inhibe proliferación, invasión y metástasis Es una diana molecular potencial Se han observado respuestas en fase I

CONCLUSIONES El GIST constituye un modelo de Tto basado en la biología tumoral En otros sarcomas, avances en el Dx y la clasificación; en marcadores pronósticos; y se han identificado dianas terapéuticas en algunos subtipos de sarcomas. Es preciso un profundizar en la biología molecular de estos Tm La participación en estudios clínicos y traslacionales dentro de grupos cooperativos permite desarrollar investigación en una patología infrecuente y en la que los resultados terapéuticos actuales son pobres