IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES

Presentación del tema: "IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES"— Transcripción de la presentación:

1 IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES
Programa INFORMED Febrero 2007 Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca

2 Tumores Vasculares y Endoleliales
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales Endotelio de adulto: KIT (-) Endotelio fetal (capilares alveolares): KIT (+) ANGIOSARCOMAS: 56% KIT (+) 26/50 Neoexpresión tipo oncofetal Sin mutaciones en exon 11 o 17 Hemangioendoteliomas y hemangiomas: KIT (-) H. Juveniles de fenotipo inmaduro: KIT (+) Miettinen M, Mod. Pathol, 13:

3 Tumores Vasculares y Endoleliales
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales SARCOMAS post RTP: 14/16 KIT (+); 5/22 (“grupo control”) KIT (+) AG(3); FS(2); HMF(2); OST(2); RMS(1); IND(6) Sin mutaciones en exon 11 en 13/16 analizados AG (2/3); HFM (2/2); RMS (1/1); IND (3/6) KIT + difuso (> 80%) En el “grupo control” los 5/22 fueron KIT + pero < del 80% (2 AG; 2 HFM; 1 IND) Komdeur R, et al. Clin Cancer Res., 9,

4 Tumores Vasculares y Endoleliales
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Vasculares y Endoleliales SARCOMAS de Kaposi: Imatinib 300 mg/12h en 10 pacientes con SK. El SK estaba en progresión a pesar de quimioterapia y antiretrovirales. 5/10 RP Regresión Histológica en 4/6 pacientes (biopsia a las 4 semanas del inicio de Imatinib). Inhibición PDGFR comprobada (también podría actuar bloqueando la sobreregulación del c-KIT) Koon HB, et al. J Clin Oncol.,23,

5 Tumores vasculares y endoleliales
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores vasculares y endoleliales Imatinib en Angiosarcomas: Sin experiencia clínica actual. La expresividad KIT no está ligada a activación constitutiva debido a mutación Podría tener efecto anti-angiogénico al impedir el reclutamiento de células músculares lisas por bloqueo de PDGFR. Constatado efecto anti vascular en GIST Paclitaxel: utilidad clínica en angiosarcomas y en SK R a antraciclinas por efecto antiangiogénico. Importante señalar que SU podría bloquear no sólo los receptores tirosin kinasa PDGFR y Flt-3 sino también el receptor VEFG

6 Tumores vasculares y endoleliales
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores vasculares y endoleliales

7 Tumores de la Familia de Ewing
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing T de Ewing: Altamente agresivos. Niños y jóvenes. Supervivencia del 50% a pesar de terapias multimodales. 30% M1 de inicio. Subgrupo de peor pronóstico: si afectación cortical o medular ósea. Presencia de proteínas quiméricas EWS-ETS(FLI 1) Proliferación/Supervivencia relacionadas con activación autocrina-paracrina entre Receptores de Factores de Crecimiento y sus ligandos: Factor de Crecimiento Insulina-like 1 Péptido de Liberación de gastrina KIT/SCF

8 Tumores de la Familia de Ewing
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing KIT expresión + en 49/110 pac (44,5%) y en 4/4 líneas celulares. Por IHQ +/- Western blot. Otras series: KIT + en 31%; 45% y 65% (técnicas ) KIT expresión es menor en el subtipo EWS-FLI1 EWS-FLI1 mejor pronóstico EWS-FLI1  < expresión de FCInsulin-like y KIT KIT: receptor funcional en Ewing (inmunoprecipitación). No detectadas mutaciones en el gen c-KIT Activación por la vía SCF/KIT/ERK ½ González I, et al. Clin Cancer Res,10,

9 Tumores de la Familia de Ewing
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores de la Familia de Ewing Imatinib en líneas celulares T Ewing (a concentraciones estándar) Inhibición de proliferación celular La apoptosis inducida no es relevante La vía del factor 1 de crecimiento Insulina-like puede ser más relevante para la supervivencia cel. T de Ewing. El efecto citotóxico de la adriamicina o vincristina es potenciado por Imatinib. Los sitios M1 de peor pronóstico en T de Ewing son médula y cortical ósea: ricos en SCF Imatinib en 2ª línea de T Ewing en ensayo Experiencia personal: no funciona en monoterapia. González I, et al. Clin Cancer Res,10,

10 Tumores de la Familia de Ewing
Expresividad KIT en TEwing. Tejido parafinado. Detección de Tyr719 fosforilada del receptor KIT. González I, et al. Clin Cancer Res,10,

11 Incremento de actividad apoptótica tras combinación Imatinib-Vincristina o Imatinib-doxorrubicina. Histograma de detección de células apoptóticas tempranas (Annexin-V +, propidium iodine -) González I, et al. Clin Cancer Res,10,

12 Tumores Fibroblásticos
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos Fibromatosis agresiva/Tumor Desmoide Resultados divergentes en expresividad de KIT 0/19 KIT (+) con diferentes anti-c-kit (Dako; Santa Cruz) 6/9 KIT (+) 9/9 PDGFR α y β Alguna evidencia de respuesta: 2/2 casos Sería interesante verificar la sinergia con Vincristina y Metotrexate. Gran simulador del GIST

13 IHQ para PDGFRα Tumor Desmoide IHQ para PDGFRβ Tumor Desmoide
IHQ para c-KIT Tumor Desmoide Mace J, et al. Cancer 11, ; 2004

14 Tumores Fibroblásticos
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos Dermatofibrosarcoma Protuberans Subyace t(17;22) que implica gen PDGFR β y COL1 A1 Variable afectación del cromosoma 17 Invariable afectación del exon 2 del PDGFR del cromosoma 22 Oncogénesis: Desregulación del PDGFR Recidiva a 5 años (sobre 134 pacientes del SKCC NY): Variante clásica (84% de DFSP): 19% Variante fibrosarcomatosa (16% de DFSP): 72% Importante: Cirugía de Mohs M1: 1-4% de los casos. COL1 A1: cadena alfa del colágeno tipo 1.

15 Tumores Fibroblásticos
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Fibroblásticos Dermatofibrosarcoma Protuberans Base Racional Preclínica: En 3 Cultivos celulares DMFSP y FCG: PDGFR β activado Inhibición de fosforilación con la inclusión de Imatinib en líneas celulares. Comprobados los efectos en ratones Inhibición a través de inducción de apoptosis Dos autores diferentes llegan a la misma conclusión Sjöblom T, et al. Cancer Res 61, ; 2001 Greco A, et al. Int J Cancer 92: ; 2001

16 Dermatofibrosarcoma Protuberans
PET mostrando hipercaptación inicial y respuesta a las dos semanas: A y B RNM pretratamiento, a los 16 días y a los 4 meses: C, D y E. Rubin BP, et al. J Clin Oncol 20: ; 2002

17 Dermatofibrosarcoma Protuberans Experiencia Clínica con Imatinib
Experiencias aisladas mostraron actividad clínica en 2002 Estudio Multicéntrico B2225, (comunicación preliminar 2003) 8 pacientes con DFSP; 6 localmente avanzados y 2 M1 Imatinib 400 mg/12h 7/8 Rp o RC. (El no respondedor falleció a los 21 d) Cambios histológicos: Marcada reducción de celularidad Cambios hialinos Células viables residuales Reducción x 10 expresión de fosforilación del PDGFR β respecto a los vistos en activación por mutación. Respuestas en M1; Favorece Resecabilidad; Respuestas aún en el contexto de bajos niveles de fosforilación (que es la herramienta que tenemos para decir que un receptor está activado o es funcional). McArthur G. Seminars in Oncol 31, 30-36; 2004

18 Tumores Neuroblásticos
Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Neuroblásticos Neuroblastoma/ Ganglioneuroblastoma Tumor sólido extracraneal más frecuente en la niñez temprana Pac de alto riesgo o enfermedad diseminada: pronóstico pobre. Amplificación del oncogen c-MYC: peor pronóstico Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en Neuroblastoma Crecimiento Tumoral: circuito autocrino SCF/c-KIT Co-expresión de PDGFR α y β y sus ligandos Demostrada la Inhibición Imatinib de crecimiento en células de Neuroblastoma in vitro e in vivo. Acción por inhibición de fosforilación del c-KIT y PDGFR. También posible actuación por inhibición del VEGF. Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en líneas celulares y muestras de tumor del Neuroblastoma Beppu K, et al. J Natl Cancer Inst 96: 46-55; 2004

19 CORDOMA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
18 pacientes ( ) Edad Media: 56 años; 9V; 9M Localización: 13 sacros; 3 base de cráneo; 2 columna Localmente avanzados: 12; Metastásicos: 6 PStatus: 0-2: 9; 3: 9 Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

20 CORDOMA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
PDGFR β activado (comprobado ligando y receptor) Tratamiento: Imatinib 800 mg/día Respuestas no tanto “dimensionales” pero sí “estructurales” Histol: regresión y depleción celular junto con necrosis coagulativa; Beneficio clínico (e excepción de tumores bulky) Las curvas de respuesta y supervivencia recuerdan a las vistas en GIST (terapia de diana molecular) Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

21 CORDOMA Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005

22

23

24 MISCELÁNEA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Sarcoma Sinovial: Resultados divergentes: Ocasional KIT (+) en componente epitelial de los SS bifásicos hasta series de KIT (+) en 100%. Divergencia también según el anticuerpo usado. Experiencia preclínica: sólo inhibición a altas concentraciones* (*)Terri J, et al. Clin Cancer Res 11: ; 2005

25 MISCELÁNEA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Leiomiosarcomas: Los casos KIT (+) podrían deberse a reacción cruzada con algún componente intracelular. Condrosarcoma mixoide extraesquelético: Su actividad biológica es tan baja (PET – en M1) que sería dificil demostrar actividad. Tumores de Vaina de Nervio Periférico y el Histiocitoma Fibrosos Maligno: Observaciones divergentes. Liposarcoma: 2 casos comunicados de Estabilización en el contexto previo de progresión.

26 MISCELÁNEA Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Fase II: 24 pacientes con SPB tratados con Imatinib 800 mg/día LPS (6); LMS (4); FS (3); SS (3); IND (3); MISC (5) Ninguna RP; 29% estabilizaciones Sólo una estabilización de larga duración en un LPS Verweij J, et al. Eur J Cancer 39: ; 2003

27 CONCLUSIONES 1 Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Expresividad del KIT ≠ Activación del KIT Falsos positivos; Técnica; Tipo de Ac? KIT (+) ≠ Vía Oncogénica Central T Ewing: vía F1C Insulina-Like relevante a pesar de KIT (+). KIT (-) ≠ Inactividad de Imatinib DFSP útil el bloqueo de PDGFR

28 CONCLUSIONES 2 Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST
Realidades de Actividad de Imatinib: DFSP Cordomas Tumor Desmoide Sarcoma de Kaposi Promesas Neuroblastomas Liposarcoma (en combinación?)