1 TEST SAR-QSAR Química Farmacéutica I Registrado en la P.I.

2 Test SAR-QSAR 1.- ¿Cuál de los siguientes sustituyentes no es bioisóstero por criterio de acidez? Justifique la respuesta. Respuesta: pulsar figura

3 Test SAR-QSAR - El metanosulfonilo no es bioisóstero por criterio de acidez debido a que los hidrógenos en posición alfa  a un grupo sulfinilo son poco ácidos a pH fisiológico. - En los otros compuestos, la acidez de los H indicados se debe a que el anión que se origina al perder un protón se estabiliza por deslocalización de la carga entre los heteroátomos. Además, algunos tienen estabilidad por efecto inductivo, como se observa en la figura. El tetrazol, además, hace que aumente la lipofilia y mejora la absorción. ¡¡¡¡Correcto!!!!

4 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

5 Test SAR-QSAR 2.- Indique el tipo de bioisosterismo que existe entre ambos compuestos. Justifique su respuesta Respuesta: pulsar opción a) Bioisosterismo clásico b) Bioisosterismo no clásico

6 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - Es un bioisosterismo clásico. - La sustitución del CH 3 del grupo éster de la acetilcolina (compuesto A) por un NH 2 (compuesto B) origina un grupo carbamato, resistente a la hidrólisis. - En el compuesto B los pares de electrones del O y N están conjugados con el C=O y hacen a éste menos electrófilo que en el caso del compuesto A. - En el compuesto A el grupo CH 3 es donador de electrones por efecto inductivo (CH3, Csp 3 ; C del C=O, Csp 2 ). - El efecto inductivo del grupo metilo es menor que el efecto resonante del grupo amino y hace que el C=O en el compuesto A sea más electrófilo que en el compuesto B y por tanto se degrada más fácilmente.

7 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

8 Test SAR-QSAR 3.- El compuesto A-2 se ha obtenido por modificación del ácido fólico. Explique qué criterio se ha seguido y cuál es la consecuencia sobre la farmacocinética. Ver zona señalada: Respuesta: pulsar opción a) Bioisosterismo clásico b) Bioisosterismo no clásico

9 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - Es un bioisosterismo clásico siguiendo la ley de desplazamiento de hidruro. Tienen los mismos electrones de valencia. - Se ha sustituido el grupo NH 2 por el grupo CH 3 - La consecuencia es que aumenta la lipofilia.

10 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

11 Test SAR-QSAR 4.- ¿Cuál de los siguientes compuestos tiene mejor absorción? Respuesta: pulsar figura

12 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - El compuesto A presenta mejor absorción. - Tiene un grupo tetrazol, bioisóstero no clásico por acidez del grupo COOH. A pH fisiológico se ionizan y la base conjugada es estable por efecto resonante. - El anillo de tetrazol es más lipófilo que el COOH y mejora la absorción. - Se conserva el mismo tipo de interacción con la diana (interacción de tipo iónico)

13 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

14 Test SAR-QSAR 5.- Los siguientes fármacos ¿son bioisósteros entre sí? Justifique su respuesta. Respuesta: pulsar opción a) Sí b) No

15 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - Sí, son bioisósteros no clásicos por criterio de acidez. Al perder un protón la carga negativa se estabiliza por resonancia. En el caso del fenol la carga negativa está, además, estabilizada por efecto inductivo. - Todos estos grupos van a mantener el mismo tipo de interacción con la diana (unión ión-ión). Recuerda que el anillo de tetrazol es más lipófilo y mejora la absorción.

16 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

17 Test SAR-QSAR 6. Se representan a continuación distintos fragmentos de fármacos. ¿Son bioisósteros entre sí? Justifique su respuesta. Respuesta: pulsar opción a) Sí b) No

18 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - No son bioisósteros. - En el fragmento A la carga negativa se deslocaliza sobre el átomo de N, pero como tiene pequeño tamaño es muy básico. - Sin embargo, en el fragmento B la carga negativa está más estabilizada por tener un grupo aceptor de electrones (NO 2 ), lo que disminuye la basicidad.

19 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

20 Test SAR-QSAR 7.- A continuación se representan distintos fragmentos de fármacos. ¿Son bioisósteros entre sí? Justifique su respuesta. Respuesta: pulsar opción a) Sí b) No

21 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - Sí, son bioisósteros no clásicos por polaridad. - En el fragmento A la carga negativa se deslocaliza sobre el átomo de S y se estabiliza debido a que el átomo de S es muy grande. - En la fragmento B la carga negativa también esta estabilizada al tener un grupo aceptor de electrones (NO2).

22 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

23 Test SAR-QSAR 8.- El estudio QSAR de la actividad antagonista de receptores D 2 de dopamina de una serie de derivados de salicilamina 1, utilizando técnicas de regresión múltiple, dio lugar a la siguiente ecuación: ¿Cuál de los sustituyentes que se indican a continuación elegiría para obtener la actividad máxima? Necesita papel, lápiz y calculadora. Respuesta: pulsar opción CONH 2 1,49 0,28 NH 2 - 1,23 0,16 CN - 0,57 0,56 NHCH 3 - 0,47 - 0,84 Sustituy “pi” “sigma” NHnBu 1,16 - 0,34 NO 2 -0,280,28 0,71

24 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! Esta ecuación relaciona la actividad biológica con los parámetros de lipofilia “pi” y electrónicos “sigma” y tiene una distribución parabólica al tener el término  elevado al cuadrado. Para determinar el mejor valor de “pi” hay que derivar la ecuación con respecto a “pi” e igualarla a cero y así obtener el valor máximo que puede admitir la ecuación. - El sustituyente debe tener un valor de “pi” de 1,23 o próximo a este valor para lograr la máxima actividad. - El valor de “sigma” debe ser negativo ya que el coeficiente que multiplica a este parámetro es negativo, es decir, sustituyentes donadores de electrones. Por tanto, el sustituyente adecuado es: - El parámetro electrónico “sigma” indica el carácter aceptor o donador de electrones del sustituyente. - El parámetro “pi” indica la naturaleza hidrofóbica del sustituyente. NHnBu 1,16 - 0,34 Sustituy “pi” “sigma” Un sustituyente lipófilo y donador de electrones.

25 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

26 Test SAR-QSAR 9.- La actividad farmacológica de los compuestos de fórmula general A se describe con la ecuación siguiente: ¿Cuál de los sustituyentes que se indican a continuación elegiría para obtener la actividad máxima? Necesita papel, lápiz y calculadora. Respuesta: pulsar opción CH 2 OH - 1,03 0,00 CH 2 Cl 0,17 0,12 Cl 0,71 0,23 NHCH 3 - 0,47 - 0,84 Sustituy “pi” “sigma”

27 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! Esta ecuación relaciona la actividad biológica con los parámetros de lipofilia “pi” y electrónicos “sigma” y tiene una distribución parabólica al tener el término “pi” elevado al cuadrado. Para determinar el mejor valor de “pi” hay que derivar la ecuación con respecto a “pi” e igualarla a cero y así obtener el valor máximo que puede admitir la ecuación. - El sustituyente debe tener un valor de “pi” de 2 o próximo a este valor para lograr la máxima actividad. - El valor de “sigma” debe ser positivo ya que el coeficiente que multiplica a este parámetro es positivo, es decir, sustituyentes aceptores de electrones. Por tanto, el sustituyente adecuado es: - El parámetro electrónico “sigma” indica el carácter aceptor o donador de electrones del sustituyente. - El parámetro “pi” indica la naturaleza hidrofóbica del sustituyente. Sustituy “pi” “sigma” Cl 0,71 0,23 Un sustituyente lipófilo y aceptor de electrones.

28 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

29 Test SAR-QSAR 10.- Aplicando la regla de Lipinski al compuesto B, donde X = Cl [ Pm = 248; log P = 2,7 ], ¿qué se puede concluir respecto a sus propiedades farmacocinéticas? a) Buena biodisponibilidad oral Respuesta: pulsar opción b) Mala biodisponibilidad oral

30 Test SAR-QSAR - El compuesto B sí cumple la regla de Lipinski por lo que tendrá una buena biodisponibilidad oral. - La regla de Lipinski permite predecir si un compuesto tiene buena biodisponibilidad oral, es decir, si tiene propiedades para ser absorbido y ser activo por vía oral. - Tiene en cuenta los siguientes parámetros: Pm (moléculas grandes no atraviesan bien las membranas), coeficiente de reparto (lipofilia), grupos donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno (alto número de éstos indica que es una molécula muy polar). ¡¡¡¡Correcto!!!!

31 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

32 Test SAR-QSAR 11.- La actividad antimalárica de los derivados del fenantreno se ajusta a la siguiente ecuación: A partir de la ecuación, indique razonadamente si la actividad requiere sustituyentes donadores o aceptores de electrones. Elija el sustituyente más adecuado de la siguiente tabla: Respuesta: pulsar opción CH 3 0,56 Cl 0,71 Br 0,86 I 1,12 Sustituy “pi” OPh 2,08 OH - 0,67

33 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - Esta ecuación relaciona la actividad biológica con los parámetros de lipofilia “pi” y electrónicos “sigma” y tiene una distribución parabólica al tener el término “pi” elevado al cuadrado. Para determinar el mejor valor de “pi” hay que derivar la ecuación con respecto a “pi” e igualarla a cero y así obtener el valor máximo que puede admitir la ecuación. - El sustituyente debe tener un valor de “pi” de 0,69 o próximo a este valor para lograr la máxima actividad. - El valor de “sigma” debe ser positivo ya que el coeficiente que multiplica a este parámetro es positivo, es decir, sustituyentes aceptores de electrones. Por tanto, el sustituyente adecuado es: - El parámetro electrónico “sigma” indica el carácter aceptor o donador de electrones del sustituyente. - El parámetro “pi” indica la naturaleza hidrofóbica del sustituyente. Sustituy “pi” Cl 0,71 Un sustituyente lipófilo y aceptor débil de electrones.

34 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

35 Test SAR-QSAR 12.- Aplicando la regla de Lipinski al compuesto A, donde X = I, y sabiendo que el log P para X= H es 4,34, el valor del parámetro “pi” del I es 1,12 y el Pm del compuesto A es 377, ¿qué puede concluirse respecto a las propiedades farmacocinéticas de dicho compuesto? a) Buena biodisponibilidad oral Respuesta: pulsar opción b) Mala biodisponibilidad oral

36 Test SAR-QSAR - El compuesto A sí cumple la regla de Lipinski por lo que tendrá una buena biodisponibilidad oral. -La regla de Lipinski permite predecir si un compuesto tiene buena biodisponibilidad oral, es decir, si tiene propiedades para ser absorbido y ser activo por vía oral. - Lo primero es calcular el log P (lipofilia de la molécula completa): - La regla de Lipinski tiene en cuenta los siguientes parámetros: Pm (moléculas grandes no atraviesan bien las membranas), coeficiente de reparto (lipofilia), grupos donadores y aceptores de enlaces de hidrógeno (alto número de éstos indica que es una molécula muy polar). ¡¡¡¡Correcto!!!! - Sólo se puede incumplir como máximo una de las condiciones. Por tanto, se puede predecir que tendrá una buena biodisponibilidad oral.

37 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

38 Test SAR-QSAR 13.- El metrotrexato es un profármaco que se absorbe bien por vía oral, observándose una saturación del proceso de absorción a dosis más elevadas. ¿Cumple el compuesto la regla de Lipinski? Justifique la respuesta. Fórmula: C 20 H 22 N 8 O 5 ; log P = -0,53; Pm = 454,44. a) Sí Respuesta: pulsar opción b) No

39 Test SAR-QSAR - El metotrexato incumple dos de las condicones de la regla de Lipinski porque por lo que no debería tendrá una buena biodisponibilidad oral. - La regla de Lipinski permite predecir si un compuesto tiene buena biodisponibilidad oral, es decir, si tiene propiedades para ser absorbido y ser activo por vía oral. Tiene en cuenta los siguientes parámetros: ¡¡¡¡Correcto!!!! - A pesar de no cumplir la regla de Lipinski, sí tiene una buena absorción oral porque utiliza el transportador de folatos para acceder a las células.

40 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

41 Test SAR-QSAR 14.- Teniendo en cuenta el valor de log P del derivado A de 4,6-diaminoquinazolina, ¿qué valor tendrá el log P del derivado B? Justifique la respuesta en función de su estructura y, en particular, de los efectos electrónicos del sustituyente. Respuesta: pulsar opción a) log P mayor de 2,9 b) log P menor de 2,9

42 Test SAR-QSAR - El derivado B tiene un log P mayor que el de A (log P = 2,9). La razón es el grupo acetilo sobre el grupo amino de la posición 6. - Este grupo acetilo hace que el par de electrones del N esté conjugado con el grupo C=O y no pueda protonarse, por lo que aumentará la lipofilia. ¡¡¡¡Correcto!!!!

43 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

44 Test SAR-QSAR 15.- ¿Qué relación existe entre ambos compuestos? Como influyen las propiedades físico-químicas al reemplazar el anillo de oxadiazolona por el grupo tetrazol. Respuesta: pulsar opción a) Bioisósteros clásicos b) Bioisósteros no clásicos por criterio de polaridad c) Bioisósteros no clásicos por criterio acidez

45 Test SAR-QSAR ¡¡¡¡Correcto!!!! - Son bioisósteros no clásicos por criterio de acidez. - Ambos compuestos son profármacos que enmascaran un grupo COOH. - Los bioisósteros se pueden definir como grupos o moléculas que poseen propiedades físicas y químicas semejantes y que producen efectos fisiológicos similares. - Se puede utilizar para reemplazar otro grupo que es importante para la unión a la diana pero que presenta algún tipo de problema, sin que se pierda la acción biológica. - El análogo B presenta mejor absorción. Tiene un grupo tetrazol, que es más lipófilo que la oxadiazolona y mejora la absorción. - Se conserva el mismo tipo de interacción con la diana (interacción de tipo iónico)

46 Test SAR-QSAR ¡¡¡No!!! Vuelve a intentarlo

47 Test SAR-QSAR ¿Has completado con éxito el test? ¡Enhorabuena! ¿Has fallado alguna cuestión? ¡Vuélvelo a intentar!