Volume 15, Issue 4, Pages 415-423 (April 2014) Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised controlled phase 3 trial Ian Judson, MD, Jaap Verweij, PhD, Hans Gelderblom, PhD, Jörg T Hartmann, MD, Patrick Schöffski, MPH, Jean- Yves Blay, PhD, J Martijn Kerst, PhD, Josef Sufliarsky, MD, Jeremy Whelan, MD, Peter Hohenberger, MD, Anders Krarup-Hansen, MD, Thierry Alcindor, MD, Sandrine Marreaud, MD, Saskia Litière, PhD, Catherine Hermans, Cyril Fisher, DSc, Pancras C W Hogendoorn, PhD, A Paolo dei Tos, MD, Winette T A van der Graaf, PhD and for the European Organisation and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group The Lancet Oncology Volume 15, Issue 4, Pages 415-423 (April 2014) DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70063-4 1 1

Resumen El uso de doxorrubicina sola o en combinacion con ifosfamida en forma estándar es aun controversial. En este estudio se evaluó si la intensificación de dosis de doxorrubicina con ifosfamida mejora la supervivencia de los pacientes con sarcoma de tejidos blandos en comparación con doxorrubicina sola. 2 2

Introducción El término sarcoma de tejidos blandos abarca una amplia diversidad de tumores. . Para la mayoría de los sarcomas avanzados , son pocos los pacientes en lograr una respuesta objetiva. Si bien la doxorrubicina y la ifosfamida se han utilizado para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos por más de 30 años , su uso combinado es aun controversial. Pocos estudios han abordado directamente esta cuestión y ninguno ha demostrado que la supervivencia global se mejora mediante la intensificación de la dosis o el tratamiento combinado en comparación con doxorrubicina sola . La ifosfamida tiene una clara relación dosis-respuesta, se han reportado respuestas de hasta 60%. 3 3

Métodos Diseño del estudio y participantes Fase 3 , aleatorizado ensayo controlado (EORTC 62012 ) en 38 hospitales en diez países. Evidencia histológica de sarcoma de tejidos blandos de alto grado ( grados 2-3) . Se incluyeron pacientes con los siguientes tipos de tumores : sarcoma pleomórfico indiferenciado , liposarcoma mixoide , liposarcoma pleomórfico y liposarcoma indiferenciado , rabdomiosarcoma pleomórfico , sarcoma sinovial, mixofibrosarcoma , fibrosarcoma , leiomiosarcoma , angiosarcoma , tumor de vaina nerviosa periférica , sarcoma epitelioide. Edad entre 18 y 60 años , ECOG 0 ó 1 , clearance de creatinina más de 65 ml / min, plaquetas mayor a 100.000 / mm3, recuento de neutrofilos mayor a 2000/mm3. 4 4

Fracción de eyección normal. Las mujeres en edad fértil debían tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días del ingreso al estudio. Se excluyeron los pacientes con: tumor del estroma gastrointestinal , tumor mesodérmico mixto, condrosarcoma, mesotelioma maligno , neuroblastoma , osteosarcoma , el sarcoma de Ewing, tumor pequeño desmoplásico de células redondas , rabdomiosarcoma embrionario , y sarcoma alveolar. También se excluyeron los pacientes que recibieron radioterapia en el sitio de lesión , o aquellos que habían recibido quimioterapia para enfermedad avanzada . 5 5

Aleatorización Los pacientes elegibles fueron asignados al azar ( 1:1) para doxorrubicina sola o doxorrubicina intensificado e ifosfamida . La aleatorización se estratificó por centro , estado funcional ( 0 vs 1 ) , la edad (<50 años vs ≥ 50 años ) , las metástasis hepáticas (presente vs ausente ) , y el grado histológico ( 2 vs 3 ) . Ni los pacientes ni los investigadores estaban cegados a la asignación al tratamiento . Procedimientos Doxorrubicina 75 mg/m2 en bolo intravenoso el día 1 o 72 h de infusión intravenosa continua . Cada 3 semanas. Doxorrubicina 25 mg/m2 los días 1-3 MAS ifosfamida ( 2,5 g/m2 los días 1-4 ), además de mesna y filgrastim, como profilaxis primaria. Cada 3 semanas. 6

Se evaluó cada dos ciclos de tratamiento con radiografía de tórax y TC o RM . Para los pacientes con respuesta completa, parcial o enfermedad estable evaluados con los criterios RECIST 1.0 , las evaluaciones se continuaron cada 6 semanas. Después de la progresión, los pacientes fueron seguidos cada 12 semanas para la supervivencia; el cual está todavía en curso. 7

Objetivo 1º : supervivencia global. Resultados Objetivo 1º : supervivencia global. Objetivos 2º : supervivencia libre de progresión, la mejor respuesta en general, y los efectos tóxicos. 8

El análisis estadístico El ensayo fue diseñado para detectar una razón de riesgo (HR ) de 0.737 como máximo. La supervivencia global se calcula a partir de la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. La supervivencia libre de progresión se calculó a partir de la fecha de la asignación al azar hasta la primera fecha de progresión o la muerte. Se estimo la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión con el método de Kaplan- Meier y los grupos de tratamiento en comparación con una prueba de log -rank . 9

Resultados Se incluyó a 455 pacientes entre el 30 de abril de 2003 y el 25 de mayo de 2010. 10

La mediana de edad fue de 48 años ( IQR 40-54 ), 195 ( 43 % ) de los pacientes tenían entre 50 a 60 años . Mediana de seguimiento = 56 meses (IQR 31-77) para doxorrubicina y 59 meses (IQR 36-72) para doxorrubicina e ifosfamida. 411 pacientes tuvieron progresión de la enfermedad (208 vs 203) y 372 pacientes fallecieron (188 vs 184). La mayoría de los pacientes murieron como resultado de la progresión de la enfermedad; 30 pacientes (13 vs 17) estaban aún con vida y libre de progresión a la fecha de corte .

Mediana de sobrevida global = 12,8 meses doxo (IC 95,5%) vs 14,3 meses doxo + ifof ( IC 95.5%; p = 0,076). Sobrevida global a 1 año = 51% doxo (IC del 95,5%) vs 60% doxo + ifof. Sobrevida global a los 2 años = 28% doxo vs 31% doxo + ifof. Mediana de sobrevida libre de progresión = doxorrubicina e ifosfamida (7,4 meses, IC del 95%) vs doxorrubicina (4,6 meses, IC del 95%; HR 0,74, IC del 95,5%, estratificado prueba de log- rank p = 0,003; ).

  Más pacientes entraron en remisión y menos progresaron en el grupo de doxorrubicina e ifosfamida que en el grupo de doxorrubicina .

14 pacientes (siete en cada grupo) murieron antes de la primera evaluación de la respuesta y 27 no fueron evaluables. Mejor respuesta global al tratamiento fue significativamente a favor de la doxorrubicina y la ifosfamida (31 [14%] ) Aproximadamente la mitad de todos los pacientes completaron seis ciclos de tratamiento , 102 ( 45 % ) de 228 pacientes con doxorrubicina y 115 ( 51 % ) de 227 con doxorubicina e ifosfamida . Los que recibieron la doxorrubicina y la ifosfamida fueron más propensos a necesitar una reducción de la dosis ( 71 [ 32 %] de 224 pacientes vs 20 [ 9 %]. Las interrupciones del tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes que tomaban la combinación ( 15 [ 7 %] de 224 frente a cinco [ 2 %] de 223 ) .

Más pacientes en el grupo de doxorrubicina e ifosfamida interrumpieron el tratamiento debido a los efectos tóxicos . Sin embargo , la interrupción del tratamiento debido a la progresión de la enfermedad fue más frecuente en aquellos que recibieron doxorrubicina sóla.

Acontecimientos adversos de grado 3-4 fueron significativamente más frecuentes en los pacientes tratados con doxorubicina e ifosfamida que en los tratados con doxorubicina sola. .

Discusión  No encontraron ninguna mejora en la supervivencia global de la quimioterapia de combinación intensificado con doxorrubicina más ifosfamida en comparación con la doxorrubicina sola. Un estudio de fase 3 comparando doxorrubicina como agente único con una combinación de doxorrubicina , ya sea con ifosfamida 7,5 g/m2 , o mitomicina y cisplatino mostraron una mayor proporción de respuestas con el tratamiento de combinación , pero ninguna diferencia en la sobrevida. Del mismo modo, un ensayo que comparó la doxorrubicina más dacarbazina con o sin ifosfamida, también mostraron una proporción significativamente mayor de respuestas y de supervivencia libre de progresión, pero ninguna ventaja de supervivencia para el régimen que contiene ifosfamida que para el régimen sin ifosfamida.

Otros estudios han investigado el papel de la intensificación de dosis, sin ninguna ventaja para la supervivencia libre de enfermedad o la supervivencia general. Este estudio fue diseñado exclusivamente para la supervivencia global como la variable principal y no logró mostrar una mejora significativa. Sin embargo, mostro una mejora significativa en la mediana de 2,8 meses de supervivencia libre de progresión con el régimen de dosis intensiva, y una mayor proporción de pacientes que respondieron a la terapia combinada que con doxorrubicina sola.