FARMACOLOGIA CLINICA DE DROGAS PARA LA ENFERMEDAD DE CHAGAS Facundo Garcia Bournissen, MD PhD Investigador Adjunto, CONICET Servicio de Parasitologia, Hospital de Niños “R Gutierrez”, Buenos Aires

Enfermedad de chagas Causada por el parasito Trypanosoma cruzi Transmision vectorial (vinchucas), transfusiones y congenita >10 millones de infectados en Latinoamerica 50,000 muertes por año por complicaciones Perdidas economicas estimadas en los $6000 millones de dolares anuales en Latinoamerica

Enfermedad de chagas Fase aguda: Asintomatica o cuadro febril inespecifico Comunmente en niños Fase cronica: Infeccion asintomatica por decadas ~30% infectados desarrollan a largo plazo: Complicaciones cardiacas: insuficiencia cardiaca, cardiomiopatia dilatada, arritmias, muerte subita Complicaciones digestivas: megaesofago, megacolon

Chagas – flujo migratorio El Chagas no es un problema exclusivamente latinoamericano Schmunis G. Mem Inst Oswaldo Cruz 2007. 102(Suppl. I):75

El tratamiento de los niños es efectivo y previene la muerte y discapacidad por Chagas en los adultos

Enfermedad de chagas – tratamiento Drogas actualmente en uso clinico: Benznidazol y Nifurtimox Effectivas en la fase aguda Curacion en >80% de los pacientes pediatricos Reducen riesgo complicaciones en fase cronica? Eventos adversos: frecuentes (y severos) en adultos; leves y raros en niños

Enfermedad de chagas – tratamiento Benznidazol (Roche, Lafepe, Elea) y Nifurtimox (Bayer) dificiles de conseguir Poca informacion farmacologica, y muy desactualizada No hay informacion en niños (hasta que llegamos nosotros…) No existe formulacion pediatrica disponible (pronto!) Cuanto mas joven se recibe el tratamiento, mejor

Enfermedad de chagas – tratamiento Ambas drogas: buena absorcion Metabolizadas en higado (creemos…) Contraindicaciones: hipersensibilidad insuficiencia hepatica insuficiencia renal (?) embarazo (?) lactancia (??) Muy poca informacion farmacocinetica

Benznidazol Absorcion rapida y completa 99 Benznidazol Absorcion rapida y completa Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad Metabolismo de primer paso, y circulacion entero- hepatica (?) Buena distribucion a los tejidos, incluyendo cerebro (brain/plasma ratio 69%) V/F = 0.56 L/kg Union a proteinas plasmaticas 44% Cruza la placenta (en animales)

Benznidazol Eliminacion (>80%) por biotransformacion 10101010 Benznidazol Eliminacion (>80%) por biotransformacion Vida media (T½) = 13.2 ± 2.2 h Metabolismo probablemente por un CYP450… BNZ inhibe el metabolismo hepatico de lomustina (CCNU), posiblemente por competicion por un CYP… pero nadie parece saber cual…! CYP1A2, CYP2E1, CYP2A6 son sospechosos… Metabolitos activos? {Roberts et al Int J Radiol Oncol Phys 1984} / {Lee et al. Bioch Pharmacol 1987; 8:1349}

Benznidazol Eventos adversos Rash (9o dia) Artralgias; mialgia 11111111 Benznidazol Eventos adversos Rash (9o dia) Artralgias; mialgia Neurotoxicidad Hepatitis Agranulocitosis Sindrome de hipersensibilidad severa a drogas (DRESS / SJS / TEN / DILIN)

ADRs Benznidazol en niños Eventos adversos en una cohorte de 107 niños tratados con benznidazol. Altcheh J, Moscatelli G, Moroni S, Garcia-Bournissen F, Freilij H. Pediatrics. 2011 Jan;127(1):e212-8.

Css Benznidazol en niños y adultos Altcheh et al. Population pharmacokinetics of benznidazole in children with Chagas disease. Clinicaltrials.gov registry # NCT00699387 AGE (ys)

Nifurtimox Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad 14141414 Nifurtimox Alta liposolubilidad, baja hidrosolubilidad >80% absorcion del tubo digestivo (animales) Circulacion enterohepatica Muy alto primer paso (hepatico? Tubo digestivo??) Buena distribucion a tejidos, incluyendo SNC V/F = 755L (~13 L/kg ± 5.5) Union a proteinas ~60%

Nifurtimox Eliminacion 99% biotransformacion Muy alto primer paso 15151515 Nifurtimox Eliminacion 99% biotransformacion Muy alto primer paso T½ = 2.9 hs ± 1.2 (Ke = 0.26) Metabolismo muy rapido en experimentos con higado aislado (perro), con produccion de metabolitos activos Metabolismo probablemente por CYP450 Transportadores de drogas? (BCRP?)

Nifurtimox Eventos adversos Anorexia Perdida de peso Nausea 16161616 Nifurtimox Eventos adversos Anorexia Perdida de peso Nausea Neurotoxicidad (irritabilidad; insomnio; cambios de personalidad; convulsiones) Neuropatia periferica Hepatitis Rash

Nifurtimox Otros usos: 17171717 Nifurtimox Otros usos: Tratamiento de cancer pediatrico (neuroblastoma y meduloblastoma, en fase II actualmente en combinacion con ciclofosfamida, topotecan y acido zoledronico en 10 centros pediatricos en USA) Enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana): primera opcion oral, segura y efectiva (en combinacion con eflornitina)

Nuevas drogas contra el Chagas 18181818 Nuevas drogas contra el Chagas Son necesarias? Son posibles?

Nuevas drogas - Problemas 19191919 Nuevas drogas - Problemas Obviamente son necesarias drogas nuevas, menos toxicas y mas efectivas, pero... Desarrollo de drogas nuevas lleva >10 años… y cantidades de dinero (que nadie va a poner…) Pacientes con Chagas necesitan tratamientos ahora Los niños tendrian que esperar aun mas tiempo para acceder a nuevas drogas, que primero serian estudiadas en adultos antes de pasar al desarrollo pediatrico (estamos hablando de >20 años…) Re-inventar la rueda lleva mucho tiempo y dinero…

Posibles soluciones Combinaciones de drogas 20202020 Posibles soluciones Combinaciones de drogas Reposicionamiento de drogas en uso clinico en otras enfermedades, con potencial actividad contra T cruzi

Combinaciones de drogas - ejemplos NFX / BNZ deplecionan la tripanotiona y causan daño oxidativo Tripanotiona es regenerada por Tripanotiona- disulfito reductasa (TryR), esencial para la sobrevida del parasito Inhibidores de TryR potenciarian el efecto de NFX / BNZ sin incrementar la toxicidad humana Inhibidores de TryR: Azul de metileno, Clorpromazina (y otras fenotiacinas) Azul de metileno: en re-evaluacion como anti- malaria en estudios clinicos

Reposicionamiento de drogas - ejemplos 22222222 Reposicionamiento de drogas - ejemplos Datos in vivo (animales en gral) Alopurinol Nitazoxanida Fluconazol Pirimetamina Clorpromazina Azul de metileno Posaconazol Ravuconazol Drogas con potencial (in vitro / en teoria) Trimetrexate Cloroquina Bifosfonatos Voriconazol Artemisininas Tetraciclinas Tamoxifeno Paromomicina NAC (reducir toxicidad)

Conclusion El Chagas en niños es curable con tratamiento adecuado Sabemos muy poco sobre benznidazol y nifurtimox, salvo que funcionan (y bien) en los niños Las unicas dos drogas disponibles para el Chagas son dificiles de conseguir y no hay practicamente ninguna droga nueva en estado avanzado de desarrollo Mientras que no hay fondos para investigacion clinica en Chagas, se gastan miles de millones en Botox, drogas “me too”, etc. Combinaciones de drogas viejas podrian ser efectivas (hay que hacer los estudios)

Facundo Garcia Bournissen FACUGB1@GMAIL.COM Muchas gracias!