HISTORIA DE LA MANIPULACION HORMONAL DEL CANCER DE MAMA Dra. Andrea Mariel Actis Bioquímica – Farmacéutica

Figura reclinada – Henry Moore – 1930 Henry Moore decía que el orificio evoca un sentido de misterio que invita a explorar la escultura y la revela poco a poco. A través de los años los misterios del cáncer también se han ido revelando poco a poco y las respuestas a muchos interrogantes han sido halladas...

INTRODUCCION Hoy día se sabe que las hormonas esteroideas regulan múltiples actividades biológicas en las células animales principalmente por mecanismos genómicos Hoy día se sabe que las hormonas esteroideas regulan múltiples actividades biológicas en las células animales principalmente por mecanismos genómicos El efecto de las hormonas esteroideas se ejerce a través de la interacción con su receptor intracelular específico lo cual resulta en la activación de genes relacionados con la proliferación celular. El efecto de las hormonas esteroideas se ejerce a través de la interacción con su receptor intracelular específico lo cual resulta en la activación de genes relacionados con la proliferación celular. De ahí que la orientación de la terapia antineoplásica en el cáncer de mama dependa en cierta medida de la presencia de receptores a estrógeno (RE) y a progesterona (RP). De ahí que la orientación de la terapia antineoplásica en el cáncer de mama dependa en cierta medida de la presencia de receptores a estrógeno (RE) y a progesterona (RP). La adquisición de estos conocimientos significó toda una hazaña para la medicina, la cual es motivo de análisis en esta presentación. La adquisición de estos conocimientos significó toda una hazaña para la medicina, la cual es motivo de análisis en esta presentación.

OBJETIVO El objetivo de la presente disertación es explorar y analizar las observaciones, las ideas y los hechos que le han dado el sustento racional a la actual hormono-terapia en cáncer de mama, exponiendo cómo desde un empirismo observacional puro se pasó a los planes terapéuticos y los trials o ensayos farmacológicos en pos de la curación de la patología tumoral más frecuente en mujeres.

HISTORIA ANTIGUA Y UN POCO MAS... La descripción más antigua sobre cáncer de mama figura en el papiro de Edwin Smith, que data aproximadamente del año 1600 a.C. En este papiro, si bien no se utiliza la palabra cáncer, se describen 8 casos de tumores o ulceraciones de la mama que fueron tratadas por cauterización, mediante una herramienta llamada el taladro de fuego. El papiro dice acerca de la enfermedad: no hay tratamiento. Los egipcios creían que el cáncer era una maldición de los dioses.

Según Hipócrates ( a.C.) los vasos sanguíneos crecidos e hinchados alrededor de los tumores malignos le recordaban las pinzas de los cangrejos, de manera tal que él denominó a la enfermedad Karkinos, que es el nombre griego del cangrejo. Luego se lo tradujo al inglés como carcinoma, que es el mismo término se emplea para su denominación en español.

Galeno ( d.C.), considerado el primer oncólogo, pensaba como Hipócrates al considerar que el cáncer de mama era un efecto secundario de la melancolía. Durante el siglo XVII, el cirujano alemán Adrian Helvetius realizó tanto lumpectomía y mastectomía en pacientes con cáncer de mama. Según este cirujano, la remoción quirúrgica representaba un procedimiento curativo.

Siglos XVIII y XIX El italiano Bernardino Ramazzini informó en 1713 sobre sus observaciones en monjas, las cuales presentaban baja incidencia en cáncer de cuello uterino pero alta incidencia en cáncer de mama. Planteó sus inquietudes sobre una posible relación entre estas observaciones y la vida de celibato de las monjas. El italiano Bernardino Ramazzini informó en 1713 sobre sus observaciones en monjas, las cuales presentaban baja incidencia en cáncer de cuello uterino pero alta incidencia en cáncer de mama. Planteó sus inquietudes sobre una posible relación entre estas observaciones y la vida de celibato de las monjas. Esta fue una las primeras asociaciones entre las hormonas sexuales y el cáncer de mama. Esta fue una las primeras asociaciones entre las hormonas sexuales y el cáncer de mama.

129 años después, en 1842 Rigone-Stern observó que las monjas tenían un riesgo tres veces mayor en sufrir cáncer de mama que otras mujeres y lo relacionó con la nuliparidad. La aplicación de una primitiva y por supuesto empírica terapia hormonal en pacientes con cáncer de mama data del año 1836 cuando Sir Astley Cooper observa que las pacientes jóvenes con cáncer avanzado presentaban una cierta mejoría durante la etapa de sangrado menstrual. El siguiente reconocimiento de la relación entre los ovarios y la glándula mamaria fue expuesto por Thomas Nunn, quien informó en 1882 sobre una mujer perimeno- páusica con cáncer de mama, cuya enfermedad regre- sionó luego de instalada la menopausia en forma definitiva.

La idea de que las sustancias producidas por el ovario pudieran afectar el crecimiento de células tumorales, sentó las bases para presuponer que el estradiol sea un carcinógeno, tal y como actualmente se lo considera. De esta manera, la idea de remover los ovarios, como forma de remover las sustancias producidas por él, fue la primera terapia hormonal para el tratamiento del cáncer de mama, que hasta el momento se venía tratando, si se podía, mediante la extirpación quirúrgica de las mamas.

Quien preconizara la ooforectomía como tratamiento para el cáncer de mama fue Schinzinger, allá por 1889, pero nunca la practicó realmente, Schinzinger había observado, de alguna manera lo mismo que observó Nunn, que las mujeres post-menopáusicas tenían una mejor evolución de su cáncer de mama que las pre- menopáusicas, entonces Schinzinger razonó que la ooforectomía convertiría a una mujer joven y fértil en otra prematuramente vieja y eso atrofiaría sus glándulas mamarias y por ende cualquier tumor allí presente.

La idea conceptualmente era buena, pero ni siquiera se conocía al estradiol en aquel momento y no logró el consenso suficiente para poder realizar esta intervención. Fue George Beatson en 1896 quien informó sobre el seguimiento de una mujer de 33 años con ooforectomía bilateral, quien tuvo una regresión de la metástasis a los 8 meses y una sobreviva de 2 años. Fue entonces Beatson quien practicara la primera ooforectomía con una finalidad terapéutica en pacientes con cáncer de mama.

GEORGE BEATSON

Nació en 1848 Se graduó de médico en la Universidad de Edimburgo en 1874 Fue premiado con la medalla de Lord Lister por cirugía clínica en Luego de su graduación comenzó a preparar su tesis sobre lactancia. Idea originariamente impulsada porque vivía próximo a un criadero de ovejas. Sin embargo, cambió su tema de tesis hacia el sistema nervioso central. Luego de doctorarse en 1878, trabajó con Lord Lister, el padre de antisepsia quirúrgica, esto fue algo que marcó su carrera como cirujano. Siempre tuvo la firme convicción de que la clave del cáncer era bioquímica y molecular, claro que para esa época ni siquiera se conocía lo que era el ADN!!!

Su interés por la lactancia se desarrolló cuando se encontraba trabajando en las proximidades de una granja de ovejas, allí él observó que previo a la lactancia las glándulas mamarias tenían una apariencia cancerosa, había también aprendido que en Australia las vacas eran castradas inmediatamente luego del parto para mantener la lactación en forma indefinida. Es con estos conocimientos que él llega a suponer que existiría una relación directa entre los ovarios y las mamas. Asumiendo que la glándula mamaria estaba bajo el control de los ovarios, Beatson decidió probar la remoción quirúrgica de los ovarios en mujeres con cáncer de mama avanzado. Encontró que la ooforectomía resultaba generalmente beneficiosa en estas pacientes.

Siglo XX – La Era de los grandes descubrimientos Tuvieron que pasar 28 años desde que Beatson propusiera tan valientemente y en forma totalmente empírica la ooforectomía como tratamiento para el cáncer de mama, para que se descubriera que el ovario producía estradiol y de esta manera darle una base científica a los postulados de Beatson. La sustancia que inicialmente había vislumbrado el vienés Emil Knauer en 1850, fue descubierta por Allen y Dorsy y la llamaron Estrógeno (Oistros = deseos locos, Gennein = engendrar), ya que era la responsable del estado de frenesí sexual, típico del estro, en algunas especies.

Sin embargo, no todo resultaba tan claro, ni todas las pacientes se beneficiaban con los tratamientos hormonales. Una pregunta comenzó a hacer eco en la cabeza de muchos médicos, pregunta que aún hoy día sigue vigente y es: por qué algunos tumores responden a la remoción de los ovarios y otros no? Esta pregunta clínica es un buen ejemplo de cómo comienzan los proyectos de investigación. La mesada de trabajo y la cama del paciente se relacionan en forma bi-direccional. La respuesta a dicha pregunta se encontró, al menos parcialmente, cuando se descubrieron los receptores de estrógenos, sin duda un evento fundamental para el entendimiento de esta patología.

La historia se remonta a 1957 cuando Jensen y colaboradores determinaron que estos tejidos blanco de estrógenos contenían un componente no descripto hasta ese momento capaz de captar y retener estradiol, al cual denominaron estrofilina

Lo paradójico de tal descubrimiento fue que Jensen presentó estos resultados en el IV Congreso Internacional de Bioquímica en Viena en agosto de 1958, para una audiencia de 5 personas, (3 de las cuales eran oradores). Basados en este concepto y sabiendo que los estrógenos ejercen su acción por medio de receptores intracelulares, comenzaron a proponerse, a partir de mediados de los 60, distintos tratamientos hormonales tendientes a impedir el efecto proliferativo de los estrógenos en el tejido neoplásico. Entre estas sustancias, una se destacó por sus nobles virtudes en varios aspectos: el tamoxifeno.

El tamoxifeno fue desarrollado en la década del 50, cuando se estaba buscando un anticonceptivo oral que funcionara como antiestrógeno. La inclusión del tamoxifeno en la terapéutica del cáncer de mama produjo una revolución semejante a la ooforectomía de Beatson. Desde 1986, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso del tamoxifeno como terapia adyuvante conjuntamente con la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres post-menopáusicas con ganglios positivos y desde 1990, se lo utiliza tanto en mujeres pre como post-menopáusicas con ganglios positivos o negativos. Actualmente también se utilizan los inhibidores de aromatasa como alternativa terapéutica.

CONCLUSIONES I La observación clínica es de fundamental importancia para iniciar el método científico. El ejemplo más claro de esta conclusión es la observación hecha por Beatson acerca de los fenómenos de lactancia en relación con la actividad ovárica. La experimentación humana, que hoy día sería motivo de severas críticas por parte de los comités de ética médica, resultó ser el eslabón principal para el avance en las teorías aquí explicitadas. El ejemplo más audaz es el de Beatson cuando comienza con las ooforectomías guiado sólo por sus observaciones clínicas.

CONCLUSIONES II La conexión entre la observación clínica y el laboratorio básico debe ser ampliamente valorada si se pretende dar solución a problemas prevalentes de la salud humana. El ejemplo en este caso es el de Jensen al descubrir los receptores estrogénicos. La conexión entre la observación clínica y el laboratorio básico debe ser ampliamente valorada si se pretende dar solución a problemas prevalentes de la salud humana. El ejemplo en este caso es el de Jensen al descubrir los receptores estrogénicos. Pasar de lo fisiológico a lo molecular y genético puede ser esclarecedor en términos de la patología, pero no deberá perderse de vista el motivo que originó una determinada investigación. En este sentido, el estudio de los genes no debería tentar a los investigadores a perderse en un mar de información genética si todavía hay mujeres que sufren de la enfermedad y que afecta otros aspectos de sus vidas más allá de lo biológico y molecular. Pasar de lo fisiológico a lo molecular y genético puede ser esclarecedor en términos de la patología, pero no deberá perderse de vista el motivo que originó una determinada investigación. En este sentido, el estudio de los genes no debería tentar a los investigadores a perderse en un mar de información genética si todavía hay mujeres que sufren de la enfermedad y que afecta otros aspectos de sus vidas más allá de lo biológico y molecular.

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION