TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CON PROTEINAS ESTIMULADORAS DE LA ERITROPOYESIS: RIESGO / BENEFICIO Ana Mª Casas Fernández de Tejerina Hospital Universitario Virgen del Rocío SEVILLA

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CON AGENTES ERITROPOYÉTICOS AEE *: RIESGO / BENEFICIO Ana Mª Casas Fernández de Tejerina Hospital Universitario Virgen del Rocío SEVILLA

OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CONSEGUIR EL MÁXIMO BENEFICIO ¿ Qué pacientes se van a beneficiar ? factores predictivos de anemia, mantener nivel de Hb, mejor Calidad de Vida reducir los demás riesgos ¿ Qué pacientes van a responder ? Elección de dosis y minimización de costes Definir el beneficio Inicio y target de Hb Nivel de Hb (AUC) Valorar Calidad de Vida CON EL MENOR RIESGO Episodios adversos Supervivencia

¿Qué SABEMOS sobre AEE? GRADO I de EVIDENCIA Mejoran la anemia (cifra de Hb) Disminuyen el riesgo de transfusiones Aumentan riesgo de enfermedad tromboembólica Aplicable sin diferencias a las distintas EPOs GRADO I de EVIDENCIA

En el tratamiento con AEE existen dudas razonables sobre : Beneficio en la calidad de vida Influencia en la respuesta tumoral Influencia en la supervivencia Riesgos potenciales: - Estimulación del crecimiento tumoral - Otras toxicidades: HTA, hemorragia, rash…

DISMINUCIÓN NECESIDAD DE TRANSFUSIONES AEE vs Placebo DISMINUCIÓN NECESIDAD DE TRANSFUSIONES AEE vs Placebo. METAANALISIS Seidenfeld J. RR 62% Nº Transfusiones Seidenfeld, J et al. Epoetin Treatment of Anemia Associated With Cancer Therapy: a Systematic Review and Meta-analysis of Controlled Clinical Trials. Journal of the National Cancer Institute, Vol 93,  16, 2001: 1204-1214(11)

DISMINUCIÓN DE TRANSFUSIONES E INCREMENTOS DE Hb 12 11 HEMOGLOBINA (g/dl) TASA DE TRANSFUSION (%) 10 9 n: 3012 8 Gabrilove J. JCO. 2001

IMPACTO SOBRE LA CALIDAD DE VIDA 2 - 4 4 Journal of Clinical Oncology. Glaspy, et al. Vol 15, nº 3 (Marzo), 1997

INCREMENTO DE Hb y de CALIDAD de VIDA

First European (EHA) Guidelines Introducción de los Agentes Eritropoyéticos y desarrollo de GUÍAS CLÍNICAS Y RECOMENDACIONES 2003 NCCN Guidelines 1993 Epoetin alfa 1998 First US Guidelines 2001 NCCN Guidelines 1997 Epoetin beta 2004 EORTC Guidelines 2006 EORTC Guidelines 2002 ASH/ASCO Guidelines 2007 ASCO Guidelines First European (EHA) Guidelines 2005 NCCN Guidelines 2007 NCCN Guidelines CONSENSO SEOM 2002 Darbepoetin alfa NCCN, National Comprehensive Cancer Network ASH, American Society of Hematology ASCO, American Society of Clinical Oncology EHA, European Hematology Association EORTC, European Organisation of Research and Treatment of Cancer SEOM, Sociedad Española de Oncología Médica 2006 NCCN Guidelines Estudio ECAS 2004

EUROPEAN CANCER ANAEMIA SURVEY (ECAS) ( según terapia antitumoral ) Radiotherapy 29% Chemoradiotherapy 42% Non-platinum based chemotherapy 54% Platinum-based chemotherapy 75% Overall 54% 10 20 30 40 50 60 70 80 Patients (%) European Cancer Anaemia Survey (ECAS), Ludwig et al. Eur J Cancer 2004;40: 2293-1306.

NIVEL DE Hb AL INICIO % pacientes Hemoglobin (Hb) levels at enrollment for patients in the evaluable population (all patients enrolled who were not excluded for inconsistent diagnosis and treatment; n = 14,912) are shown in this slide. Hb levels were available for 14,520 (97.4%) of these patients at enrollment. Overall, 39.3% of patients were anemic. Most patients (29.3%) had mild anemia, with Hb levels between 10.0 and 11.9 g/dL; moderate anemia was recorded for 8.7% (Hb 8.0–9.9 g/dL), and severe anemia for 1.3% of patients (Hb <8.0 g/dL). <8.0 g/dL 8.0 – 9.9 g/dL 10.0 – 11.9 g/dL ≥12 g/dL

INCREMENTO ÓPTIMO DE Hb Las mayores ganancias en CALIDAD DE VIDA se producen cuando el paciente incrementa la cifra de Hb al menos 2 gr/dL Glaspy J. The Oncologist 2002

Ganancias directamente relacionadas con los incrementos de Hb CALIDAD DE VIDA Ganancias directamente relacionadas con los incrementos de Hb Crawford J. Cancer 2002

TRATAMIENTO TEMPRANO: (early intervention) Definición: Tratamiento con EPO en pacientes con niveles de Hb ligeramente inferiores a 12 g/dL con el objetivo de prevenir anemia de mayor intensidad Objetivos: Aumento del nivel de Hb Disminución de las transfusiones Aumento de la calidad de vida (QoL)

Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia. % Pts con neoplasias hematológicas Hb ≥ 10 g/dL y ≤ 12 g/dl 87 75 70 65 45 25 25 21 Straus et al. Cancer 2006;107:1909

Straus et al: Resultados (LASA) * * * *P<0.05 Straus et al. Cancer 2006;107:1909

A randomized, open-label, multicenter trial of intermediate versus delayed intervention with darbopoetin alfa for CIA Pacientes con neoplasias no mieloides Hb ≥ 10.5 g/dL y ≤ 12 g/dl N=64 N=99 Charu et al. The Oncologist 2007;12:1253

Charu et al: Resultados Cambios en la puntuación FACT-F en relación con el cambio de ∆Hb Charu et al. The Oncologist 2007;12:1253

Clinical benefit associated with early erythropoietic intervention in chemotherapy induced anemia Oscar Juan1, José Muñoz2, Ana Albert1, Santiago Olmos2, Juan Manuel Campos1, Carmen Molins2, Vicente Carañana1, Rosa Llorente2, Daniel Almenar2, Vicente Alberola1. 1H. Arnau de Vilanova, Valencia; 2H. Dr Peset, Valencia. SPAIN. OBJETIVOS Analizar las ventajas del tratamiento precoz con EPO en términos de: Respuesta Transfusiones Consumo de EPO

Efectividad del tratamiento con EPO Respuesta y Hb>12 75 69 50 * 36 * *p<0.05

Efectividad del tratamiento con EPO Transfusiones 26.7 7,1* *p<0.05

Nº semanas de tratamiento con EPO 7.95* 6.41 5.95* 5.26 2.02* 1.16 *p<0.05

EFECTOS SECUNDARIOS

Intervalo de confianza del 95% Agentes estimuladores de la eritropoyesis. Problemas Cardiovasculares / Tromboembólicos Trombosis venosa profunda (TVP) RR/HR Intervalo de confianza del 95% Cochrane (todos los pacientes con cáncer) (1) 1,67 RR 1,35 – 2,06 AHRQ (2) 1,68 RR 1,36 – 2,08 (1) Bohlius, J. y cols. J Natl Cancer Inst 2006. (2) Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm

Target stop haemoglobin (g/dL) Relative Risk (TE events) Risk of Thromboembolic Event (TE) by Target Haemoglobin Stopping Level (ARHQ) Target stop haemoglobin (g/dL) Relative Risk (TE events) 95% Confidence Interval ≤ 12 Not estimable NA ≤ 13 0.70 0.29 – 1.67 ≤ 14 1.71 1.23 – 2.40 ≤ 15 1.92 1.22 – 3.02 ≤ 16 1.66 1.08 – 2.54 Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006

Problemas en valoración de la incidencia: Riesgo Basal Enfermedad tromboembólica Problemas en valoración de la incidencia: Riesgo Basal 1.- Antecedentes de TVP 2.- En relación con el tumor y tratamiento* Localización del cáncer: gastrointestinal OR 3,8 linfoma OR 1,5 3.- Nivel elevado de plaquetas: OR 2,8 4.- Utilización de CSF: OR 2 5.- Hb< 10 gr OR 1,8 6.- EPO OR 1,8 *Khorana AA. Cancer 2005

Summary of Overall Survival by Entry Haemoglobin (Cochrane) Odds Ratio 95% Confidence Interval Entry hemoglobin <10 g/dL 1.01 0.89 – 1.15 Entry hemoglobin >10 - <12 g/dL 0.98 0.82 – 1.16 Entry hemoglobin >12 g/dL 1.27 1.05 – 1.54 Bohlius J, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:708-714.

Summary of Overall Survival by Target Haemoglobin Stopping Level (AHRQ) Target stop hemoglobin (g/dL) Hazard Ratio 95% Confidence Interval ≤12 Not estimable Not available >12 - ≤13 0.91 0.47 – 1.78 >13 - ≤14 1.16 1.00 – 1.35 >14 - ≤15 1.03 0.90 – 1.19 >15 - ≤16 1.67 1.13 – 2.48

Alarma de la FDA Hb límite 12 g/dL Nueva postura de la EORTC Objetivo: Hb alrededor de 12 g/dL

Revisión por FDA (ODAC, Mayo 2004) Estudio Indicación Fármaco y diseño del estudio Resultados BEST1 (Leyland Jones et al.) Mantenimiento de la Hb en la AIQ Pacientes incluidos si los niveles de Hb <13 g/dL y el valor deseado para mantener los niveles de Hb eran entre >12 g/dL y <14 g/dL Epoetin alfa Objetivo primario: supervivencia libre de progresión y global a 12 meses Supervivencia a 12 meses: diferencia estadísticamente significativa (p=0,0117) a favor del grupo placebo (76%) frente al grupo Eprex (70%) No diferencias en supervivencia libre de progresión () ENHANCE2 (Henke et al.) Combinado con RT RT sola en pacientes con cáncer de cabeza y cuello Estudio de prevención de la anemia, Hb diana 14-15 g/dL Epoetin beta o placebo Objetivo primario: supervivencia libre de progresión locorregional Resultado objetivo principal favorable a placebo: - Supervivencia libre de progresión local-regional (RR = 1,62, p = 0,0008) - Progresión local-regional (RR = 1,69, p = 0,007) - Supervivencia (RR = 1,39, p = 0,02) N93-0043 (Grote et al.) Combinado con QT Estudio aleatorio, doble ciego, multicéntrico con epo alfa. QT en pacientes con carcinomoa microcítico de pulmón Pacientes incluidos si Hb < 14,5 g/dL Objetivo primario: respuesta a QT Respuesta a QT similar en ambos grupos (72% vs 67%, 95% CI 6% to 18%) Similar supervivencia (10.5 vs 10.4 meses) Similar mortalidad (91.7% vs 87.8%) HR: 1.172 (95% CI, 0.88-1.549; P =.264). 1 Leyland Jones et al. Lancet Oncol 2003;4:459–460 2 Henke et al. Lancet 2003;362:1255–1260 3 Grote et al, JCO 2005;23:9377-9386

Supervivencia en cáncer de mama. EPO versus placebo RIESGO/SEGURIDAD Supervivencia en cáncer de mama. EPO versus placebo Leyland-Jones B. JCO 2005.

Corregido con radioterapia Estudio ENHANCE SLP de progresión loco-regional por subgrupos de análisis Por intención a tratar n = 350 Corregido con radioterapia n = 260 Por protocolo n = 220 Probabilidad 1 1 1 epoetin beta 0,9 Placebo 0,9 0,9 SLP LR 0,8 0,8 0,8 0,7 0,7 0,7 p = 0,0008 p = 0,04 p = 0,11 0,6 0,6 0,6 0,5 0,5 0,5 0,4 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 Mes de estudio 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 HR 1,62 (IC del 95%: 1,22, 2,14; P = 0,0008) HR 1,42 (IC del 95%: 1,01, 2,01; P = 0,04) HR 1,35 (IC del 95%: 0,94, 1,95; P = 0,11) Adaptado de la presentación de Roche ante la ODAC (Oncologic Drugs Advisory Committee ) 5/4/04 Henke M, et al. Lancet. 2003;362:1257

Revisión por FDA (ODAC, Mayo 2007) Estudio Indicación Fármaco y diseño del estudio Resultados Estudio EPOCAN-201 (Wright et al.) Anemia asociada a la enfermedad crónica/pacientes con cáncer pulmón no microcítico Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo con epoetin alfa (16/70 pacientes QT) Hb diana: 12-14g/dL Objetivo primario: calidad de vida - Resultados de supervivencia favorables a placebo (HR: 1.84; IC95% 1,01 a 3,35 p=0,04) Estudio 200100103 2 (Glaspy et al) Anemia asociada a la enfermedad crónica/población mixta Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo sobre darbepoetina alfa en pacientes con cáncer activo no tratados con QT o RT Hb diana: 12g/dL Objetivo primario: transfusiones - No se alcanzó el objetivo principal (transfusiones: 24% darbepoetin alfa vs 18% placebo, p=0.15) - Resultados de supervivencia favorables a placebo (HR: 1,29; IC95% 1,08 a 1,55 p=0,006) Estudio 200001613 (Hedenus et al) Anemia inducida por la quimioterapia Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo sobre darbepoetin alfa en pacientes con neoplasias linfoproliferativas Hb diana: >15 g/dL hombres, >14g/ dL mujeres Objetivo primario: respuesta de Hb - Supervivencia global favorable a placebo HR=1,36 (95% IC: 1,02,1,82) Impacto neutro en la supervivencia libre de progresión HR=1,01 (95% IC 0,79, 1,29) 1.Wright et al. JCO 2007; 25; 2.Glaspy, J.; AACR 2007, disponible en: http://www.aacr.org/home/scientists/meetings--workshops/annual-meeting-2007/webcast-sessions.aspx#; 3.Hedenus et al. Br J Haematol 2003 y 2007 ODAC Meeting Information Package Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document. Continuing Reassessment of the the Risks of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) Administered for the Treatment of Anemia associated with Cancer Chemotherapy. 2007. http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4301b2-02-FDA.pdf

Supervivencia en cáncer de pulmón. EPO versus placebo RIESGO/SEGURIDAD Supervivencia en cáncer de pulmón. EPO versus placebo Whrigth JR. JCO 2007

Fármaco y diseño del estudio Revisión por FDA (ODAC, Mayo 2007) Estudio Indicación Fármaco y diseño del estudio Resultados DAHANCA103 Combinado con RT Estudio abierto, de diseño aleatorio, multicéntrico con darbepoetin alfa. RT sola en pacientes con cáncer de cabeza y cuello Pacientes incluidos si Hb < 14,5 g/dL Objetivo primario: control locorregional - No se corroboró la hipótesis de mejor control local-regional con la radiación a través de un aumento de la oxigenación del tumor Reclutamiento suspendido RTOG 99-03 4 RT sola en pacientes con cáncer de cabeza y cuello Estudio de anemia ¿leve?, Hb inicio: 13.5 /12.5, Hb diana 16/14 g/dL Epoetin alfa o placebo Objetivo primario: Fallo loco-regional Fallo a los 3 años: 36% vs 44% (HR 1.20, 0.72-2.02, NS) Supervivencia Global: 42% vs 37.5 % (NS) 1www.dahanca.dk 2 Machtay et al. Int Radiation Oncology Biol Phys 2007;in press Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document. Continuing Reassessment of the the Risks of Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) Administered for the Treatment of Anemia associated with Cancer Chemotherapy. 2007. http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4301b2-02-FDA.pdf

Fármaco y diseño del estudio Resultados (AEE vs. control) Estudios diseñados para determinar el impacto de los AEEs en la supervivencia Estudio Indicación Fármaco y diseño del estudio Resultados (AEE vs. control) BRAVE Aapro et al1 Anemia inducida por quimioterapia Estudio de diseño aleatorio, abierto, controlado con placebo sobre epoetin beta en pacientes con cáncer de mama metastásico en tratamiento con quimioterapia. Se incluyeron pacientes con Hb <12,9g/dL (n= 463) Objetivo: investigar los efectos de epoetin beta sobre la supevivencia y progresión de la enfermedad No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 1,07, IC 95% 0,87-1,33, p=0,52) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,07, IC 95% 0,89-1,30, p=0,45) 24 semanas de duración del estudio y 18 meses de seguimiento Moebus et al 20072 Estudio de diseño aleatorio sobre epoetin alfa en pacientes con cáncer de mama adyuvante de alto riesgo en tratamiento con quimioterapia (n= 658) Objetivo: evaluar la influencia de epoetin alfa durante el tratamiento con ETC sobre la hemoglobina mediana, la necesidad de transfusiones y la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad - No se observaron diferencias en la supervivencia global (71% vs. 72%, p=0,86) ni en la supervivencia libre de enfermedad (83% vs. 81%, p=0,89) a cinco años Seguimiento de 62 meses Estudio 1453 Anemia inducida por la quimioterapia Estudio de diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo sobre darbepoetin alfa en pacientes con cáncer de pulmón microcítico (n=597) Objetivo: Evaluar si aumentando o manteniendo las concentraciones de Hb con darbepoetin alfa, aumentaba la supervivencia - No se observaron diferencias en la supervivencia global (HR 0,93, IC 0,78-1,11) ni en la supervivencia libre de progresión (HR 1,02, IC 95% 0,88-1,21) 1Apro M et al. Breast Cancer Res Treat 2006; 2Moebus et al. Proc of Am Soc Clin Oncol 2007; 3Estudio 20010145. Resultados disponibles en: http://www.clinicalstudyresults.org/drugdetails/?company_id=21&drug_name_id=134&sort=c.company_name&page=1&drug_id=2368.

Acción pleiotrópica de las PEE Hardee ME Clin Cancer Res 2006

Receptor de Eritropoetina EPO EPObp1 EPObp2 Genetic homology EpoR-HSP-70.2 EpoR : PY E NSLIPAAEPLP PSYVA CS HSP70.2: QQGRV E ILANDQGNRTT PSYVA FTDTER Modified from Elliot et al, Blood 107, 2006

EpoR en células tumorales: Significado funcional (?) Factor de proliferación tumoral ? Factor estimulador de angiogénesis ? Proliferación vascular endotelial ? Factor antiapoptótico ? No hay demostración en modelos animales No se puede concluir que la disminución de supervivencia esté en relación con la progresión tumoral inducida por AEE

Maximum Tumor Oxygenation Found Over Hb Range 12.2 - 14.4 g/dL 18 16 14 12 10 18 16 14 12 10 Henke (2003) H & N Becker (2000) Vaupel (2002) SCC EPO Hb (g/dL) Placebo 2 4 6 8 10 4 8 12 16 20 Time (weeks) Median pO2 (mm Hg)

CONCLUSIONES Los AEE son seguros si se utilizan siguiendo las normas de la ficha de registro y se mantiene una Hb alrededor de 12 g/dL (EORTC) (12-13 g/dL) Todos los meta-análisis realizados hasta la fecha han demostrado que mantener una Hb entre 12-13 g/dL no aumenta ni el riesgo de tromboembolismo ni afecta la supervivencia El mayor nivel de Calidad de Vida se alcanza entre 12-13g/dL (Crawford, Demetri ) . La mayor oxigenación de los tejidos se alcanza con una Hb de 13g/dL (Vaupel) El significado biológico del Receptor de EPO en células tumorales debe reconsiderarse. Podría tratarse de la HSP-70 o de existir ( receptor EPO) no sería a funcionante

GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA Y NIVELES DE HB ASCO/ASH 2007 EORTC 2006 NCCN ESMO INICIO DEL TRATAMIENTO 10 g/dl* 9-11 g/dl** 10-11 g/dl 12 g/dl NIVELES DIANA DE Hb 12-13 g/dl ASCO/ASH 1 y NCCN 2 desarrollaron las guías terapéuticas para Estados Unidos Las recomendaciones de estos dos grupos, en líneas generales, son similares. 1. Rizzo JD y cols. J Clin Oncol 2002;20:4083-4107 2. NCCN. Versión 2.2007. Disponible en www.nccn.org * Se puede considerar el uso de EPO si Hb de 10–12 g/dL, según las circunstancias clínicas ** En pacientes asintomáticos si Hb < 11,9 g/dl (grado D) y en pacientes sintomáticos desde 9-11 g/dl (grado A) 45

Guía EORTC 2006 Algoritmo de dosificación para EPO Bokemeyer, Eur J Cancer 2007 46

TRATAMIENTO DE LA ANEMIA CON AGENTES ERITROPOYÉTICOS AEE *: RIESGO / BENEFICIO MUCHAS GRACIAS Ana Mª Casas Fernández de Tejerina Hospital Universitario Virgen del Rocío SEVILLA