SCA SIN ELEVACIÓN ST (SCASEST) TERAPIA ANTITROMBÓTICA ÓPTIMA 2006 J. Ortigosa Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid

SINDROMES CORONARIOS AGUDOS Con elevación ST Sin elevación ST “Mantener arteria abierta” Tratamiento farmacológico Intervencionismo precoz Es bien conocido que el sustrato anatómico del SCA con EST es la oclusión trombótica de una arteria coronaria principal y el primer paso para lograr la reperfusión es abrir la arteria, bien con medidas farmacológicas (Tls) bien mecánicas (ACTP) e incluso más recientemente se está investigando el posible sinergismo benéfico de tratamiento combinado. Sin embargo en los SCA sin EST nos solemos encontrar una estenosis severa, con mayor o menor contenido trombótico, y nuestra preocupación debe centrarse en evitar que se ocluya y mantenerla abierta, para ello utilizareos tratamiento antitrombótico asi como intentaremos realizar un intervencionismo coornaria lo más precoz posible. “Abrir la arteria” Reperfusión farmacológica Reperfusión mecánica R. farmacológica + mecánica ?

Sospecha clínica de SCA Expl. física, ECG, Troponinas Elevación ST persistente Sin elevación ST Trombolisis ICP primaria Heparina NF/BPM, ASA Clopidogrel, BB, Nitratos Alto riesgo Bajo riesgo Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. GP IIb/IIIa Coronariografía Prueba estrés

Pretratamiento con clopidogrel (antes ICP) PCI-CURE Pretratamiento con clopidogrel (antes ICP) G N Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. B

Beneficio del pretratamiento con clopidogrel antes ICP CREDO Beneficio del pretratamiento con clopidogrel antes ICP G N Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. B Steinhubl SR et al. JAMA 2002.

ARMYDA 2 SCA/Angina estable, programados para ICP (255 pts) Clopidogrel 600 mg Clopidogrel 300 mg (4-8 h pre-ICP) Mortalidad Muerte/IM/RVD 30d CPK-MB, Troponina I Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Patti et al. Circulation 2005

ISAR-CHOICE 60 pts CI ingresados para coronariografía Mortalidad Clopidogrel 300mg 600mg 900mg Agregación inducida ADP (%) (a las 4h) Metabolito activo (ng/mL) Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. von Beckerath. Circulation 2005;112:2946-50

ALBION 103 pts con SCA Clopidogrel 300mg 600mg 900mg Inhibición agregación (%) Mortalidad Clopidogrel 300mg 600mg 900mg Inhibición agregación (AUC) Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Montalescot. JACC 2006;48:931-8

OASIS-7 Pts con SCASEST sometidos a estrategia invasiva precoz Coronariografía e ICP <24 horas Uso no restrictivo de GP IIb/IIIa Aleatorizados Clopidogrel dosis alta Clopidogrel dosis estándar (600mg150mg/d, 7d75mg/d) (300m75mg/d) Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. ASA ASA ASA ASA ≤100mg ≥300mg ≤100mg ≥300mg End point primario: Muerte/IM/Ictus

ICP Guidelines ACC/AHA Clase I Dosis carga 300mg al menos 6 horas antes de ICP Clopidogrel (75 mg/día) -stent no recubierto: al menos 1 mes (mínimo 15 días) -stent Cypher: al menos 3meses -stent Taxus: al menos 6 meses -idealmente hasta 12 meses en pacientes sin alto riesgo de sangrado Clase IIa Si clopidogrel en el momento de ICP, puede ser beneficiosa la administración de un inhibidor IIb/IIIa Dosis carga >300mg razonable para conseguir niveles mayores de antiagregación mas rápidamente, pero eficacia y seguridad menos establecidos que las de la dosis de carga de 300mg * Aspirina: inicialmente 325 mg/día; luego 100mg/día Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Smith et al. JACC 2006;47:1-121

Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel Real y clínicamente importante ASPIRINA CLOPIDOGREL Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno.

Variabilidad respuesta a ASA/Clopidogrel Real y clínicamente importante Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Matetzky S et al. Circulation 2004;109:3171-75

Resistencia a Aspirina Algo mas que una curiosidad de laboratorio FACTORES CELULARES Supresión insuficiente COX-1 Sobreexpresión COX-2 mRNA Activación plaquetaria inducida por eritrocitos Aumento Noradrenalina Generación 8-iso PGF2α POLIMORFISMOS GENÉTICOS COX-1 Receptor GP IIIa Receptor Colágeno Receptor vWF FACTORES CLINICOS Fallo prescipción No adherencia al tto No absorción Interacción ibuprofeno RESISTENCIA A ASPIRINA Bhatt et al. JACC 2004;43:1127-29

Resistencia a Clopidogrel Mecanismos Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Modificada de Antman E.

¿Como identificar al paciente con respuesta inadecuada –resistencia- a ASA/Clopidogrel? Grandes limitaciones Definir parámetro a medir y cómo lo medimos ASPIRINA: AGREGOMETRÍA/PFA-100 CAMBIO AGREGACIÓN MÁXIMA/TARDÍA Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno.

RESISTOR ICP riesgo bajo/medio ASA (≥81mg) 4h antes 1º análisis VerifyNow para ASA No respondedor a ASA Respondedor a ASA Clopidogrel 300mg ≥2h antes ICP Tto habitual ICP 2º análisis VerifyNow para clopidogrel Aleatorización según respuesta a Clopidogrel Eptifibatide + HNF HNF Simon D, Wang J

Prasugrel en pts con resistencia a Clopidogrel Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Brandt J. ACC-2005.

Clopidogrel vs Prasugrel Inhibición agregación plaquetaria Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Payne. TCT-2006.

SCA (STEMI o NSTEMI) & ICP programada TRITON TIMI 38 SCA (STEMI o NSTEMI) & ICP programada Tratados con ASA Aleatorizados Prasugrel Clopidogrel Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Duración media terapia: 12 meses End point primario: Muerte CV/IM/Ictus

PRINCIPLE TIMI 44 (FASE I) ICP electiva programada Agregometría y biomarcadores Clopidogrel (600mg) ASA Prasugrel (60mg) Agregometría y biomarcadores 0.5h tras dosis carga Anatomía adecuada para ICP Agregometría pre-ICP Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. ICP Agregometría y biomarcadores pos-ICP End point primario: IPA media (6h) en pts tratados

PRINCIPLE TIMI 44 (FASE II) ICP Clopidogrel Prasugrel (150mg x 14d) (10mg x 14d) Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 14 días Prasugrel Clopidogrel (10mg x 14d) (150mg x 14d) Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Eventos clínicos, Biomarcadores, Agregometría 30 días End point primario: IPA media (2 y 4 sem) en pts tratados

Inhibición GP IIb-IIIa Paciente fumador con molestia centrotorácica Inhibición GP IIb-IIIa Muerte/Infarto 30 días Infarto agudo inferoposterolateral El ECG es típico de infarto agudo con elevación del ST inferoposterolateral. En estos pacientes hay que registrar el ECG en derivaciones precordiales derechas para ver si existe infarto del ventrículo derecho. Al paciente se le deben aplicar todas las medidas terapéuticas que se describen en una diapositiva ulterior que habla sobre el manejo del paciente con infarto agudo en atención primaria.

Inhibición GP IIb/IIIa Muerte/Infarto 30 días G N Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. B

Inhibición GP IIb-IIIa Paciente fumador con molestia centrotorácica Inhibición GP IIb-IIIa Infarto agudo inferoposterolateral Antes ICP Después ICP El ECG es típico de infarto agudo con elevación del ST inferoposterolateral. En estos pacientes hay que registrar el ECG en derivaciones precordiales derechas para ver si existe infarto del ventrículo derecho. Al paciente se le deben aplicar todas las medidas terapéuticas que se describen en una diapositiva ulterior que habla sobre el manejo del paciente con infarto agudo en atención primaria.

Antiagregantes % inhibición plaquetaria Inhibidores GP IIb/IIIa (i.v.) Clopidogrel (oral) Aspirina (oral) Este esquema es sencillo pero muy util para ver el efecto relativo de cada unos de los tratamientos antiagregantes, y nos servira para comprender los argumentos y resultados de muchos de los ensayos clinicos que discutiremos 0 6 12 18 24 horas

ELISA II CPK pico Flujo TIMI<3 Sin muerte/IM Pts con SCASEST (330 pts) Heparina BPM, Estatina ASA Clopidogrel ASA Clopidogrel Tirofiban CPK pico Flujo TIMI<3 Sin muerte/IM Rasoul S. ESC 2005.

SCASEST alto riesgo (93 pts) ASA, Clopidogrel, Heparina EVEREST SCASEST alto riesgo (93 pts) ASA, Clopidogrel, Heparina Tirofiban ingreso Tirofiban hemodinámica Abciximab hemodinámica Flujo TMPG 0/1 Flujo TMPG 0/1 Troponinas Bolognese et al. ESC 2005

ACUITY TIMING Bivalirudina solo GPI Ingreso* (todos los pts) R vs GPI Hemodin. (solo si ICP) R GPI Ingreso (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP) HNF o Enoxaparina GPI Ingreso* (todos los pts) GPI Hemodin. (solo si ICP) HNF, Enoxaparina, o Bivalirudina vs ACS riesgo moderado alto Bivalirudina Análisis Primario Aspirina Clopidogrel Dosis, tiempo práctica local Análisis Secundario * solo durante una media de 4 horas ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 días Beneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días

GP IIB/IIIA Ingreso vs Hemodinámica Tiempo hasta coronariografía/ICP Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno.

Clopidogrel 600 mg, ≥2 horas pre-ICP ISAR-REACT 2 Angina <48h y troponina / ST ≥0.1 mV/ o  ST (<20min) ≥0.1 mV o BRI Lesión significativa vaso nativo o injerto safena que precisa ICP 24% mujeres, edad media 66 años, seguimiento medio 30 días Clopidogrel 600 mg, ≥2 horas pre-ICP Abciximab n=1012 Placebo n=1010 Endpoint Primario: Muerte/IM/Revascul. urgente vaso diana 30 d Endpoint secundario: Hemorragia intrahospitalaria mayor y menor Kastrati A et al. JAMA 2006

ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006

ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006

ISAR REACT 2 Kastrati A et al. JAMA 2006

EARLY ACS Pts con SCASEST alto riesgo (2 de 3 criterios: Edad ≥60; CPK MB o Trop T; ST) Aspirina + Clopidogrel (300mg) + Enoxaparina o HNF Eptifibatide Placebo Estrategia invasiva precoz (no antes día siguiente) End point primario: Muerte/infarto/revascularización 96h End point secundario: Muerte infarto 30 días

Pts pretratados con clopidogrel Inhibidores IIb-IIIa Pts pretratados con clopidogrel No evidencia concluyente que avale su uso desde el ingreso (antes de la ICP) Beneficio claro abciximab en pts alto riesgo sometidos a ICP

Inhibidores directos de la trombina Bivalirudina No requieren antitrombina III Efectivos sobre trombina ligada al trombo Inhiben activación plaquetaria mediada por trombina No interacción con FP 4 Vida media plasmática 25 minutos No se precisa monitorizar anticoagulación ICP: BIVALIRUDINA vs HNF+GP IIb/IIIa Similar protección frente a eventos isquémicos Menor sangrado Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno.

ACUITY Trial UA/NSTEMI riesgo moderado-alto sometidos a estrategia invasiva (N = 13,800) HNF o Enoxaparina + GP IIb/IIIa Bivalirudina solo R* Coronariografía en 72h Tratamiento médico ICP CABG SCA riesgo moder-alto Aspirina en todos Clopidogrel dosis y tiempo práctica local *Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

ACUITY Trial HNF/ENOXAP + GP IIb/IIIa vs BIVALIRUDINA End point isquémico compuesto: Muerte/Infarto/Revascularización por isquemia 30 días Beneficio clínico neto: End point isquémico o hemorragia mayor 30 días

HNF/Enoxaparina + IIb/IIIa vs. Bivalirudina ACUITY Trial HNF/Enoxaparina + IIb/IIIa vs. Bivalirudina Net Clinical Outcome Risk ratio ±95% CI Bival Alone UFH/Enox + IIb/IIIa RR (95% CI) P Pint Biomarkers (CK/Trop) Elevated (n=5368) Normal (n=3841) 12.2% 7.1% 13.3% 9.4% 0.92 (0.80-1.06) 0.75 (0.61-0.93) 0.23 0.01 0.35 ST Deviation Yes (n=3197) No (n=6008) 13.0% 8.6% 13.7% 10.6% 0.96 (0.80-1.14) 0.81 (0.69-0.95) 0.61 0.01 0.42 TIMI Risk Score Low (0-2) (n=1291) Intermed (3-4) (n=4407) High (5-7) (n=2449) 6.4% 10.2% 0.63 (0.43-0.91) 0.01 9.4% 0.92 (0.77-1.10) 0.34 13.9% 15.2% 0.92 (0.76-1.11) 0.36 0.18 Pre Thienopyridine Yes (n=5192) No (n=4023) 9.2% 11.3% 12.2% 11.1% 0.76 (0.65-0.89) 1.02 (0.86-1.21) <0.001 0.83 0.02 Bivalirudina sola mejor HNF/Enox + IIb/IIIa mejor

ACUITY-PCI Trial End point isquémico combinado HNF + IIb/IIIa Bivalirudina P Todos los pts 8.2% 8.8% NS Troponina elevada 8.1% 9.1% NS No Clopidogrel 7.5% 10.3% P<0.05 Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. Stone G. TCT-06

ACUITY Trial: BIVALIRUDINA ACEPTABLE SUSTITUTO de HNF/ENOX + IIb/IIIa Similar protección frente a eventos isquémicos Menor sangrado Mejor supervivencia sin eventos Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. * Excepto en pts con troponina elevada y no pretratados con clopidogrel ?

INHIBIDOR SINTÉTICO FACTOR Xa FONDAPARINUX INHIBIDOR SINTÉTICO FACTOR Xa La inhibición de una molécula de Factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de trombina

OASIS 5 SCASEST, Dolor torácico <24h 2 de 3: Edad >60; Alt. segmento ST;  biomarcadores ASA, Clopidogrel (60%), GP IIb/IIIa (18%) ICP programada según práctica local Fodaparinux 2.5 mg/día sc Enoxaparina 1 mg/kg/12h sc Endpoints Primarios Eficacia: Muerte, Infarto, Isquemia refractaria 9 días Seguridad: Hemorragia mayor 9 días Riesgo Beneficio: Muerte, Infarto, Isquemia, Hemorragia 9 días NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5 Muerte, Infarto o Isquemia refractaria 9 días Fondaparinux NO INFERIOR a Enoxaparina NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5 Hemorragia mayor 9 días NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5 Muerte 6 meses NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5 Interacción de hemorragia mayor con mortalidad Mecanismos ( ? ) “Rebote” de eventos isquémicos (activación coagulación, suspensión antitrombóticos) Efectos adversos de la hipotensión y/o transfusiones NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5 Mayor tasa trombosis catéter durante ICP (0.9% vs 0.42%) Dosis excesiva enoxaparina en IR y en >65 años ? Mayor uso HNF durante ICP en pts con enoxaparina (55% vs 20.8%) Mayor tasa hemorragia mayor TIMI con enoxaparina que en SYNERGY (4.1% vs 2.4%) NEJM 2006;354:1464-76

OASIS 5: FONDAPARINUX ALTERNATIVA ATRACTIVA a Enoxaparina Cada 1000 pacientes tratados 10 muertes o infartos 4 ictus 25 hemorragias mayores Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno. NEJM 2006;354:1464-76

Conclusiones Se deben definir mejor las estrategias de actuación en caso de resistencia a los antiplaquetarios orales No está demostrada la utilidad de usar inhibidores IIb/IIIa desde el ingreso si se administra una dosis de carga de clopidogrel La bivalirudina y el fondaparinux reclaman su sitio en las nuevas guías de práctica clínica Se enumeran las manifestaciones ECG más frecuentes de la enfermedad del seno.

MUCHAS GRACIAS J. Ortigosa Unidad Cardiopatía isquémica Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid