RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY RE-LY Stuart J Connolly et al. RANDOMIZED EVALUATION OF LONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPY ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV Cardiología Complejo Hospitalario Universitario A Coruña ANA GARCÍA CAMPOS 29 octubre 2009

DABIGATRÁN ETEXILATO DABIGATRÁN PROFÁRMACO (inactivo) FÁRMACO (activo) ESTERASA SÉRICA DABIGATRÁN Dabigatrán etexilato es el profármaco de Dabigatrán. No tiene actividad antitrombínica. Es convertido por una esterasa sérica en la molécula activa de Dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina (factor Iia). Alcanza un pico plasmático a los 30 min, 2 horas de su administración, y tiene una vida media de 12-17 horas. Se excreta inmodificado por el riñón en un 80%. Su biodisponibilidad absoluta es del 6.5%. Todo ello permite una administración a dosis fijas sin necesidad de monitorización . FÁRMACO (activo) Inhibidor de la Trombina directo, no peptídico, potente, competitivo y reversible.

DABIGATRÁN DOSIS FIJA SIN MONITORIZACIÓN Pico plasmático: 0,5-2 horas Vida media: 12-17 horas Excreción renal 80% Biodisponibilidad 6,5% DOSIS FIJA SIN MONITORIZACIÓN Dabigatrán etexilato es el profármaco de Dabigatrán. No tiene actividad antitrombínica. Es convertido por una esterasa sérica en la molécula activa de Dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina (factor Iia). Alcanza un pico plasmático a los 30 min, 2 horas de su administración, y tiene una vida media de 12-17 horas. Se excreta inmodificado por el riñón en un 80%. Su biodisponibilidad absoluta es del 6.5%. Todo ello permite una administración a dosis fijas sin necesidad de monitorización .

FIBRILACIÓN AURICULAR MUY FRECUENTE Frecuencia aumenta con edad Asociada con ICTUS Mortalidad 2/3  prevención con AC FA: trastorno del ritmo más frecuente en la población general. Además su prevalencia aumenta con la edad de la población. - se asocia a ictus y embolismos sistémicos, que conllevan una mortalidad relevante, y que podrían ser prevenibles con anticoagulación adecuada hasta en un 2/3

ESTABLECER LA NO INFERIORIDAD DE DABIGATRÁN FRENTE A WARFARINA HIPÓTESIS DE TRABAJO: Dabigatrán no es inferior a Warfarina en cuento a prevención de ictus en pacientes con FA y al menos un factor de riesgo.

Ensayo clínico aleatorizado, en fase 3, abierto, prospectivo, multicéntrico (951 centros en 44 países), con evaluación ciega de todos los objetivos. 18.113 pacientes Artículo del diseño dice que 967 centros participantes, NEJM dice 951 centros.

INCLUSIÓN FA documentada (6 meses previos) Y al menos uno de los siguientes: Ictus, AIT o embolismo sistémico previo FEVI <40% Síntomas de IC Edad ≥ 75 años Edad ≥ 65 años y uno de los siguientes: DM a tratamiento Enf arterial coronaria documentada HTA a tratamiento médico Edad >18 años y Consentimiento escrito Se incluyeron un total de 18.113 pacientes con fibrilación auricular documentada en un registro electrocardiográfico realizado durante el screening o durante los 6 meses previos, y al menos una de las siguientes características: ictus o accidente iquémico transitorio previo, embolismo sistémico, fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40%, clase funcional NYHA II o mayor, síntomas de insuficiencia cardiaca en los 6 meses previos al screening, edad de al menos 75 años o de 65 a 75 años más diabetes, hipertensión arterial que requiere tratamiento o enfermedad arterial coronaria documentada.

EXCLUSIÓN CARDIOPATÍA previa: Valvulopatía significativa Prótesis valvular mecánica… Situaciones con riesgo elevado de sangrado Contraindicación para Warfarina Necesidad de anticoagulación (no FA) Ictus en los 14 días previos Insuficiencia renal grave (Cl Crea <30ml/min) Embarazo Edocarditis infecciosas Hepatopatía activa Anemia o trombocitopenia Presencia de un trastorno cardiaco grave (p.ej. prótesis valvular mecánica, valvulopatía significativa...), ictus en los 14 días previos o ictus grave en los 6 meses previos al screening, situación con riesgo hemorrágico elevado, aclaramiento de creatinina menor de 30 ml por minuto, hepatopatía activa, o embarazo.

FA con ≥ 1 factor de riesgo Ausencia de contraindicaciones Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.0-3.0) N=6022 Dabigatran etexilato 110 mg / 12h N=6015 Dabigatran etexilate 150 mg / 12h N=6076 18113 pacientes 22/12/05 – 15/12/07 CIEGO ABIERTO

SEGUIMIENTO Visitas de seguimiento: - Mínimo: 1 año - Máximo: 3 años - Medio: 2 años Visitas de seguimiento: A los 14 días Al mes A los 3 meses y cada 3 meses durante el 1º año Cada 4 meses hasta el final PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA: Cada mes el primer año Tras 6 meses se decidió sólo visitas programadas. Última visita: 15/12/08 – 15/03/09 El seguimiento se realizó mediante visitas programadas a los 14 días de la aleatorización, al mes, a los 3 meses, y posteriormente cada 3 meses durante el primer año, y cada 4 meses desde entonces hasta el final del estudio. Se realizaron pruebas de función hepática mensualmente durante el primer año de seguimienton (posteriormente la comisión de seguridad recomendó la realización de las mismas únicamente durante las visitas programadas).

OBJETIVOS OBJETIVO PRIMARIO  Ictus o embolismo sistémico. OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD  Hemorragia mayor BENEFICIO CLÍNICO NETO Combinación de ictus, embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, muerte y hemorragia mayor. OBJETIVOS SECUNDARIOS  ictus, embolismo sistémico y muerte OTROS OBJETIVOS  Infarto de miocardio, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio y hospitalización

CARACTERÍSTICAS BASALES Grupos 1) Dabigatran 110 mg 2) Dabigatran 150 mg 3) Warfarina   Media SD n 6015 6076 6022 Edad (años) 71,4 8,6 71,5 8,8 71,6 Peso (kg) 82,9 19,9 82,5 19,4 82,7 19,7 Tensión Arterial Sistólica (mmHg) 130,8 17,5 131,0 17,6 131,2 17,4 Tensión Arterial Diastólica (mmHg) 77,0 10,6 77,1 10,4 CHADS2 score 2,1 1,1 2,2 1,2

CARACTERÍSTICAS BASALES Grupos 1) Dabigatran 110 mg 2) Dabigatran 150 mg 3) Warfarina   n % 6015 6076 6022 Sexo masculino 3865 64,3% 3840 63,2% 3809 63,3% Ictus o AIT previo 1195 19,9% 1233 20,3% 19,8% Infarto de miocardio previo 1008 16,8% 1029 16,9% 968 16,1% Insuficiencia cardiaca 1937 32,2% 1934 31,8% 1922 31,9% Diabetes mellitus 1409 23,4% 1402 23,1% 1410 Hipertensión arterial 4738 78,8% 4795 78,9% 4750 Uso prolongado de antagonisas vit K previo 3011 50,1% 3049 50,2% 2929 48,6% Tipo de fibrilación auricular n = 6011 n = 6075 n = 6021 Persistente 1950 32,4% 1909 31,4% 1930 32,1% Paroxística 1929 1978 32,6% 2036 33,8% Permanente 2132 35,5% 2188 36,0% 2055 34,1% CHADS2 score n = 6014 n = 6076 n = 6022 0 ó 1 1958 1859 30,9% 2 2088 34,7% 2137 35,2% 2230 37,0% 3 - 6 1968 32,7% 1981 1933 Tratamientos en uso al inicio del estudio n = 6013 n = 6017 Aspirina 2404 40,0% 2352 38,7% 2442 40,6% ARA2 o IECA 3987 66,3% 4053 66,7% 3939 65,5% Betabloqueantes 3784 62,9% 3872 63,7% 3719 61,8% Amiodarona 624 10,4% 665 10,9% 644 10,7% Estatinas 2698 44,9% 2667 43,9% 2673 44,4% Inhibidores de la bomba de protones 812 13,5% 847 13,9% 832 13,8% Antagonistas receptor H2 225 3,7% 241 4,0% 256 4,3%

DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA OBJETIVOS DE EFICACIA DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022)   Eventos n %/año RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) Ictus o embolismo sistémico 182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,91 (0,74-1,11) <0,001 noinferioridad; 0,34 625 -0,2% -9,5% Ictus 171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,92 (0,74-1,13) 0,41 769 -0,1% -8,3% - Hemorrágico 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,31 (0,17-0,56) <0,001 385 -0,3% -68,4% - Isquémico o no especificado 159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 1,11 (0,89-1,40) 0,35 714 0,1% 11,7% - No incapacitante 60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,86 (0,61-1,22) 0,40 1250 -13,8% - Incapacitante 112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% 0,94 (0,73-1,22) 0,65 1667 -6,0% Infarto de miocardio 86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,35 (0,98-1,87) 0,07 526 0,2% 35,8% Embolismo pulmonar 18 0,15% 11 0,09% 1,26 (0,57-2,78) 0,56 3333 0,0% 33,3% Hospitalización 2311 19,40% 2430 20,20% 2458 20,80% (0,87-0,97) 0,003 71 -1,4% -6,7% Muerte de causa vascular 289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,90 (0,77-1,06) 0,21 -9,7% Muerte de cualquier causa 446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% (0,80-1,03) 0,13 263 -0,4% -9,2%

Dabigatran 150 mg vs Warfarina OBJETIVOS DE EFICACIA Dabigatran 150 mg vs Warfarina Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022)   Eventos n %/año RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) Ictus o embolismo sistémico 182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,66 (0,53-0,82) <0,001 noinferioridad; <0,001 172 -0,6% -34,3% Ictus 171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,64 (0,51-0,81) <0,001 179 -35,7% - Hemorrágico 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,26 (0,14-0,49) 357 -0,3% -73,7% - Isquémico o no especificado 159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 0,76 (0,60-0,98) 0,03 -23,3% - No incapacitante 60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,62 (0,43-0,91) 0,01 476 -0,2% -36,2% - Incapacitante 112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% (0,50-0,88) 0,005 294 -34,0% Infarto de miocardio 86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,38 (1,00-1,91) 0,048 0,2% 39,6% Embolismo pulmonar 18 0,15% 11 0,09% 1,61 (0,76-3,42) 0,21 1667 0,1% 66,7% Hospitalización 2311 19,40% 2430 20,20% 2458 20,80% 0,97 (0,92-1,03) 0,34 167 -2,9% Muerte de causa vascular 289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,85 (0,72-0,99) 0,04 244 -0,4% -15,2% Muerte de cualquier causa 446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,88 (0,77-1,00) 0,051 204 -0,5% -11,9%

DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg OBJETIVOS DE EFICACIA DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022)   Eventos n %/año RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) Ictus o embolismo sistémico 182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,73 (0,58-0,91) 0,005 238 -0,4% -27,5% Ictus 171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,70 (0,56-0,89) 0,003 233 -29,9% - Hemorrágico 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,85 (0,39-1,83) 0,67 5000 0,0% -16,7% - Isquémico o no especificado 159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 0,69 (0,54-0,88) 0,002 -31,3% - No incapacitante 60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,72 (0,49-1,07) 0,10 769 -0,1% -26,0% - Incapacitante 112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% (0,53-0,94) 0,02 357 -0,3% -29,8% Infarto de miocardio 86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,02 (0,76-1,38) 0,88 2,8% Embolismo pulmonar 18 0,15% 11 0,09% 1,27 (0,63-2,56) 0,50 3333 25,0% Hospitalización 2311 19,40% 2430 20,20% 2458 20,80% 1,06 (1,00-1,12) 0,04 125 0,8% 4,1% Muerte de causa vascular 289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,94 (0,79-1,11) 0,44 667 -0,2% -6,2% Muerte de cualquier causa 446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,97 (0,85-1,11) 0,66 909 -2,9%

DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA OBJETIVOS DE SEGURIDAD DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022)   Eventos n %/año RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) Hemorragia mayor 322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 0,80 (0,69-0,93) 0,003 154 -0,7% -19,3% - Amenazante para la vida 145 1,22% 175 1,45% 212 1,80% 0,68 (0,55-0,83) <0,001 172 -0,6% -32,2% - No amenazante para la vida 198 1,66% 226 1,88% 208 1,76% 0,94 (0,78-1,15) 0,56 1000 -0,1% -5,7% - Gastrointestinal 133 1,12% 182 1,51% 120 1,02% 1,10 (0,86-1,41) 0,43 0,1% 9,8% Hemorragia menor 1566 13,16% 1787 14,84% 1931 16,37% 0,79 (0,74-0,84) 31 -3,2% -19,6% Hemorragia mayor o menor 1740 14,62% 1977 16,42% 2142 18,15% 0,78 (0,74-0,83) 28 -3,5% -19,4% Hemorragia intracraneal 27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% 0,31 (0,20-0,47) 196 -0,5% -68,9% Hemorragia extracraneal 299 2,51% 342 2,84% 315 2,67% (0,80-1,10) 0,45 625 -0,2% -6,0% Objetivo de beneficio clínico neto 844 7,09% 832 6,91% 901 7,64% 0,92 (0,84-1,02) 0,10 -7,2%

DABIGATRAN 150 mg vs WARFARINA OBJETIVOS DE SEGURIDAD DABIGATRAN 150 mg vs WARFARINA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022)   Eventos n %/año RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) Hemorragia mayor 322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 0,93 (0,81-1,07) 0,31 400 -0,3% -7,4% - Amenazante para la vida 145 1,22% 175 1,45% 212 1,80% 0,81 (0,66-0,99) 0,04 286 -0,4% -19,4% - No amenazante para la vida 198 1,66% 226 1,88% 208 1,76% 1,07 (0,89-1,29) 0,47 833 0,1% 6,8% - Gastrointestinal 133 1,12% 182 1,51% 120 1,02% 1,50 (1,19-1,89) <0,001 204 0,5% 48,0% Hemorragia menor 1566 13,16% 1787 14,84% 1931 16,37% 0,91 (0,85-0,97) 0,005 65 -1,5% -9,3% Hemorragia mayor o menor 1740 14,62% 1977 16,42% 2142 18,15% (0,86-0,97) 0,002 58 -1,7% -9,5% Hemorragia intracraneal 27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% 0,40 (0,27-0,60) 227 -59,5% Hemorragia extracraneal 299 2,51% 342 2,84% 315 2,67% (0,92-1,25) 0,38 588 0,2% 6,4% Objetivo de beneficio clínico neto 844 7,09% 832 6,91% 901 7,64% (0,82-1,00) 137 -0,7% -9,6%

DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg OBJETIVOS DE SEGURIDAD DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022)   Eventos n %/año RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P) RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) Hemorragia mayor 322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 1,16 (1,00-1,34) 0,052 250 0,4% 14,8% - Amenazante para la vida 145 1,22% 175 1,45% 212 1,80% 1,19 (0,96-1,49) 0,11 435 0,2% 18,9% - No amenazante para la vida 198 1,66% 226 1,88% 208 1,76% 1,14 (0,95-1,39) 0,17 455 13,3% - Gastrointestinal 133 1,12% 182 1,51% 120 1,02% 1,36 (1,09-1,70) 0,007 256 34,8% Hemorragia menor 1566 13,16% 1787 14,84% 1931 16,37% (1,08-1,24) <0,001 60 1,7% 12,8% Hemorragia mayor o menor 1740 14,62% 1977 16,42% 2142 18,15% (1,09-1,23) 56 1,8% 12,3% Hemorragia intracraneal 27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% 1,32 (0,80-2,17) 0,28 1429 0,1% 30,4% Hemorragia extracraneal 299 2,51% 342 2,84% 315 2,67% (0,97-1,33) 303 0,3% 13,1% Objetivo de beneficio clínico neto 844 7,09% 832 6,91% 901 7,64% 0,98 (0,89-1,08) 0,66 556 -0,2% -2,5%

Cumulative hazard rates TIEMPO HASTA 1º ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11) p<0.001 (NI) p=0.34 (Sup) 0.05 0.04 RRR 34% Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.03 Cumulative hazard rates RR 0.66 (95% CI: 0.53–0.82) p<0.001 (NI) p<0.001 (Sup) 0.02 0.01 Hazard Ratio acumulativos según grupo de tto 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Cumulative hazard rates TIEMPO HASTA 1º SANGRADO INTRACRANEAL Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.02 RRR 60% RRR 69% Cumulative hazard rates 0.01 RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60) p<0.001 (Sup) RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47) p<0.001 (Sup) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

SUBGRUPOS

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EVENTOS ADVERSOS Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Warfarina (n=6022) Variable n % p Dispepsia 707 11,8% 688 11,3% 348 5,8% <0,001 Mareo 486 8,1% 506 8,3% 568 9,4%   Disnea 557 9,3% 580 9,5% 586 9,7% Edema periférico 473 7,9% 478 468 7,8% Fatiga 399 6,6% 401 372 6,2% Tos 344 5,7% 364 6,0% Dolor torácico 312 5,2% 377 357 5,9% Lumbalgia 316 5,3% 314 337 5,6% Artralgia 270 4,5% 335 5,5% 346 Nasofaringitis 330 5,4% 336 Diarrea 6,3% 397 6,5% Fibrilación auricular 349 Infección del tracto urinario 273 289 4,8% Infección respiratoria de vías altas 288 285 4,7% 313

DISCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO DEL ESTUDIO Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Dabigatran 150 mg (n=6076) Warfarina (n=6022) Variable n % p Suspendido al 1º año 862 15,0% 935 16,0% 608 10,0% <0,001 Suspendido al 2º año 1161 21,0% 1211 902 17,0% Razón para discontinuación Decisión del paciente 440 7,3% 474 7,8% 375 6,2%   Evento objetivo 192 3,2% 164 2,7% 130 2,2% Evento adverso grave 163 166 105 1,7% Síntomas grastrointestinales 134 2,1% 38 0,6% Hemorragia digestiva 58 1,0% 80 1,3% 54 0,9%

¡¡XIMELAGATRAN!! FUNCIÓN HEPÁTICA Grupos Dabigatran 110 mg (n=6015) Warfarina (n=6022) Variable n % p ALT o AST >3x ULN 124 2,1% 117 1,9% 132 2,2%   ALT o AST >3x ULN con bilirrubina >2x ULN concurrente 13 0,2% 21 0,3% Alteración hepatobiliar - evento adverso grave (requiere hospitalización) 33 0,5% 34 0,6% - evento adverso no grave 101 1,7% 109 1,8% 112 En este estudio se realizó inicialmente un seguimiento más exhaustivo de la función hepática por la toxicidad hepática registrada con Ximelagatrán previamente (que no se ha observado con este fármaco). ¡¡XIMELAGATRAN!!

CONCLUSIONES En pacientes con FA y riesgo de ictus, el tratamiento con Dabigatrán no es inferior al tratamiento con Warfarina en cuanto a prevención de eventos isquémicos. Dabigatrán 110 mg dos veces al día parece ser más seguro Dabigatrán 150 mg dos veces al día parece ser más eficaz. Pendiente Evaluar: Criterios de elección de una u otra dosis ¿distintas característias de riesgo isquémico/hemorrágico del paciente?