Comentarios a las presentaciones O-16, O-17 y O-19 Felipe Cardenal Oncologia Médica Institut Català d’Oncologia. Hospital Duran i Reynals. L’Hospitalet. Barcelona fcardenal@iconcologia.net It is pleassure for me to have been invited to speak about the integration of…. of unresectable satage III NSCLC. My presentation will focus on pemetrexed. 12º Congreso SEOM. Barcelona. Octubre 2009

Tratamiento personalizado Ha sido el tema de ASCO 2009 Se le ha dedicado una plenaria en WCLC 09 Los tratamientos se deberan basar en: background genético del paciente polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) genotipificación del tumor

Quiroga V et al: Polimorfismos de los receptores nicotínicos CHRNA3 y resultado del tratamiento con quimioterapia de 1a linea en CPCNP CHRNA3, CHRNA5 and CHRNB4 se han relacionado con susceptibilidad al CP, en diferentes poblaciones en varios estudios se han relacionado con dependencia a la nicotina y otras adicciones (Cancer Res 2009;69:6848-56)

0-16 Quiroga V et al: Polimorfismos de los receptores nicotínicos CHRNA3 y resultado del tratamiento con quimioterapia de 1a linea en CPCNP La nicotina estimula al crecimiento celular y la progresión tumoral la nicotina estimula la activación de Akt y de MAPK La nicotina suprime la actividad apoptótica de gemcitabina , cisplatino y paclitaxel en una serie de líneas celulares de CPCNP

Quiroga V et al. Polimorfismos de los receptores nicotínicos CHRNA3 y resultado del tratamiento con quimioterapia de 1a linea en CPCNP Se estudia la población del estudio GILT, que demostró un aumento de respuestas en los enfermos con baja expresión de ERCC1 Se elige CHRNA3 por su alta frecuencia en esta población de enfermos

Métodos Customizing Cisplatin Based on Quantitative Excision Repair Cross-Complementing 1 mRNA Expression: A Phase III Trial in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 25:2747-2754. © 2007 by American Society of Clinical Oncology RANDOMIZACIÓN BRAZO CONTROL GENOTIPO. NIVELES ERCC1 1:2 Docetaxel / Cisplatino Docetaxel / Gemcitabina Baja expresión ERCC1 mRNA Alta expresión ERCC1 mRNA 346 pacientes participaron en el estudio original (GILT) . A 305 se analizó los diferentes polimorfismos del receptor nicotínico. Las muestras se obtuvieron de sangre periférica. Los diferentes polimorfismos se determinaron mediante PCR y técnicas de discrimicación alélica (TaqMan Assay). Objetivo primario: Tasa de Respuesta.

Resultados: GILT Tasa de respuesta Supervivencia libre de progresión Supervivencia media En el análisis multivariante sólo el PS 0 y la baja expresión de ERCC1 fueron factores independientes predictivos de mayor respuesta el tratamiento. Brazo control Grupo genotipo Baja expresión Elevada expresión TR 39.3% 51.2% 53.2% 47.2% Brazo control Grupo genotipo Baja expresión Elevada expresión SLP 5.19 meses 6.1meses 6.74 meses 4.76 meses Brazo control Grupo genotipo Baja expresión Elevada expresión SG 9.82 meses 9.80 meses 10.35 meses 9.49 meses M Cobo J Clin Oncol 2007

Resultados Resultados según el genotipo CHRNA3,el grupo de tratamiento y el ECOG Brazo control P Baja expresión Alta expresión CC CT TT Todos los pacientes TR (%) 36 42.6 36.8 0.79 50 63 28.6 0.06 44.4 39.3 57.1 0.55 SLP (m) 4.89 5.52 4.56 0.59 7.04 7.57 4,73 0.43 5.36 3.37 4.63 0.36 SG (m) 10.02 9.52 8.86 0.56 10.65 11.64 8.03 0.80 9.95 7.41 10.55 0.30 ECOG PS 0 TR (%) 30.8 56.5 16.7 0.12 84 0.05 62.5 0.85 SLP (m) 6.78 1.42 0.006 6.74 12.13 7.77 2.5 8.3 13.32 0.37 SG (m) 11.74 27.47 8.69 0.16 12.60 18.98 10.68 0.41 10.84 21.36 13.42 0.87 ECOG PS 1 39.1 34.2 46.2 0.74 44.8 12.5 0.17 41.2 30 60 0.29 5.75 3.97 5.06 0.73 7.21 5.46 0.27 3.17 3.70 0.20 9.98 8.56 9.42 0.45 10.35 7.64 7.74 0.81 9.62 6.71 8.26 0.10

Quiroga V et al: Polimorfismos de los receptores nicotínicos CHRNA3 y resultado del tratamiento con quimioterapia de 1a linea en CPCNP En un subgrupo de 25 enfermos con bajo nivel de ERCC1 y excelente PS el genotipo CT de CHRNA3 se relaciona con una alta tasa de respuestas (84%), largo tiempo a la progresión (12.1 m) y una larga supervivencia (19 m)

Quiroga V. Polimorfismos de los receptores nicotínicos CHRNA3 y resultado del tratamiento con quimioterapia de 1a linea en CPCNP. Limitaciones Pequeño número de casos en los subgrupos lo que reduce la fuerza de la asociación La búsqueda de ralaciones significativas en análisis de subgrupos (ERCC1 bajo, PS 0) aumenta el riesgo de resultados positivos falsos Falta de validación de los resultados No hay estudios que relacionen las variantes CT y TT con menor expresión de CHRNA3, o menor activación de Akt

SNPs que se han estudiado en relación con respuesta a tratamiento en CPCNP. XPD, XRCC1, ERCC1, RRM1 MDR1

O19 Belda C et al: La metilación aberrante del promotor de IGFBP3 se relaciona con la resistencia a CDDP en CPCNP La insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP3) induce apoptosis de una forma dependiente e independiente de IGF, aunque el mecanismo exacto se desconoce Se encuentra expresado en epitelio bronquial normal y poco expresado en tumores El principal mecanismo de supresión de IGFBP en CPCNP es la metilación aberrante del promotor

Belda C et al: La metilación aberrante del promotor de IGFBP3 se relaciona con la resistencia a CDDP en CPCNP La metilación de IGFBP3 se identifica (en un perfil global de expresión génica que se modifica en presencia o no de un agente demetilante) como diferencial entre una línea celular sensible y resistente a CDDP.

Belda C et al: La metilación aberrante del promotor de IGFBP3 se relaciona con la resistencia a CDDP en CPCNP En 23 líneas celulares de diversos tumores con diferente sensibilidad a CDDP se encuentra una correlación no estadíticamente significative entre las líneas sensibles y las resitentes y el estatus de metilación de IGFBP3 En 14/19 (75%) carcinomas primarios resistentes a CDDP tienen metilado IGFBP3, mientras que solamente 2/16 tumores sensibles a CDDP estan metilados (p<0.05)

Belda C et al: La metilación aberrante del promotor de IGFBP3 se relaciona con la resistencia a CDDP en CPCNP La metilación del promotor en IGFBP-3 se correlaciona con un mejor pronóstico en una pequeña serie La hipermetilación de IGFBP-3 es un fenómeno frecuente en CPCNP (51/83=61% tumores) y se asocia a un peor pronóstico: SLE y SG (en análisis multivariado) en el CPCNP estadio I (Clin Cancer Res 2002; 8:3669-75) IGFBP-3 puede formar parte de un panel de genes para identificar un subgrupo de enfermos con estadio I y mal pronóstico. Es importante identificar este grupo para estudios de quimioterapia adyuvante.

O-17 Cejas P et al: Análisis seriado de transcripción génica (SAGE) del transcriptoma implicado en la respuesta a CDDP en el CPCNP A partir de los genes obtenidos por la plataformas SAGE (de análisis del transcriptoma de tumores resistentes y sensibles al cisplatino) confirmados por la plataforma oncomine y la literatura se seleccionan 22 genes que se confirman por PCR cuantitativa. Finalmente se seleccionan cuatro genes que demuestran predicción de recaida en una serie de 51 enfermos resecables tratados con quimioterapia adyuvante

O-17 Cejas P et al: Análisis seriado de transcripción génica (SAGE) del transcriptoma implicado en la respuesta a CDDP en el CPCNP Son unos resultados preliminares? ¿Se va a aumentar el tamaño de la cohorte de pacientes de donde se obtiene el panel de 4 genes? Se deben validar los resultados con una cohorte independiente.