Tratamiento del cáncer colorrectal Sara Jiménez Álvaro Cristina Massa Gómez Diego J. Palacios Castañeda Natalia Ramírez Merino

Generalidades Segundo tumor en frecuencia tras pulmón en hombre y mama en mujer Segundo tumor que ocasiona mayor mortalidad

FACTORES DE RIESGO Alimentación Síndromes hereditarios EII Grasas animales. Síndromes hereditarios Poliposis de colon Síndromes sin poliposis EII Bacteriemia por S.bovis Ureterosigmoidostomía

Prevencion primaria. AAS y AINES Suplementos de ác. Fólico y calcio Tratamiento con estrógenos

Estadios de Dukes. Estadio A: lesión superficial que no penetra en la capa muscular. Estadio B: lesión que penetra en profundidad afectando a la muscular y/o la serosa. Estadio C: afectación de ganglios linfáticos. Estadio D: metástasis

Esquema general del Tto. Estadio A: Qx. Estadio B: Qx + QT adyuvante Estadio C: Qx + QT adyuvante Estadio D: QT (Qx paliativa) *Radioterapia (cáncer rectal por debajo del peritoneo).

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Efficacy of Adjuvant Fluorouracil and Folinic Acid in B2 Colon Cancer IMPACT Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May), 1999: pp 1356-63

Metaanálisis IMPACT Pacientes en estadio B2 tras cirugía resectiva Randomización Factores pronósticos Edad Diferenciación Seguimiento 5,75 años No QT postQx 5-FU y Leucovorin

IMPACT P=0.95

IMPACT P=0.398

Conclusiones IMPACT No diferencias significativas en: EFS entre grupo control y en tto P=0.95 teniendo en cuenta los factores pronósticos Supervivencia Global entre grupo control y en tto: P=0.398 teniendo en cuenta factores pronósticos

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Adjuvant Chemotherapy Use for Medicare Beneficiaries With Stage II Colon Cancer (SEER analysis) Schrag D., Rifas-Shiman S., Saltz L., et al. Journal of Clinical Oncology, vol 20, No 19 (October 1), 2002:pp 3999-4005

Pacientes seleccionados SEER Pacientes seleccionados Selección de pacientes del Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare database (SEER): Entre 65-75 años Estadio B Dukes No otro tumor concomitante Hayan sobrevivido más 3 meses tras QX (cuestionable el uso de adyuvancia)

Distribución de la cohorte SEER Distribución de la cohorte 3444 Pacientes estadio B Dukes *No entran en análisis estadístico 3151 con factores riesgo habituales No obstrucción No perforación T3 N0 M0 293 pacientes alto riesgo Obstrucción Perforación T4 N0 M0

Resultados SEER analysis Pacientes QT adyuvante No QT adyuvante 3151 27% 73% Supervivencia 78% 75% Hazard Ratio= 0,91 CI(0,77-1,09) P<0,05

SEER

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Fluorouracil plus Levamisole as Effective Adjuvant Therapy after Resection of Stage III Colon Carcinoma (INT-0035) Journal of Clinical Oncology, Vol 15, 246-250, 1997

Diseño del estudio 929 pacientes estadio C (III) INT-0035 Diseño del estudio 929 pacientes estadio C (III) Media de seguimiento 78 meses RANDOMIZACION Control N=315 CIRUGIA Levamisol N=310 5-FU+Levamisol N=304

5-FU+Lev > sólo Qx: INT-0035 Supervivencia p=0.0007 Recurrencia p<0.0001

Conclusiones INT-0035 DFS (6.5 años) Supervivencia (6.5 años) Observación 43% 46.7% Levamisol 44.5% 49% 5-FU+Lev 60.8% 60% P< 0.0001 P= 0.0007

Conclusiones INT-0035 El 5-FU más Lev reduce la tasa de recurrencia en estadio C de cáncer de colon en un 40% Se consideró que era el tratamiento estándar (1995)

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Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer NCCTG 86-47-51 Journal of Clinical Oncology, Vol 15, 246-250; 1997

Diseño del estudio NCCTG 309 pacientes en estadio II y III pacientes Media de seguimiento de 72 meses RANDOMIZACION GRUPO CONTROL (sólo cirugía) (N=151) CIRUGIA 5FU+LV a bajas dosis (n=158)

Resultados NCCTG DFS (5 años) Supervivencia (5 años) Observación 58% 63% 5FU+LV 74% P= 0.004 P=0.02

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Clinical Trial to Assess the Relative Efficacy of Fluorouracil and Leucovorin, Fluorouracil and Levamisole, and Fluorouracil, Leucovorin, and Levamisole in Patients With Dukes´B and C Carcinoma of the Colon: Results From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04 NSABP Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 11 (November), 1999: pp 3553-3559

Objetivos NSABP(C-04) Comparar eficacia de tres pautas QT adyuvantes FU + LV FU + LEV FU + LV + LEV

Pacientes y métodos Se estudiaron 2.151 pacientes entre 1989-1990 randomizados Criterios inclusión Estadio B y C Dukes Edad< 71 años Buen recuento hematológico postQx Buena función renal y hepática postQx Criterios Exclusión Otro tumor mg Embarazo Enfs psiquiátricas y adicciones

NSABP(C-04)

Resultados y discusión NSABP(C-04) Resultados y discusión

Resultados y discusión NSABP(C-04) Resultados y discusión

Resultados y discusión NSABP(C-04) Resultados y discusión DFS :P= 0,81 Supervivencia: p=0,54

Conclusiones NSABP(C-04) DFS FU+LV > FU+LEV p=0,04 Mortalidad global FU+LV < FU+LEV p=0,07 FU+LV+LEV no beneficio con respecto a FU+LV (y sí aumenta toxicidad) No influye estadio Dukes en mayor o menor eficacia tto

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Fluorouracil plus Leucovorin as Effective Adjuvant Chemotherapy in Curatively Resected Stage III Colon Cancer: Results of the Trial adjCCA-01 Journal of Clinical Oncology Vol 19, No.6 (March 15) 2001;pp 1787-1794

Diseño del estudio adjCCA-01 Estudio prospectivo randomizado Grupos homogéneos (edad, sexo, T, N, diferenciación histológica, localización, obstrucción intestinal, perforación intestinal) 46.5 meses de seguimiento 680 pacientes: LV+5-FU: 349 pacientes LEV+5-FU: 331 pacientes

adjCCA-01 P=0.037 P= 0.0089

Conclusiones adjCCA-01 5-FU+Leucovorin > 5-FU+Levamisol: Reducción de recurrencias (p=0.037) Supervivencia (p=0.0089) Generalmente bien tolerado

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Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as Adyuvant Treatment for Colon Cancer (MOSAIC-2004) New England Journal of Medicine. Vol 350;pp 2343-51; 2004

Diseño del estudio MOSAIC 2246 pacientes con resección curativa estadios B y C: 5FU+LV 1123 pacientes 5FU+LV+Oxaliplatin 1123 pacientes Grupos homogéneos 60% estadio C 40% estadio B

MOSAIC

MOSAIC

MOSAIC

Toxicidad del Oxaliplatino MOSAIC Toxicidad del Oxaliplatino

Conclusiones estudio MOSAIC-2004 Añadir Oxaliplatin a la pauta de 5FU+LV mejora la terapia adyuvante del cáncer de colon en estadio C. En estadio B Dukes lo mejora, pero no estadísticamente significativo (IC del Hazard Ratio incluye el 1) Aunque la toxicidad con Oxaliplatino es mayor, los beneficios justifican el tratamiento

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Comparative efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Patients With Dukes´B Versus Dukes´C Colon Cancer: Results From Four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Adjuvant Studies (C-01, C-02, C-03, and C-04) NSABP Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May), 1999:pp 1349-1355

Características del estudio (I) NSABP Características del estudio (I) Metaanálisis 3820 pacientes: Estadio B (1565) 41% Estadio C (2255) 59% Muestra de pacientes: C-01,C-03,C-04: Pacientes con resección curativa sin evidencia de extensión de enfermedad en laparotomía exploratoria Pacientes con evidencia de extensión en órganos adyacentes asegurar bloque resección con márgenes libres de tumor C-02: Aleatorización tratamientos antes de laparotomía exploratoria Tumor potencialmente curable (bario, endoscopia) Pacientes estadio D, no aleatorización

Características del estudio (II) NSABP Características del estudio (II) Seguimiento: Primeros 2 años tras QX: Cada 3 meses (examen físico, recuento sanguíneo, BQ, hepático) Cada 6 meses: Rx Tx y CEA Desde 3 a 5 años tras Qx: Cada 6 meses: ex.físico, sanguíneo, BQ, hepático, Rx Tx y CEA Cada año: enema baritado y/o colonoscopia Más 5 años: Control anual

NSABP Metaanálisis 1567 en estadio B y 2254 en C Dukes desde el C-01 al C-04 7% 3% 9% 7% 12% 2% 10% 8% 11% 4% 5% 4%

Reducción Odds acumulativo en relación con estadio Dukes NSABP Reducción Odds acumulativo en relación con estadio Dukes Reducción Mortalidad 7% 26% 51% 4% 53% 31% 21% 14%

RATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.7/0.81=0.86 IC 95% (0.65-1.13) Beneficio B Vs C RATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.7/0.81=0.86 IC 95% (0.65-1.13) 0,7 0,81

NSABP RATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.68/0.8=0.85; Tras análisis estadístico, no significativo 0.80 (0.55-1.17) 0.68 Reducción mortalidad 32% Odds acumulativo= 0.68 CI 95% (0.50-0.92)

NSABP Conclusiones Reducción de la mortalidad y DFS: Beneficio en B, pero no estadísticamente significativa Dukes B al menos igual que Dukes C No mayor beneficio en pacientes Dukes B alto riesgo que en los de bajo riesgo

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Pooled Analysis of Fluorouracil-Based adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who benefits and by How Much? Journal of Clinical Oncology, Vol. 22; No 10 (May 15) 2004;pp 1797-1806

Conclusiones Pacientes de alto riesgo, tras Qx obtienen beneficio con QT en función del sexo, localización, estado T, nódulos, edad y grado de diferenciación El número de nódulos afectados es un factor pronóstico a tener en cuenta Reducción proporcional de la mortalidad Odds según los factores pronósticos citados Estadio C Dukes más beneficio que B Dukes En http://www.mayoclinic.com/calcs

No estadísticamente significativo ¿Tto QT en estadio B? Qué aconsejan: IMPACT: no QT NSABP: sí SEER analysis: depende No estadísticamente significativo

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¿Qué dice la American Society of Clinical Oncology? (ASCO) American Society of Clinical Oncology Recommendations on Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer Journal of Clinical Oncology Vol 22: No 16: (15 August) pp:3408-3419. 2004

ASCO

ASCO

ASCO Estadísticamente no se puede afirmar de forma significativa que la QT adyuvante en estadio B Dukes sea mejor que la cirugía sola La aplicación de QT depende de: Preferencias del médico Preferencias del paciente Paciente de alto riesgo Morbilidad del tratamiento Acoseja que se anime a pacientes en estadio B a participar en estudios randomizados

National Comprehensive Cancer Network. Guías para 2005 Estadio 2: Pacientes bajo riesgo: no consenso Pacientes alto riesgo: Consultar con el paciente Nódulos afectados Pobre pronóstico (T4, perforación, pobremente diferenciado) Valoración comorbilidades Beneficio QT adyuvante no aumenta la supervivencia en más 5 años

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CONCLUSIONES FINALES ¿Es útil la QT adyuvante en el cáncer de colon? ¿Es igual de útil en el B o en el C? ¿Qué pauta es mejor? Estadísticamente significativo en estadio C de Dukes: Oxaliplatin+Leucovorin+5FU En estadio B Dukes hay beneficio, pero no estadísticamente significativo: El beneficio en este estadio es menor probablemente por el mejor estado basal de los pacientes AcMo contra el EFG son una esperanza de futuro en el tratamiento del cáncer de colon (bevazicumab)

¡¡¡GRACIAS POR VUESTRA ATENCION!!!