Estudios en Nefrología Servicio de Nefrología – Unidad de HTA Dr. Fernández Vega Servicio de Nefrología – Unidad de HTA HUCA. Oviedo

Promotor: Universidad de Oxford Director: Dr. Colin Baigent Paises: Reino Unido, Francia, Alemania, Austria, Dinamarca, Suecia, Noruega, Finlandia, EE.UU., Canadá, Australia, N. Zelanda, Malasia, Tailandia

España Representante en el Steering Committee: Dr. de Francisco Relaciones con la U. de Oxford: Dr. Navarro Cordinador nacional: Dr. Fernández Vega

España Dra. Albalate (Centro de Diálisis Santa Engracia. Madrid ) Dr. Cases (H. Clinic i Provincial. Barcelona) Dr. Calviño (H. Juan Canalejo. A Coruña) Dr. de Alvaro (H. La Paz. Madrid) Dr. Fernández Vega (H. Universitario Central de Asturias) Dr. Galcerán (H. de Palamós. Girona) Dr. Gómez Alamillo (H. Marqués de Valdecilla) Dr. Górriz (H. Universitario Dr. Peset. Valencia) Dr. Granda (H. de León) Dr. Jabary (H. Clínico de Valladolid) Dr. Luño (H. Gregorio Marañón. Madrid) Dra. Martínez (H. de Galdakao) Dr. Martínez Castelao (H. Belvitge. Barcelona) Dr. Navarro (H. Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife) Dr. Orte (H. Ramón y Cajal. Madrid) Dr. Otero (Complejo Hospitalario Cristal Piñor. Orense) Dr. Perdiguero (H. General Universitario de Alicante) Dr. Portolés (Fundación Hospital Alcorcón. Madrid) Dr. Praga (H. 12 de Octubre. Madrid) Dr. Rodríguez (H. de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas) Dra. Sánchez (H. General de Segovia) Dra. Soriano (H. Reina Sofía. Córdoba)

Efectos de la asociación Simvastatina + Ezetimibe sobre la ECV en pacientes renales n = 9000 ≥40 años 6000 con IRC ( Crs  1,7 ♂ y  1,5 mg% ♀) 3000 Hemodiálisis / Diálisis Peritoneal sin IAM ni revascularización coronaria previa 20 IRC 10 HD / DP Cada hospital 30 pacientes

Objetivo principal Estudiar el efecto de la combinación simvastatina + ezetimibe (20/10 mg) en bajar el LDL-colesterol sobre el riesgo de aparición de un evento vascular principal ( IAM no fatal o muerte cardiaca, ACV fatal y no fatal o revascularización )

Dislipemia y Enfermedad Renal Crónica ¿ Disminuye el riesgo vascular del paciente renal al reducir el LDL-colesterol ? -¿Condiciona la Dislipemia Enfermedad CV en el paciente renal ? ¿ Favorece la Dislipemia la progresión de la Insuficiencia renal ?

Dislipemia en la población general

Dislipemia en la población general Intervención Ensayos C-LDL % E.coronaria % Dieta 6 3 12 -11 -9 -20 -24 -21 -30 Resinas Estatinas Gordon DJ. NCEP ATP III.www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol

Estatinas en pacientes de alto riesgo CV REVERSAL Nissen SE et al. JAMA 2004 Reducción de la progresión de la placa de ateroma Reducción de los eventos coronarios Reducción de la E cerebo- vascular Reducción de la mortalidad total PROVE – IT Cannon CP et al. N Engl J Med 2004 GREACE Athyros V et al. Am J Kidney Dis 2004 En pacientes con cardiopatía Isq. El Tto. intensivo con estatinas reduce: El metaanalisis de Gresser son estos 11 estudio:AFCAPS/TexCAPS, ASCOT, CARE, FLORIDA, HPS, PROSPER, LIPID, LIPS, MIRACL, 4S, WOSCOPS. - Metaanálisis Gresser U, Gathof BS. Eur J Med Res 2004

Recomendaciones de NCEP ATP III - Cambios de estilo de vida *c-LDL 100 mg/dl con EC o RCV > 20% a 10 años * “  130 “ con 2 FRCV o RCV 10-20% a 10 años * “  160 “ con 0-1 FRCV o RCV < 10% a 10 años - Fármacos hipolipemiantes cuando no hay respuesta a las medidas no farmacológicas

Mortalidad CV en pacientes con Enfermedad Renal Crónica HD TR PG HD Foley R. Am J Kidney Dis 1998

Concentric hypertrophy Hipertrofia Concéntrica Concentric hypertrophy Eccentric hypertrophy Hipertrofia Excéntrica A dominant feature of cardiovascular disease among CKD patients is the presence of structural rather than atherosclerotic heart disease. Structural disease (such as left ventricular hypertrophy or dilatation) is more typically associated with hypertension, fluid overload and anaemia, and not with blood cholesterol.

Calcificación de la arteria coronaria (EBTC)

Calcificación vascular en la Enfermedad Renal Crónica Más prevalente que en población general Aparece en edades más tempranas Depósitos de calcio más cuantiosos Mayor progresión de las calcificaciones Papel patogenético de las alteraciones del metabolismo Ca/P, aporte de calcio y vitamina D Intervención de los lípidos en la formación, reabsorción y mineralización ósea El c-LDL promueve calcificación en las células del músculo liso vascular Qunibi WY. Kidney Int 2005

Chertow GM, Burke SK, Raggi P, for the Treat to Goal Working Group. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245-252 Braulin W, Sorbo E, Guo A et al. Bile acid binding to sevelamer HCl. Kidney Int 2002,611-619 Nitta K, Akiba T, Nihei H. Colestimide co-administered with atorvastatin Attenuates the progression of vascular calcification in hemodialysis patients Nephrol Dial Transplant 2004,19: 2156

Is atherosclerosis in CKD atypical? ¿ Es atípica la arterioesclerosis en la E. Renal Crónica ? Is atherosclerosis in CKD atypical? We have already shown that the cardiac disease is different in CKD patients (ie predominantly structural rather than atherosclerotic). Is the atherosclerotic disease the same as in non-CKD patients?

Estatinas y Enfermedad Renal Crónica: Estudio CARE N = 690 pacientes con FG < 60 ml/min, IAM previo y CT < 240 mg/dl T. de seguimiento: 5 años FG < 60 y sin proteinuria FG < 60 con proteinuria FG < 50 y sin proteinuria FG < 50 con proteinuria Prava redujo los eventos vasculares y la progresión del daño renal en pacientes con IR * FG < 40 y sin proteinuria FG < 40 con proteinuria Mejor Placebo Mejor Pravastatina 40 mg/día * - 2,5 ml/min/año Pravastatina vs Placebo (1,4-3,6), p=0,0001 Tonelli et al. J Am Soc Nephrol 2003

Estatinas y Enfermedad Renal Crónica N= 56 pacientes con Glomerulonefritis idiopática. Dosis: 10-40 mg adicional a IECA-ARAII Descenso porcentual de la proteinuria Descenso porcentual del Ccr % % Grupo A (con atorvastatina) Grupo B (sin atorvastatina) Grupo A (con atorvastatina) Grupo B (sin atorvastatina) En pacientes con ERC la atorva asociada a BSRA disminuyó la proteinuria y la progresión de la afección renal * p <0,05 vs grupo B * < 0.01 vs grupo B § <0,05 vs grupo B * Meses Meses - 12 -6 0 3 6 9 12 -12 -6 0 3 6 9 12 Seguimiento: 1 año. Estudio abierto Bianchi S. AJKD 2003

Estatinas y Enfermedad Renal Crónica: Estudio GREACE P <0.05 Los que recibieron atorva mejoran la F renal Athyros VG. J Clin Pathol 2004

Fluvastatina en Trasplante Renal (Estudio ALERT) ns * * * Objetivo principal: muerte cardiaca, IAM no fatal o revascularización coronaria. Es significativo la * y no lo es la protección renal a pesar de descender la LDL en un 32%. 2102 TR estables. Seguimiento 5 años. Fluva bajó LDL un 32% y redujo asterisco pero no el objetivo principal Perdida de injerto o doblar la Crs: p = 0.369 Holdaas et al. Lancet 2004

Incidencia acumulativa del objetivo primario (muerte de p = ns Diabeticos 2 en HD atorva versus placebo Incidencia acumulativa del objetivo primario (muerte de causa cardiaca, IAM no fatal y ACV )

p < 0,001 90 (ml/m/1,73 m2) 15,3 % 60 –89 “ 25,6 % 30 – 59 “ 32 % Niveles de Colesterol y estadios de Función renal. NHANES III Filtrado Glomerular (MDRD) Colesterol > 240 mg/dl 90 (ml/m/1,73 m2) 60 –89 “ 30 – 59 “ < 30 “ --------------- 15,3 % 25,6 % 32 % 39,8% --------------- --------------- --------------- p < 0,001 Foley R. USRDS 2003

Dislipemia y daño renal Keane WF et al. Oxidative modification of low density lipoproteins by mesangial cells. J Am Soc Nephrol 1993 Wheeler DC et al. Interactions between lipoproteins, glomerular cells and matrix. Miner Electrolyte Metab 1993 Galle J et al. Oxidized LDL and lipoprotein (a) stimulate renin release of yuxtaglome- rular cells. Kidney Int 1995 Magil AB. Interstitial foam cells and oxidized lipoprotein in human glomerular disease. Mod Pathol 1999 Atchley DH et al. Oxidized LDL antioxidized LDL inmune complexes and diabetic nephropathy. Diabetologia 2002

Dislipemia y daño renal Sohn M. Kidney International 2005

Dislipemia y progresión de la Insuficiencia renal ESTUDIO RESULTADOS TG  > I renal ARIC C-HDL  < I renal Helsinki Heart Study C-HDL y LDL/HDL  > I renal MDRD C-HDL  > I renal Ravid M et al. CT y C-HDL  > I renal Modificada de Crook ED. Am J Med Sci 2003

UK-HARP-I y UK-HARP-II ~1.2 mmol/L [~50 mg/dL] El I: 448 pacientes (IRC, HD, DP, TR). Eficacia y seguridad de la Simva. Bajó LDL 26% El II: Igual con Ezetimibe

Efectos de la asociación Simvastatina + Ezetimibe sobre la ECV en pacientes renales n = 9000 ≥ 40 años 6000 con IRC ( Crs  1,7 ♂ y  1,5 mg% ♀ ) 3000 Hemodiálisis / Diálisis Peritoneal sin IAM ni revascularización coronaria previa 20 IRC 10 HD / DP Cada hospital 30 pacientes

Objetivo principal Estudiar el efecto de la combinación simvastatina + ezetimibe (20/10 mg) en bajar el LDL-colesterol sobre el riesgo de aparición de un evento vascular principal ( IAM no fatal o muerte cardiaca, ACV fatal y no fatal o revascularización )

Elección de pacientes El riesgo absoluto de un episodio vascular en pacientes con IRC no se puede predecir de forma fiable en relación a una alta concentración de colesterol en la sangre, dado que la relación entre Colesterol y RCV en pacientes con IRC no está bien definida. Por tanto SHARP no especifica ningún límite de lípido en la sangre para elegir a los pacientes. Una vez que se disponga en la visita de selección del perfil lipídico, la elección del paciente dependerá del criterio médico. Los pacientes son elegidos para SHARP si: a) Su nefrólogo no piensa que hay una indicación clara, o contraindicación, a una estatina o Ezetimibe y b) Cumplen los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión

SHARP 3+ years Screening Randomization 1 year Study end Arm 1 Placebo (4000 patients) Placebo Placebo 500 patients Arm 3 Simvastatin (1000 patients) Placebo 1 year 500 patients EZE/Simvastatin Arm 2 EZE/Simvastatin (4000 patients) EZE/Simvastatin After a screening visit, eligible patients enter a 6-week, placebo run-in period. During the placebo run-in period eligibility can be further assessed by study staff, the patients and their doctors. In particular, the patient’s doctors are shown the baseline lipid results and other clinical information and must confirm that they are happy for the patient to be randomized. At the randomization visit, eligible patients are randomized to combination therapy (ezetimibe 10 mg plus simvastatin 20 mg) or placebo. A third group (of only 1000 patients) will be randomized to simvastatin 20 mg alone. This group will allow additional information to be gathered on the biochemical safety and efficacy of adding ezetimibe to simvastatin (adding to the information gained from UK-HARP-II). The third arm does not have sufficient power to assess the effects of adding ezetimibe to simvastatin on clinical endpoints such as myocardial infarction. This group will therefore be re-randomized after 1 year to either simvastatin plus ezetimibe or to placebo. The study is designed to have 90% power to detect a 20% reduction in major vascular events at p=0.01, comparing the 4000 randomized to ezetimibe/simvastatin vs the 4000 randomized to placebo. This calculation is based on the following assumptions: Approximately 2/3 pre-dialysis patients, 1/3 dialysis patients. Event rate in the placebo group: pre-dialysis patients 3% per annum, dialysis patients 5% per annum Mean reduction in LDL-cholesterol (after allowance for non-compliance): 1 mmol/l (40 mg/dl) Estimate that 20% cardiac events are not related to cholesterol (ie structural cardiovascular disease) Follow-up is therefore scheduled to continue for at least 4 years, and until at least 1100 major vascular events have occurred. 6 weeks run-in 3+ years Screening Randomization 1 year Study end

SHARP: Análisis de resultados Primarios (4000 EZE/Simva vs 4000 placebo) Eventos vasculares Secundarios (4500 EZE/Simva vs 4500 placebo) Progresión de la enfermedad renal Terciarios Hospitalización por ICC, cáncer, acceso vascular, etc.

SHARP: Eficacia & Seguridad Reducción de LDL-colesterol Simva vs Placebo (1 año) EZE/Simva vs Simva (1 año) EZE/Simva vs Placebo (1-5 años) Reducción de eventos vasculares EZE/Simva vs Placebo (~5 años) SEGURIDAD A corto plazo (1 año) Simva vs Placebo Eze/Simva vs Simva A largo plazo (~5 años) EZE/Simva vs Placebo In conclusion, SHARP will allow early assessment of the biochemical safety and efficacy of simvastatin and of ezetimbe/simvastatin among patients with CKD, and will provide a reliable assessment of the impact of lowering LDL-cholesterol with ezetimibe/simvastatin on major vascular events.

European Best Practice Guidelines Nephrol Dial Transplant 2002 Am J Kidney Dis 2003 Nefrología 2004

Dislipemia y Enfermedad Renal crónica: Objetivos terapeúticos Colesterol – LDL < 100 mg/dl Colesterol – HDL > 40 mg/dl Colesterol total < 175 mg/dl Triglicéridos < 200 mg/dl Colesterol – no HDL < 130 mg/dl Fernández Vega F. Guías SEN. Riñón y Enfermedad CV. Nefrología 2004

Fernández Vega F. Guías SEN. Riñón y Enfermedad CV. Nefrologia 2004

Baseline age & sex Total 5326 Age 40-49 years 1174 (22%) 50-59 years 1323 (25%) 60-69 years 1416 (27%) 70 years or over 1413 (27%) Gender Male 3462 (65%) Female 1864 (35%) 01-Sep-2005