Papel de los ARA II como alternativa renoprotectora en Nefropatías no Diabéticas. Pedro Aranda. Servicio Nefrología. Unidad Riesgo Vascular. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

ROLE OF ANG II IN FINAL PATWAY FOR PROGRESSION CRF MECHANICAL STRESS OXIDATIVE STRESS ALDOSTERONE PROTEINURIA NF- B ACTIVACTION PRIMARY / SECONDARY RENAL DISEASE PGc SNGFR NEPHRON LOSS ANG.II TGF-ß CTGF CHEMOTACTIC FACTORS MACROPHAGE INFILTRATION SECONDARY FSGS AND TIF MESANGIAL CELL PROLIFERATION  PAI-1 FSGS: Focal Segmental GS; TIF : Tubulo-Intersticial fibrosis Brenner. Kidney Int.2003;64:1163

Potential beneficial effects of RAS blockade in patients with CKD Cardiovascular Protection Renal Protection Metabolic Protection

Opciones terapéuticas de bloqueo del SRA en renoprotección IECAs en dosis altas. ARA II en dosis altas. Combinación de IECAs y ARA II en dosis altas. IECAs / ARA II más Antagonistas de la Aldosterona (Sòlo en el caso de función renal normal). Inhibidores de la renina ? Actualmente las posibilidades de bloqueo son múltiples, existiendo evidencias del efecto renoprotector d IECAs y ARA II sólos o en combinación; no obstante, parece claro que la intensidad de la acción renoprotectora se correlaciona con la dosis,siendo aqúellos estudios donde se utilizan dosis más elevadas los que ofrecen mejores resultados. En pacientes con función renal normal la combinación con antialdosterónicos parece ofrecer buenos resultados por los efectos antifiróticos y antihipertensivos de estos agentes. En un futuro próximo los inhibidores de la renina asociados a ARA II pueden resultar sumamente beneficiosos.

● Justificación. ● Experiencias clínicas.

RENOPROTECCIÓN: IECAs vs ARA II . CUESTIONES ABIERTAS 1.Existe variabilidad inter e intraindividual tanto en la respuesta antihipertensiva como en la reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II. 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos grupos que pueden influir en el grado de renoprotección, asi como en el manejo terapéutico de los pacientes. 3.Las dosis “óptimas” renoprotectoras de IECAs y ARA II no están definidas.

VARIABILIDAD EN RESPUESTA ANTIHIPERTENSIVA A IECAS/ ARA II ● Aunque de forma cuantitativa reducen de forma similar la PA; sin embargo, intraindividualmente la respuesta antihipertensiva sólo es predecible en 66%. ● 1/3 pacientes responde más a IECAs, otro lo hace con mayor intensidad a ARA II, y el resto responde por igual a ambos grupos. ¿Selección Farmacogenómica? ● No hay sinergismo antihipertensivo con la combinación, sólo efecto aditivo ligero. Stergion et al Am. J. Hypertens. 2001

Intra-individual comparison of antiproteinuric effect of ACEi vs AIIA 6 I D D M N D R D 4 2 delta Proteinuria on enalapril 10 mg (% change from pretreatment) - 2 - 4 Figure 4: The antiproteinuric effect of the ACE-inhibitor (enalapril) and the AII-antagonist (losartan) given in the same patient; one observes a close correlation between these two different therapies both in Type 1 diabetic proteinuria (IDDM) and in patients with proteinuric non-diabetic renal disease (NDRD). (ref 44) Bos H, Anderson S, Rossing P et al. Role of patient factors in therapy resistance to antiproteinuric intervention in non-diabetic and diabetic nephropathy. Kidney Int 2000; 57: S32-S37. - 6 - 8 -1 - 1 - 8 - 6 - 4 - 2 2 4 6 delta Proteinuria on losartan 100 mg (% change from pretreatment) Bos H et al; Kidney Int 2000; 57: S32-S37.

RENOPROTECCIÓN: IECAs vs ARA II . CUESTIONES ABIERTAS 1.Existe variabilidad inter e intraindividual tanto en la respuesta antihipertensiva como en la reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II. 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos grupos que pueden influir en el grado de renoprotección, asi como en el manejo terapéutico de los pacientes. 3.Las dosis “óptimas” renoprotectoras de IECAs y ARA II no están definidas.

Activación SRA Tisular Renal: Complejidad funcional de sus componentes ● Efectos fisiopatológicos dependen sobretodo de la activación del rAT1. ● Controversias up-regulation del rAT2.→ Más beneficios que perjuicios . ● Relevancia vias alternativas (Quimasa) en producción de Ang II renal. ● Distribución renal receptores AT1 y de ECA ● Importancia del Escape de Ang II y Aldosterona. ● Papel péptidos alternativos de metabolización de Ang. II (Ang. III (↑ Aldos.), Ang IV (↑ expresión PAI1→ ↓ turnover matrix celular→ fibrosis renal), y Ang. (1,7) ( Down-regulation rAT1).

RAAS PATHWAYS AND BLOCKERS Non-ACE pathways Cathepsin G t-PA Chymase CAGE Renin ACE Bradykinin Inactive fragments ACE pathways Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II AT1-receptor  Blockers ACE Inhibitors AT1 Blockers AT2-r Vasoconstriction Cell Aldosterone SYMPATHETIC growth release ACTIVATION Matrix formation Salt-water retention Aldo Blockers Modified from N. Hollenberg

AT2 Receptors: Renoprotective effects. ● AT1 receptor antagonists increase AT2 expression (1) ● AT2 receptors are protective in ischeamic renal injuries. (2). ●In cortical renal circulation, AT2-r activation contributes to blood flow autoregulation, counteracting the EA vasodilatation mediated by AT1 receptors blockade, via NO, BK & cGMP (3) ●AT2 receptor activation decreases TGFβ & PDGF in mice with 5/6 nephrectomy (Antifibrotic & antipro- liferative effects) (4) Vazquez E et al. Am. J. Phisyol. Renal 2004, 228:F207 – 213. Siragy & Carey Hypertension 1999,33:1237 – 1244.. Carey R. Hypertension 2005,45:840 – 845. Hashimoto et al. Am .J. Physiol. Renal 2003,286:F816 –825

IMPORTANCIA ACTIVACIÓN rAT2 EN NEFROPROTECCIÓN A nivel glomerular e intersticial cortical existe expresión de receptores AT2 (1,2) La estimulaciòn del rAT2 (via NO) produce vasodilatación AA y participa en el control relación presión-natriuresis por regulación del grado de rearbsorción Na+ a nivel T.C. proximal (1). Consecuencia: ARA II menor efecto negativo que IECA sobre GFR, en especial en situaciòn de baja perfusión renal (Vasodilatación AE se compensa con vasodilatación AA)(3) Carey R et al. Hypertension 2000. Kon V et al Kidney Intern. 1993. Hollenberg N et al Kidney Intern. 1998.

Impact of ACE Inhibition on Blood Pressure and GFR: Acute vs. Chronic Effects Bakris G and Weir M Arch Intern Med 2000:160: 685-693 SBP N=24 GFR N=24 ml/min/1.73m2 * * (mmHg) * * * *P<0.05 compared to baseline

Aumento de la expresión de QUIMASA en la nefropatía diabética ( Huang et al. J Am Soc Nephrol 14:1738,2003) Estudio por autopsia o bioopsia de 54 sujetos con diabetes(29 normotensos y 15 hipertensos. Aumento de ACE en diabétciso normo o hipertensos comparados con sanos(donantes)Aumento de QUIMASA en diabéticos hipertensos. Uimasa localizada a nivel celulas mesangiales,celulas musculares lisas(arterias),matriz extracelular y correlacion con depósito de colágeno.Bloque de ambos caminos de generacion de AII puede proveer beneficios adicionales.

En diversa patologias renales (GN,diabetes )se observa acumulo intersticial de mastocitos (izquierda) y su factor de crecimiento(factor Stem cell)(derecha) Esta mastocitos producen diversos factores de crecimiento fibrogénicos y ,además ,producen ,entre otras enzimas, quimasa, una vía alterna muy importante para la síntesis de AII En la diapositiva se presenta un caso de GN crónica

Angiotensin II escape with long-term ACE inhibitor treatment You are all familiar with slides like this. I only picked this one out to demonstrate what I am talking about. If you take an individual and put him on an ACE inhibitor and you measure plasma ACE activity, what you see is suppression. Six months out, you still have the same degree of suppression. What you don’t have is continued suppression of the production of angiotensin-II.

La presencia de IECAs se acompaña de: Perfil de seguridad: Diferencias entre las alternativas terapéuticas que bloquean el SRA La presencia de IECAs se acompaña de: ● Más efectos secundarios clínicos (Tos,disfunción eréctil,…). ● Empeoramiento de la anemia ( Via inhibición rAT2).(*) ● Mayor incremento inicial Crs. ● Posibilidad angioedema (Membranas diálisis) ● Mayor elevación del K+ y frecuencia de hiperkalemia ( ↑ riesgo en DM e IRC avanzada). La mayoriaºIECas eliminación renal : acumulación en IRC ¿Cuál es la dosis real que administramos?. (*) Ang II a través del rAT2 “down- regulates” la hidroxilación de HIF- 1, factor de transcripción para la síntesis de eritropoyetina. Wolf & Ritz. Kidney Intern. 2005,67:799 – 812.

ESTUDIO COOPERATE. Hiperkaliemia Trandolapril (2-6 mg/d) ---- 9.3 % Losartan (100 mg/d) ---- 4.4 % Combinación ---- 7.9 % Nakao et al Lancet 2003

ACLARAMIENTO RENAL Y HEPATICO DE LOS ARA II FARMACO ACLARAMIENTO (%) RENAL HEPATICO CANDESARTAN 60 40 (ns) EPROSARTAN 30 70 (ns) IRBESARTAN 1 99 LOSARTAN (E-3174) 50 OLMESARTAN 45-50 55-50 (ns) TELMISARTAN VALSARTAN (ns):sin diferencias significativas D.A Sica. Current Hypertens Reports 2003. Agosto

RENOPROTECCIÓN: IECAs vs ARA II . CUESTIONES ABIERTAS 1.Existe variabilidad inter e intraindividual tanto en la respuesta antihipertensiva como en la reducción de la proteinuria con IECAs y ARA II. 2.Existen diferencias farmacológicas entre ambos grupos que pueden influir en el grado de renoprotección, asi como en el manejo terapéutico de los pacientes. 3.Las dosis “óptimas” renoprotectoras de IECAs y ARA II no están definidas.

RAS BLOCKADE: TO WHAT EXTENT. Editorial Menard & Azizi. J. Hypertens “All studies are in favour of using high doses of RAS blockers to maximize the benefits in terms of preventing damage to target organs”

“Titrating ACEIs or AT1 receptors blockers solely based on their BP lowering effect according to currently usual practice is clearly inadequate to satisfactorily block the local renal RAS”. Wolf & Ritz Kidney Intern. 2005

EFECTOS DIFERENTES DOSIS VALSARTAN SOBRE BLOQUEO rAT1 NIVELES ARP ANTES Y AL 8º DIA DE TRATAMIENTO BASAL 8º DIA - 24H POSTTRATAMIENTO VALSARTAN 80 mg 1.6 ± 0.3 3.0 ± 0.4 VALSARTAN 160 mg 1.4 ± 0.2 4.1 ± 0.6 VALSARTAN 320 mg 1.8 ± 0.3 5.9 ± 0.7 Maillard et al. Clin Pharmacol Ther 2002;71:68-76

BLOQUEO RESPUESTA PA (%) Evaluación grado de Bloqueo del SRA via inhibición del efecto presor y de cambios en Ang. II en respuesta a infusión iv de Angiotensina I. BLOQUEO RESPUESTA PA (%) AngII, fmol / L LOSARTAN 100 mg OD 35 ± 16 12 ± 6.4 200 mg OD 54 ± 14 12 ± 9.4 100 mg BID 77 ± 8 25 ± 12 100 mg + 20 LIS 76 ± 7 5.1 ± 2.8 Basal: 2.9 ± 2.5 TELMISARTAN 80 mg OD 36 ± 13 12.6 ± 8 160 mg OD 57 ± 25 23 ± 15 80 mg BID 64 ± 20 37 ± 21 80 mg + 20 LIS 79 ± 9 6.6 ± 4 Basal 1.9 ± 1.5 1 semana trto A. Forclaz et al. Hypertension 2003;41:31-36

Se correlacionan las dosis de ARBs con la respuesta antiproteinúrica ?

IRMA IRMA - - 2 2 Change in UAER 75 65 55 45 35 25 15 5 Anderson S et al. Diabetes Care 2003;26:3296 - 3302. 75 65 55 45 35 25 15 5 Change in UAE (%) Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg Placebo 3 6 9 12 18 21 24 24+1 Months

Dose response of AIIA on proteinuria Diabetic renal disease Losartan 50 mg 100 mg 150 mg -10 -20 -30 * Albuminuria (% Reduction) -40 -50 * d -60 * Patients treated with increasing doses in 3 periods, each of 2 months duration * p£0.001 vs baseline d p£0.001 vs Los 50mg Andersen S et al; Nephrol Dial Transplant 2002;1413

Double blind, randomized cross-over trial Design Double blind, randomized cross-over trial T2 DM patients with microalbuminuria on ongoing antihypertensive treatment Irbesartan 300, 600 and 900 mg versus placebo Bendroflumethiazide 5 mg daily Irb. 300 mg Irb. 300 mg Irb. 300 mg Irb. 600 mg Irb. 600 mg Irb. 600 mg Washout period (8 wks.) Irb. 900 mg . Irb. 900 mg. Irb. 900 mg Week: 8 18 28 38 End-points: ▲ ▲ ▲ ▲ UAE, GFR, 24-h ABP Rossing et al Kidney Int 2005 = 2 wks. uptitration of dose

Changes in 24-h arterial blood pressure vs. baseline (140/77 mm Hg) Systolic Diastolic Irbesartan Irbesartan : 300 600 900 300 600 900 OD Δ 24-h Arterial BP (mm Hg) Mean difference (bars indicate 95% CI) . Rossing et al – Kidney Intern 2005

Additional effects of irbesartan 900 mg vs. 300 mg Fractional clearance of albumin Urinary albumin excretion 24-hrs collections 4-hrs collections % -14 p<0.05 -15 p<0.05 -20 p<0.01 . Rossing et al –Kidney Intern 2005

Evidencias clínicas con ARA II en Nefropatias no Diabéticas Evidencias clínicas con ARA II en Nefropatias no Diabéticas. ¿Es importante la dosis?

COOPERATE: Additional renoprotective effect of AIIA and ACEi in non-diabetics 30 140 130 Blodd pressure (mmHg) 120 110 100 Proportion of patients reaching endpoint (%) 20 90 80 70 60 5 10 15 20 25 30 35 40 Follow up (months) 10 3 P=0.02 Proteinuria (g/day) 2 6 12 18 24 30 36 Follow-up 1 Losartan 89 88 84 79 65 59 47 Trandolapril 86 85 83 75 72 63 58 Combination 88 87 86 83 76 73 67 5 10 15 20 25 30 35 40 Follow up (months) Nakao et al; Lancet 361; 2003

Median Urinary Protein Excretion By Treatment Group. Cooperate Study Baseline Months After Randomization Median Urinary Protein Excretion (g/d) Nakao N et al. Lancet. December 17, 2002. .

BENAZEPRIL + VALSARTAN EFFECTS ON PROTEINURIA OF 8 WEEKS COMPARABLE BLOOD PRESSURE CONTROL ACHIEVED BY COMBINED THERAPY IN 23 PATIENTS WITH CHRONIC NON-DIABETIC NEPHROPATHIES BENAZEPRIL + VALSARTAN (10 + 80 mg/day) 10 VALSARTAN (160 mg/day) BENAZEPRIL (20 mg/day) -10 Percent change from baseline -20 -30 -40 24 hrs Uprot excretion MAP Kidney Int 2003 Mar;63(3):1094-1103 Effects of combined ACE inhibitor and angiotensin II antagonist treatment in human chronic nephropathies. Campbell R, Sangalli F, Perticucci E, Aros C, Viscarra C, Perna A, Remuzzi A, Bertocchi F, Fagiani L, Remuzzi G, Ruggenenti P. -50 p = 0.022 -60 p = 0.024 -70 p = 0.002 Campbell et al., Kidney Int 63, 2003

EFFECTS OF ACEi and AIIA IN PRIMARY PROTEINURIC NEPHROPATHIES; titrated to BP <125/75 baseline 6 months 5 4 3 2 1 urinary protein/creatinine Candesartan 24.9mg Lisinopril 22.8mg Candesartan 12.2mg + Lisinopril 9.8mg Luño et al; Kidney Int 62 S82; 2002

Effect of high doses Candesartan Cilexetil on urinary protein excretion MS Weinberg. JRAAS. 2 (suppl 1): s196,2001

Efficacy and safety of very high dose of candesartán (160 mg) in CKD patients g/day P 0,04 31,7 %; p <0,05 P 0,02 There were not changes on potasium and creatinine levels Weinberg, 2004

CHARACTERISTICS OF THE PATIENTS TELMISARTAN 80 mg O.D. P 80 mg B.I.D. n 40 ns 38 MEAN AGE (years) 43.6 ± 12.6 43.4 ± 13.9 MALES (n-%) 28 - 70 28 - 73.7 NEPHROPATHIES (n-%) IgA 17 – 42.5 17 – 44.1 Membranous GN 11 – 27.5 9 – 23.7 Seg-Focal Glomerulosclerosi 4 – 10 4 – 10.5 Nephroangiosclerosis 8- 20 8 – 21.1 MEAN TIME ( months) DIAG NOSIS NEPHROPATHIES 60.4 ± 50 42.2 ± 49 MEAN TIME DIAGNOSIS OF HYPERTENSION (months) 111 ± 68 94 ± 64 MEAN FOLLOW-UP (months) 17.9 ± 3.2 18.9 ± 3 Aranda P et al. AJKD 2005 (In press)

BLOOD PRESSURE (mmHg) PERIOD SYSTOLIC DIASTOLIC TELMISARTAN 80 mg OD P 80 mg BID INCLUSION 134.3±13 ns 138.1±13 87.1±10 84.8±8 3RD MONTH 131.5±9.3 133.2±11 83.3±10 82.2±7.5 6TH MONTH 130.9±9.6 131.8±10.6 81.8±8.5 81.8±5.5 12 MONTHS 129.7±6.6 130.0±8.5 79.1±5.5 0.01 82.3±6 18 MONTHS 127.3±6.4 128.0±8.1 79.7±5.5 81.5±8 Without any statistical significant differences in HR & BMI Aranda et al.AJKD 2005

MEAN CREATININE LEVELS (mg/dl) (*) (*) (*) (*) p < 0.05 P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

CHANGES IN ESTIMATED CREATININE CLEARANCE (®) (ml/min/1.72m2) 73.4 241 33 66.5 ± 38 65.0 ± 37 58.2 ± 34 77.6 ± 30 52.7 ± 37 72.6 ± 38 68 ± 30 (*) (*) (*) (*) p < 0.05 (®) Estimated Ccr according to Cockroft-Gault equation P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

CHANGES IN PROTEINURIA (gr/24 h) (*) (**) 1.56 ± 1.1 2.78 ± 2.3 2.48 ± 1.8 0.6 ± 0.7 1.46 ± 1.2 1.90 ± 1.2 0.89 ± 0.8 1.61 ± 1.4 (40 / 38) (40 / 38) (40 / 38) (31 / 32) (*) P < 0.001; (**) p < 0.01 P. Aranda et al. AJK 2005 (In press)

PROTEINURIA < 0.3 gr/24 h (%) ** * * p< 0.05 ** p < 0.01 P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

CHANGES IN SERUM K+ (mmol/L) INCLUSION 6th MONTH 12 MONTHS 18 MONTHS TELMISARTAN 80 OD 4.55 ± 0.43 4.55 ± 0.26 4.60 ± 0.32 4.57 ± 0.34 TELMISARTAN 80 BID 4.55 ± 0.33 4.59 ± 0.28 4.48 ± 0.36 4.60 ± 0.34 P. Aranda et al. AJKD 2005 (In press)

Características de los pacientes Olmesartán en Nefropatias no Diabéticas: Preliminar Características de los pacientes OLMESARTAN 40 mg (n- 16) 80 mg (n- 16) OLME 40 mg + QUINAPRIL 40 (11) Edad (años) 50.6±10.5 50.2±8.7 48.9±7.7 Mujeres (%) 56.2 52.9 60 IMC (Kg/ tm2) 28.1±3.2 29.2±3.6 28.6±3.3 Hipertensos (%) 75.0 82.4 100 Dislipemias (%) 56.3 58.8 40 Aranda P et al .2005

Olmesartán en Nefropatias no Diabéticas Etiología (%) OLMESARTAN 40 mg (n- 16) 80 mg (n- 16) OLME 40 mg + QUINAPRIL 40 (11 ) Nefroangiosclerosis 18.8 12.5 11.1 GN Membranosa 6.3 22.2 Hialinosis S-F 25 GN IgA 37.5 50 44.4 Sindr. Alport Aranda P et al. 2005

Evolución de la Presión Arterial Olmesartán en Nefropatías no Diabéticas Evolución de la Presión Arterial (mmHg) Olmesartán 40 mg (n- 16) Olmesartán 80 mg (n-16) Olmesartán 40 + Quinapril 40 mg PAS Inicial 131,7± 6.5 130,8± 7,2 130,9± 5,6 PAS 6 meses 131,6± 5,2 130,3± 6,2 129,5± 4,3 PAS 12 meses 128,9± 4,6 129,6± 4,5 128,9± 3,7 PAD inicial 80,6± 6,8 81,6± 2,7 79,3± 3 PAD 6 meses 77,6± 5,2 80,7± 4 76,6± 3,3 PAD 12 meses 76,6± 4,3 79,3± 5,7 76,6± 3 Patients on ongoing antihypertensive treatment Sin diferencias significativas en PAS y PAD

Efecto añadido sobre PA de Olmesartan en pts con Nefropatias no D con tratamiento antihipertensivo previo. mmHg PA basal:131.1±6.5 / 80.5±3.2 mmHg. Aranda P et al 2005

Evolución función renal: Creatinina (mg/dl) Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas Evolución función renal: Creatinina (mg/dl) Sin diferencias significativas en cada grupo Aranda P et al 2005.

Evolución función renal: Ccr (ml/min/1.72m2) Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas Evolución función renal: Ccr (ml/min/1.72m2) (ns) (ns) (ns) Cambios en K+: + 0.11 + 0.07 (< .05) + 0.75 mmol / L. No E.S. clínicos significativos en ningún grupo. Aranda P et al 2005

Evolución Proteinuria (g/24h.) Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas Evolución Proteinuria (g/24h.) g/24h (ns) ns (*) (*) (n-16) (n-16) (n-11) (*) p< .01 Aranda P et al 2005

Descenso (%) Proteinuria al año. Olmesartan en Nefropatias no Diabéticas Descenso (%) Proteinuria al año. ↓(%) ↓ 63.1 (p< .01) 52.9 (ns) 24.4 (n-16) (n-16) (n-11) Aranda P et al. 2005 Olmesartan + Quinapril

Combination of ACEIs and ARBs. Meta-analysis of randomized trials. ● It was observed a small additive effect on BP in hypertensive subjects compared with ACEIs and ARBs in monotherapy. ● Combination reduced proteinuria by 30% (23% to 39%) and 39% (31% to 48%) compared with ACEIs and ARBs respectively. ● With the exception of Nakao`s study, none of the study were of sufficient size or duration for properly assess the safety (K+,sCr, Hb). ● Does matter doses of these agents ?. Doulton T, et al. Hypertension 2005;45:880 – 886.

Estudios en marcha con dosis “supra” de ARA II ● Irbesartan 900 mg en Nefropatia Diabética Incipiente (Rossing et al.Kidney Int. 2005). ● Candesartan 128 mg (Estudio Smart). (Nefropatias proteinúricas no diabéticas) ● Valsartan 640 mg .(Microalbuminuria en Nefropatia Diabética)

Conclusión. Evidencias clínicas, sustentadas en razonamientos fisiopatológicos y farmacológicos, muestran que el uso de dosis elevadas de ARA II en pacientes con proteinuria y Enf Renal Crónica es altamente seguro, incrementando el efecto antiproteinúrico y estabilizando la función renal residual.

The importance of an intensive multidrug approach for effectively halt the progression of Chronic Kidney Diseases RAS blockade BP control Proteinuria control Lipid control Protein restriction Anemia correction Weight control Avoid smoking Tigth Glucose control PA 2004