M.Goicoechea Hospital Gregorio Marañon La insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia renal crónica. Perspectiva del nefrólogo. M.Goicoechea Hospital Gregorio Marañon

Relación entre enfermedad renal crónica e insuficiencia cardiaca congestiva La insuficiencia renal es relevante en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por varios aspectos, en primer lugar porque la prevalencia de insufuciencia cardiaca congestiva es muy alta entre los pacientes con insuficiencia renal. Los datos del NHANES III que representa una muestra Poblacional de EEUU entre 18-64 años, el 28% de los pacientes con insuficiencia renal (crp mayor de 1,7 en mujeres y 2 mg/dl en hombres) presentaron ICC frente al 2% de los pacientes sin IR. Estos mismos datos los confirmamos Entre los pacientes de nuestra consulta en un corte de 128 pacientes con FG< 60 ml/min el 18% vs el 2% de los pacientes sin IR Presentaron episodios de ICC. NHANES III, AJKD 2002; 40:1132-1137 Goicoechea et al, AJKD 2004;43:846-853

Insuficiencia renal: potente predictor de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca. , En segundo lugar la insuficiencia renal es importante en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca porque la disfunción renal es un potente predictor de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca, como se demostró en este Estudio Prime II donde se evaluaron a 1906 pacientes con insuficiencia cardiaca Severa, el deterioro de la función renal fue un predictor más potente de mortalidad que la Disfunción sistólica severa Hillege et al, Circulation 2000; 102:203-210

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca: directa relación con el riñón Por último, el tercer aspecto relevante es que la función renal también es importante en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca porque los fármacos básicos En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca actúan sobre el corazón y riñón como veremos más tarde y se asocian con mayor número De efectos adversos en pacientes con insuficiencia renal. Adaptado de Jessup et al, NEJM 2003; 348:2007-18

Ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal Fármaco Estudio crp (med/exclus) Análisis subgrupo IECAs ENALAPRIL CAPTOPRIL TRANDOLAPRIL RAMIPRIL CONSENSUS SOLVD SAVE TRACE AIRE 1,4 mg/dl/3,4 mg/dl 1,2 mg/dl/2 mg/dl 1,3 mg/dl /2,5 mg/dl NA /2,3 mg/dl NA NA Si No ARAII VALSARTAN CANDESARTAN VAL-HeFT VALIANT CHARM NA / 2,5 mg/dl NA /3 mg/dl ?? B-bloqueantes METOPROLOL BISOPROLOL CARVEDILOL MERIT-HF CIBIS II US Carvedilol COPERNICUS NA 3,4 NA NA 1,5 mg/dl/2,8 mg/dl ESPIRONOLACTONA RALES 1,2 mg/dl/2,5 mg/dl HIDRALACINA-NITRATOS V-HeFT no DIGOXINA DIG 1,3 mg/dl/3 mg/dl El efecto de los diferentes fármacos que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes con Insuficiencia renal realmente no es fácil de determinar por: 1) los criterios de exclusión en los ensayos clínicos se basan en los Niveles de creatinina y no en el CCr estimado, 2) sólo una pequeña proporción de pacientes incluídos en estos ensayos tienen Niveles de crp por encima de 2 mg/dl y por último la mayoría de los ensayos clínicos no analizan el subgrupo de pacientes Con insuficiencia renal. Fijaros en esta tabla he intentado resumir los ensayos clínicos más importantes realizados sobre los distintos tratamientos en la insuficiencia cardiaca, la media de creatinina no supera 1,5 mg/dl y se excluyen pacientes con insuficiencia renal avanzada (niveles mayores de 3 mg/dl. Más importante que todo es el hecho de que los criterios de exclusión se basen en niveles de creatinina y no aclaramiento y sobre todo si os fijáis en esta columna no existen subestudios de los sub Grupos de pacientes con insuficiencia renal. Los pocos ensayos que han analizado los pacientes con insuficiencia renla aparte como el consensus y el Rales muestran efectos Beneficiosos sobre mortalidad similares a los de pacientes con función renal normal. En el CONSENSUS el tratamiento con enalapril redujo la mortalidad en un 31% al año en pacientes con Y sin aumento de creatinina. El miedo a tratar a los pacientes con bloqueantes del SRA en pacientes con insuficiencia renal es el empeora Miento de la función renal , pero aunque en algunos estudios como el CONSENSUS en un 35% aumento la creatinina en un 30% o más, en La mayoría de los pacientes retornaron a niveles normales sin quitar ni reducir el IECA. El efecto de los ARA2 sobre la función renal parece similar Al de los IECAs. Ninguno de los grandes ensayos con betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca han informado de análisis en el subgrupo de Pacientes con insuficiencia renal.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca: bloqueantes del SRAA e insuficiencia renal aguda

Caso clínico 1 Mujer, 71 años, DM tipo 2. IAM previo Hipertensión arterial (enalapril 20 mg) Ingresa en el Hospital por Insuficiencia cardiaca Función renal al ingreso: crp 1,3 mg/dl y urea 55 mg/dl

Caso clínico 1 Tratamiento con furosemida IV, enalapril y nitroglicerina. Dieta sin sal. Incidencias durante el ingreso: diuresis abundante con pérdida de 6 Kg de peso, TA 90/60 mmHg. Episodio de gota tratado con AINES. No disponemos analítica en 4 días. Disminución del ritmo de diuresis, se realiza una analítica: crp de 5 mg/dl.

Causas de IRA tras el tratamiento con IECAs/ARAII Presión arterial insuficiente para mantener la perfusión renal: gasto cardiaco bajo resistencias vasculares bajas Depleción de volumen: diuréticos, diarreas, vómitos Enfermedad vasculo-renal: estenosis de arteria renal bilateral, unilateral en riñón único, estrechamiento de arteriola aferente: hipertensión, CsA, ateroesclerosis difusa AINEs, CsA Estas condiciones aumentan la secreción de renina o producción de angiotensina II. La angiotensina II produce vasoconstricción de la arteriola eferente En mayor extension que la arteriola aferente, de tal forma que la presión glomerular hidrostática y el FG se pueden mantener a pesar de la hipoperfusión. Cuando estos pacientes reciben IECAS, se disminuye la síntesis de angiotensina II y y el FG disminuye.En pacientes con ICC el FG se mantiene al menos que una De estas circunstancias ocurra. Cuando se inicia tto con un IECA sobre todo en pacientes con enfermedad renal crónica existe una disminución normal menor del 20% del filtrado glomerular seguida Por una estabilización o incluso una disminución de los niveles de creatinina debido a los efectos renoprotectores a largo plazo. Cuando se dan crónicamente IECAs y hay un FRA Generalmente se debe a un cambio en la situación hemodinámica o en el volumen extracelular

Caso clínico 1 ¿Cuales son los factores patogénicos que condicionan el empeoramiento de la función renal? a) dieta estricta sin sal b) hipotensión c) balance negativo con furosemida d) insuficiencia renal crónica previa e) uso de AINEs En nuestro minicaso que factores han condicionado el empeoramiento de la función renal.

Recomendaciones para evitar el fracaso renal agudo en pacientes con insuficiencia cardiaca Evitar hipotensiones bruscas Evitar deshidratación Dar una mínima ingesta de sal Evitar nefrotóxicos, sobre todo AINEs Monitorizar la función renal

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca: bloqueantes del SRAA, espironolactona e hiperpotasemia

Caso clínico 2 Mujer, 76 años, DM tipo 2. Prótesis mitral por estenosis. Tto con digoxina, sintrom. Ingresa en el Hospital por Insuficiencia cardiaca creatinina 1, 3 mg/dl, urea 45 mg/dl, sodio 135 meq/l, potasio 4 meq/l.

Caso clínico 2 Tratamiento con furosemida IV, espironolactona, captopril, nitroglicerina. Incidencias durante el ingreso: diarrea autolimitada. A los 7 días de hospitalización, astenia y falta de apetito; esa misma tarde, pérdida de conciencia mientras está en la cama.

Complejos anchos y deformados con desaparición de la onda p. k+= 7,5 meq/l

Caso clínico 2 ¿Cuales son los factores patogénicos? a) dieta estricta sin sal b) deshidratación: balances negativos con furosemida y diarrea c) fármacos ahorradores de potasio: IECAs y aldactone. ¿Porqué la diarrea no atenuó la hiperkalemia? La disminución de flujo tubular distal es crítica para dificultar la secreción tubular de K+, que además se hallaba bloqueada por inhibición del efecto aldosterónico por la espironolactona ¿Qué papel pudo jugar la digoxina, aún sin intoxicación digitálica?

Caso clínico 2 ¿Porqué la diarrea no atenuó la hiperkalemia? Inhibición de la secreción intestinal de K por la espironolactona ...y menor flujo distal ¿Qué papel pudo tener la digoxina, aún sin intoxicación digitálica? La inhibición de la Na-K ATPasa puede enlentecer la recaptación celular de K

Menor flujo distal, menor secreción de K Regulación de la excreción de potasio en el riñón. Adaptado de Palmer BF, NEJM 2004; 351:585-92 sal baja K no-sal sube K La aldosterona se une a un receptor citosólico en la célula principal y estimula la reabsorción de sodio a través de la membrana luminal por un canal De sodio. Al reabsorberse el sodio, la electronegatividad luminal aumenta y favorece la secreción de potasio a través de un canal de potasio localiZado a nivel apical. La permeabilidad del anión que acompaña al sodio también influye en la secreción de potasio, los menos permeables tienen una mayor Efecto estimulatorio en su secreción. Las enfermedades o drogas que interfieren en alguno de los puntos de este sistema pueden alterar la secreciónDe potasio y aumentar el riesgo de hiperkaliemia cuando se usan IECAs. Si nos fijamos en este esquema, diferentes drogas o enfermedades pueden alterar la excreción de potasio y contribuir a la Hiperkaliemia. Menor flujo distal, menor secreción de K

Factores de riesgo de hiperpotasemia con el uso de drogas que interfieren en el SRAA Enfermedad renal crónica Diabetes mellitus Insuficiencia cardiaca congestiva Depleción de volumen Edad avanzada Drogas que interfieren en la excreción de potasio: AINEs, beta-bloqueantes, inhibidores calcineurínicos: CsA, FK506; heparina, ketoconazol, diuréticos ahorradores de potasio: espironolactona, amiloride, trianterene;trimetropim, pentamidina. Suplementos de potasio (incluyendo sales y hierbas) estreñimiento

PAPEL DE LA ALDOSTERONA EN LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA La insuficiencia cardiaca congestiva estimula de forma inadecuada el SRAA Aumento de la producción de aldosterona con importante retención de sal Remodelado vascular y disfunción endotelial El papel fisiopatológico de la aldosterona en la insuficiencia cardiaca congestiva en la década de los 90 fue minimizado probablemente por la introducción de los IECAs y la presunción de que al inhibir la angiotensina II, se eliminaría la producción de Aldosterona por las glándulas adrenales. El estudio RALES puso en evidencia y reavivó el interés por la aldosterona y su Papel en la insuficiencia cardiaca congestiva. La insuficiencia cardiaca congestiva estimula de forma inadecuada el SRRA dado Que no existe contracción de volumen ni deprivación de sal, el aumento de angiotensina II promueve la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y aumenta el tono de la arteriola eferente, el aumento de la aldosterona aumenta la reabsorción de sodi en el tubulo cotical colector, de tal forma que la retención de sodio Es casi completa. Además la aldosterona tienen efectos sobre la célula musculares lisas y endoteliales de vasos sanguíneos y corazón, influyendo en el remodelado vascular y en la disfunción endotelial..

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva con espironolactona Crp < 2,5 mg/dl Hiperpostasemia 2% No todos los pacientes que tienen disfunción ventricular tienen insuficiencia cardiaca congestiva. La fracción de Eyección del ventrículo no predice el flujo sanguíneo sistémico ni su distribución y entonces no puede predecir la Perfusión renal que resulta en la activación de SRAA. Si los pacientes tienen una insuficiencia cardiaca compensada la Relación entre sodio y potasio en orina es mayor de 1 debido a la liberación del pérptido natriurético que distiende las Aurículas y ventrículos. La descompensación ocurre cuando hay una redución en la perfusión renal, se activa el SRA y aumenta La producción de angiotensina y aldosterona que sobrepasa la acción de los péptidos natriuréticos. La retención urinaria de sodio es completa , la relación sodio/potasio urinario es menor de 1 y el volumen extravascular aumenta. En el estudo Rales publicado ya hace unos años el trat con espironolactona en 1660 pacientes con IECas y diuréticos de asa disminuyó la mortalidad en un 30% en relación con placebo. Excluyeron pacientes con crp mayor de 2,5 y la tasa de hiperpo Tasemia sólo fue de un 2%. Weber KT. NEJM 2001; 345: 1689-1697 Pitt et al, NEJM 1999; 341: 709-17

Hiperpotasemia después de la publicación del estudio RALES Pero la realidad ha sido bien distinta tras la publicación del estudio RALES: Estos son datos del estudio publicado en el NEJm Juurlink et al, NEJM 2004; 351:543-51

¿por qué las altas tasas de hiperpotasemia tras la publicación del RALES? No se monitorizan los niveles de potasio No se tienen en cuenta factores predisponentes como la diabetes o la insuficiencia renal Se prescriben dosis elevadas de espironolactona en asociación con otros fármacos que predisponen a la hiperkaliemia No se prescribe una dieta baja en potasio Se extiende el tratamiento con espironolactona a todos los pacientes con insuficiencia cardiaca incluso sin disfunción ventricular izquierda

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 HR Adjusted 0.85, p=0.010 CHARM-Added Hiperpotasemia 3,4% vs 0,9% % 50 Crp < 3 mg/dl 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 Hace mas de un año se publicó el estudio CHARM, y dentro del mismo el CHARM añadido que trata pacientes con Una FEVI menor del 40% que estan recibiendo IECAs,y b-bloqueantes con un ARA2 (el candesartan). Se redujo la mortalidad En un 15%, los criterios de inclusion fueron y la tasa de hiperpotasemia.Todavía no se han publicado datos del subgrupo De pacientes con insuficiencia renal. Pero como todos los ensayos clínicos el bloqueo-dual hay que tomarlo con precaución y más Cuando son enfermos con insuficiencia renal y que ya están recibiendo tratamiento con espironolactona. HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 HR Adjusted 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 años Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422 McMurray et al, Lancet 2003

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 HR Adjusted 0.85, p=0.010 CHARM-Added % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 Hace mas de un año se publicó el estudio CHARM, y dentro del mismo el CHARM añadido que trata pacientes con Una FEVI menor del 40% que estan recibiendo IECAs,y b-bloqueantes con un ARA2 (el candesartan). Se redujo la mortalidad En un 15%, los criterios de inclusion fueron y la tasa de hiperpotasemia.Todavía no se han publicado datos del subgrupo De pacientes con insuficiencia renal. Pero como todos los ensayos clínicos el bloqueo-dual hay que tomarlo con precaución y más Cuando son enfermos con insuficiencia renal y que ya están recibiendo tratamiento con espironolactona. HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 HR Adjusted 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 años Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422 McMurray et al, Lancet 2003

HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 HR Adjusted 0.85, p=0.010 CHARM-Added % 50 538 (42.3%) Placebo 40 483 (37.9%) 30 Candesartan 20 10 Hace mas de un año se publicó el estudio CHARM, y dentro del mismo el CHARM añadido que trata pacientes con Una FEVI menor del 40% que estan recibiendo IECAs,y b-bloqueantes con un ARA2 (el candesartan). Se redujo la mortalidad En un 15%, los criterios de inclusion fueron y la tasa de hiperpotasemia.Todavía no se han publicado datos del subgrupo De pacientes con insuficiencia renal. Pero como todos los ensayos clínicos el bloqueo-dual hay que tomarlo con precaución y más Cuando son enfermos con insuficiencia renal y que ya están recibiendo tratamiento con espironolactona. HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011 HR Adjusted 0.85, p=0.010 1 2 3 3.5 años Candesartan 1276 1176 1063 948 457 Placebo 1272 1136 1013 906 422 McMurray et al, Lancet 2003

Recomendaciones para minimizar el riesgo de hiperpotasemia en el tratamiento con bloqueantes del SRAA Estimar el filtrado glomerular, no tener en cuenta las cifras de creatinina Siempre que sea posible evitar drogas que interfieran en la excreción de potasio: AINEs Dieta con bajo contenido en potasio Diuréticos de asa o tiazidas Corregir acidosis metabólica en pacientes con ERC. Iniciar el tratamiento con dosis bajas y monitorizar los niveles de potasio cada vez que aumentemos la dosis La dosis de espironolactona no debe ser superior a 25 mg/día cuando se usa en combinación con IECA o ARA2 No usar espironolactona cuando el FG estimado sea menor de 30 ml/min.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca: diuréticos e hiponatremia

Caso clínico 3 Varon 77 años, insuficiencia cardiaca por cardiopatía isquémica con FEVI 20%. dislipemia Hipertensión arterial Doble bypass-coronario tratamiento habitual: hidroclorotiazida 50 mg/día, enalapril 20 mg/día, carvedilol 12,5 mg/12 horas.

Caso clínico 3 Acude a urgencias por disnea progresiva, disminución de diuresis y aumento de edemas Analítica: crp 1, 3 mg/dl, urea 65 mg/dl, sodio 125 meq/l, potasio 4 meq/l Rx tórax: edema agudo de pulmón. No refiere sintomatología neurológica

Hiponatremia en la insuficiencia cardiaca congestiva Tratamiento con diuréticos: tiazidas Inhiben el Cc de agua libre Natriuresis: Estimulación de AVP HIPONATREMIA 1) 2) Secreción inapropiada de arginina-vasopresina Disminuye el aclaramiento De agua libre en túbulos colectores Aumento Volumen intravascular Hiponatremia Dilucional La hiponatremia crónica asociada a la insuficiencia cardiaca crónica es muy frecuente, alrededor de un 5%. Se desarrolla en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada en respuesta a un mecanismo compensador De la disminución del gasto cardiaco y del volumen circulante efectivo. Esta disminución del volumen Circulante efectivo aunque el paciente esté edematoso estimula a los barorreceptores que activan el SRAA, el sistema simpático y la liberación de ADH. Entonces ....... Generalmente es una hiponatremia crónica y asintomática. La hiponatremia también puede desarrollarse como complicación del tratamiento con diuréticos. Aunque los Diuréticos tiazidicos son los más implicados, otros como la furosemida, espironolactona e indapamida también Se han asociado con hiponatremia. Las tiazidas inducen hiponatremia por varios mecanismos, al bloquear el Transporte de ClNa a nivel del túbulo contorneado distal que es el principal lugar de dilución de la orina, inhiben El aclaramiento de agua libre y por otra lado la natriuresis que producen conlleva una estimulación de la AVP noosmotica Que conduce a retención de agua.

Nuevos tratamientos en la hiponatremia de la insuficiencia cardiaca:acuaréticos Tolvaptan Lixivaptan Conivaptan La AVP se une en el túbulo colector a un receptor V2 que estimula la sintesis de AMPC que a su vez estimula La proteinkinasa que induce la fosforilación de una proteína de membrana que regula el equilibrio osmótico, es la Aquaporina-2. La AVP se une a dos tipos de receptores los V1a que se encuentra en las células musculares lisas, el miocardio y Produce vasoconstricción, parece promover la hipertrofia de las células miocárdicas. Y el receptor V2 que es el responsable De la acción antidiurética de la hormona y se encuentra en los túbulos colectores. Otro receptor el V1b o V3 se encuentra en La hipófisis y media la liberación de corticotropina. El bloqueo de los receptores V2 estimularía la excreción de agua libre Sin pérdida de sodio ni otros electrolitos, disminuiría la sobrecarga de volumen, la precarga y los niveles de sodio se mantendrían Estables. Los que bloquean también el V1a reducirían las resistencias periféricas. El uso de un bloqueante del SRAA y un antagonista de V1a y V2 sería muy efectivo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca para tratar La vasoconstricción, la sobrecarga de volumen y la hiponatremia causada por IC.

RESUMEN No existen estudios que analicen los diferentes tratamientos de la insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia renal. A pesar de ello, los pacientes con insuficiencia renal crónica e insuficiencia cardiaca probablemente se beneficien igual que la población general de los bloqueantes del SRAA, b-bloqueantes y antagonistas de la aldosterona. Debemos individualizar el tratamiento según el grado de disfunción renal. Hay que monitorizar siempre la función renal y las alteraciones hidroelectrolíticas en estos pacientes, recomendando pautas dietéticas y haciendo un seguimiento estrecho de los mismos.

*Monitorizar función renal y electrolitos Pacientes con IC y disfunción ventricular izda Crp y FG estimado 30≤FG≤60 >60 < 30 IECA (ARA2) posible * definitiva * definitiva B-bloqueante ???? definitiva definitiva Espironolactona ???? Posible* definitiva Digoxina ???? posible definitiva Hidralazina-nitratos ???? posible definitiva