Inmunopatología de la Hipersensibilidad Tipo III Reacciones por Complejos Inmunes

Hipersensibilidad tipo III DEFINICION Formación de complejos Ag-Ac que con la ayuda de C se depositan en los espacios intravasculares u órganos. COMPONENTES Ag soluble IgG o IgM anti Ag Complemento PMN

Definición Es la reacción de Ac con Ag solubles en la sangre para formar complejos solubles que se depositan en los tejidos Normalmente los complejos Ag-Ac deben ser removidos por el sistema fagocítico mononuclear pero su disposición en los tejidos (sobre todo en la microcirculación) conlleva a un trastorno de hipersensibilidad o daño, que se debe a la activación del complemento

Inmunopatología Formación de complejos inmunes que se depositan en los tejidos. Activación de complemento: actividades anafiláctias actividades quimiotácticas Acumulación de células inflamatorias liberación de enzimas lisosomales y metabolitos del oxígeno por PMN Destrucción celular

Complejos Inmunes

Interacción de los complejos con efectores celulares Incremento de la fagocitosis y procesos degradativos por enzimas intracelulares (PMN, eosinófilos). Degranulación y descarga de aminas vaso-activas (basófilos, mastocitos, plaquetas). Modulación e influencia de la síntesis de Ac (linfocitos). Estímulo o inhibición de ADCC (linfocitos, macrófagos, NK).

Factores que determinan la formación de complejos Ag-Ac Características fisicoquímicas de Ag Estructura y repetición de los epitopos. Características fisicoquímicas de Ac Valencia, avidez, afinidad, clase de IgG, fuerzas intermoleculares, complementariedad, sitio de combinación Naturaleza de los complejos Tamaño, unión de baja afinidad, solubilidad, activación del C

¿Por qué persisten? Normalmente: Remoción por SRE (fagocitos en hígado, bazo y pulmones) Tamaño del complejo: > tamaño > depuración (min) Baja afinidad de los Ac Defecto genético Persistencia y depósito Sobre carga de complejos

Factores que determinan la deposición Aumento de la permeabilidad capilar Procesos hemodinámicos (alta presión, filtración o turbulencias)

IDENTIFICACION DE COMPLEJOS METODO PRUEBA 1. Propiedades físicas Morfología Separación por tamaño Otros métodos físicos Microscopio electrónico Cromatografía Ultracentrifugación Crioprecipitación Precipitación (PEG) 2. Propiedades biológicas Fijación de C Fijación de antiglobulina Fijación celular Receptor Fc y C3b Actividad anticomplemento Análisis de fijación de C1q Inhibición Fac. reumatoide Agregación plaquetaria Análisis de células Raji

Reacción de Arthus Respuesta inflamatoria dérmica Causada por precipitación de complejos Ag-Ac en la piel Características Edema Eritema Hemorragia  trombosis  necrosis isquémica Desarrollo máximo: 3-5 horas Marcel Arthus 1903

Reacción de Arthus Area enrojecida de inflamación: máxima en 5-6 h

Reacción de Arthus: In vivo vrs. in vitro In vitro: Difusión de Ag y Ac en agar In vivo: Difusión de Ag y Ac a través del endotelio vascular

Eventos: 4-10 horas Inyección SC o ID del antígeno Combinación con el anticuerpo específico Complejo inmune activa complemento y plaquetas (agregación) - C3a y C5a: retracción del endotelio, degranulación de mastocitos y quimiotaxia de PMN→ inflamación potenciada por enzimas lisosomales - Liberación de aminas vasoactivas - Aumento de permeabilidad capilar y flujo sanguíneo C3b sobre los complejos: opsonización y favorece la fagocitosis. Después de 24-48 hrs → MN's.

Enfermedades por complejos inmunes Renales Glomerulonefritis post-infecciosa Nefropatía membranoisa Glomerulonefritis membranoproliferativa Vasculitis Arteritis de Takayasu (aorta) y arterias Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Wegener (arterias) Angitis por hipersensibilidad Enfermedad de Burger Síndrome de Behcet (arterias y venas)

Enfermedades por complejos inmunes Enfermedades dérmicas Vasculitis subcutáneas: Eritema nodoso (infección, LES) Eritema marginatum Eritema multiforme Vasculitis cutánea Lupus cutáneo Bula subepidérmica Dermatitis herpetiforme (esprue) Herpes gestacional (embarazo)

Síndrome descrito por von Pirquet & Schick en 1905 Enfermedad del Suero Síndrome: Fiebre, artritis, glomerulonefritis y vasculitis 10-14 días después de inmunización pasiva con suero heterólogo (Ej. toxina antitetánica) Resulta de la producción de Acs precipitantes contra el suero inyectado. Las lesiones correlacionan con la presencia de complejos inmunes, antígeno en exceso. Síndrome descrito por von Pirquet & Schick en 1905

Enfermedad del suero: Mecanismo de inmunopatogenia Formación de complejos inmunes en la circulación. (No fijan complemento porque no hay Fc agregadas). Complejos solubles pasan por los espacios endoteliales abiertos y se depositan sobre la MB o en arteriolas. Neutrófilos son atraídos, pasan hacia la MB o pared vascular y liberan enzimas lisosomales, causando daño tisular.

Enfermedad del suero: Síntomas Malestar general y fiebre. Erupciones cutáneas Artralgias y artritis Molestias gastrointestinales Cefalea Visión borrosa Linfadenopatía Profilaxia: Uso de anticuerpos humanizados

Principales enfermedades de tipo III

Enfermedades del tejido conectivo

Enfermedades Infecciosas Complejos inmunes contra un agentes infecciosos: virus (VHB, VHC), M. leprae, T. pallidum, S. mansoni, cepas de S. pyogenes y muchos otros. La forma de los complejos, la clase de anticuerpo y las propiedades del antígeno determinan la habilidad del SRE para removerlos. La formación continua de Ag-Ac lleva a un bloqueo del SRE.

Glomerulonefritis aguda Inflamación de los glomérulos renales La naturaleza de la lesión refleja el estadío de inflamación: inflamación aguda  fuga de células sanguíneas a la orina por el daño a la membrana basal inflamación crónica  cicatriz y engrosamiento del glomérulo y pérdida de filtración (fallo renal)

Glomerulonefritis crónica Síndrome urémico Deposición de complejos clase I (debajo del epitelio) lleva a infiltrados de PMN y proliferación endotelial. Engrosamiento de la MBG, cicatrización y destrucción del glomérulo.

Lupus eritematoso sistémico Criterios de la AAR Eritema facial (mancha en mariposa) Exantema de la piel del lupus discoide Fenómeno de Raynaud Alopecia Fotosensibilidad Ulceraciones orales y nasofaríngeas Artritis sin deformación Prueba de FANA positiva Falso positivo para sífilis crónico Proteinuria >3.5 g/día con cilindruria Pleuritis o pericarditis Psicosis y/o convulsiones Anemia hemolítica, leucopenia y trombocitopenia

Sintomatología del lupus eritematoso

Síntomas y lesiones en Escleroderma ESCLERODERMA CLÁSICO Pulmonar Disnea, tos, fallo pulmonar Gastrointestinal Disfagia, estreñimiento Renal Proteinuria, azotemia, hipertensión Musculoesqueleto Poliartralgia, miositis Cardivascular Arritmias, fallo cardíaco COMPLEJO CREST Calcinosis En tejido subcutáneo conectivo Raynaud Vasoespasmo temporal en dedos Esófago Disfagia (dismovilidad) Esclerodactilia Engrosamiento de la piel de los dedos Telangectasia Hiperplasia de vasos en piel y mucosa

Vasculitis Inflamación de los vasos sanguíneos Las células endoteliales que recubren a los vasos sanguíneos usualmente repelen a los leucocitos ("teflon-like"). Esta barrera se vuelve menos efectiva cuando hay vasculitis. Induce inflamación, trombosis, isquemia y necrosis.

Vasculitis Arteria normal, pared intacta Arteria reducida por inflamación Arteria totalmente cerrada por inflamación y cicatrices Aneurisma y formación de trombo

Artritis reumatoide (AR) Es una enfermedad autoinmune por autoanticuerpos (FR). Puede tener un origen genético o infeccioso en que se manifiesta el ataque por error. Puede afectar otras partes del cuerpo, como tejido de revestimiento del corazón y pulmones. Se caracteriza por engrosamiento sinovial, degradación del cartílago y deformación articular.

Clínica de AR Examenes clínicos Articulaciones afectadas Sinovitis vs. Inflamación articular y deformidad Rangos de movimiento Hallazgos extra-articulares Hallazgos a determinar Articulaciones dolorosas, hinchadas y simétricas, en manos, rodillas y pies Dificultad de movimiento articular Articulaciones rígidas y dolorosas, especialmente después de dormir Fiebre y fatiga Dolores musculares Pérdida del apetito

Claves para tratamiento Disminuir de niveles de Ac  Plasmaferesis Disminuir producción de Ac  Supresión Disminuir efectos por Ac - Esplenectomía - Corticosteroides (lisis y activación de PMN) - Corrección del metabolismo o reemplazo de factores perdidos (bloqueo o estimulación)

Tratamiento de AR El tratamiento debe seguir un proceso de lo mas simple a lo mas complejo en el siguiente orden: Antiinflamatorios no esteroidales Sulfasalazina Metotrexate Azathioprina Corticosteroides