HERENCIA MENDELIANA

ENFERMEDADES GENETICASA NIÑOS ADULTOS HER. MONOGÉNICA 0.5% 2% ALTERACIONES 0.7% CROMOSÓMICAS HER. MULTIFACTORIAL 5% 60% AThompson & Thompson Genetics in Medicine 6a Ed. W.B Saunders Co, 2001

Mendeliana HERENCIA MONOGÉNICA MODOS NO TRADICIONALES DE HERENCIA Herencia mitocondrial Mosaicismo Mutaciones dinámicas Disomía uniparental Imprinting genómico Mendeliana Autosomas Crom. X Dom AD XD Rec AR XR

Genética Médica Mecanismo de herencia Diagnóstico Asesoramiento genético Familiares a riesgo

Approximate frequency of most common Mendelian disorders in the UK population Genetic Interest Group http://www.gig.org.uk

Diseases that have different frequencies in ethnic groups Population/Race Freq live births carrier Albinism Caucasian (european) 1/40,000 1/100 Indian (asian) 1/40 1/6 sickle cell anaemia African 1/3 Afroamerican 1/400 1/10 Caucasian 1/100,000 cystic fibrosis N. Europeans 1/2000 1/23 1/160 Huntington's Disease Tasmanians 1/5740 1/38 Japanese 1/333,000 1/289 1/18,000 1/68 Dominant Obsclerosis 1/330 Negro 1/3300 1/29 Oriental 1/330,000 1/288 Tay-Sachs Disease Ashkerazi Jews 1/4000 1/32 Sephardi Jews 1/70,000 1/182   Lecture notes last updated 12/3/2003 Back to Dr Lutz's BB211 Lecture list http://homepages.strath.ac.uk/~dfs99109/BB211/BB211AddLectlist.html

Herencia autosómica recesiva

Fibrosis Quística Desequilibrio iónico por alteración del transporte del ion cloro lo cual provoca la formación de moco obstructivo en pulmones y páncreas y elevadas concentraciones de cloro en las secreciones sudoríparas. Enfermedad de herencia autosómica recesiva. Gen responsable: CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane regulator) Localización molecular: 7q31 Alteración molecular: mutaciones en el gen CFTR

Herencia autosómica recesiva: Fibrosis cística Enfermedad muy frecuente en población europea: 1/2000 en promedio (el 4 % - 5% de la población es portadora – heterozigótica). Mutaciones en el gen de la CFTR (proteína Reguladora Transmembrana de la Fibrosis Cística). La mutación D F508 es la más frecuente (70%). Reabsorción de sodio y cloro en glándulas exocrinas, defectuosa. Fibrosis y malfuncionamiento de órganos (pulmones, pancreas, ...). Intentos de terapia genética mediante vectores tipo adenovirus modificados con el gen para CFTR correcto.

Mutaciones del gen CFTR Enf. pulmonar con insuficiencia pancreática F508 G542X G551D R553X W1282X N1303K 3905 ins T Enf. pulmonar con suficiencia pancreática R117H 3849+10KB C o T 2789+G to A R334W G85E R347P R347H

Schematic representation of proposed CFTR structure Schematic representation of proposed CFTR structure. CFTR is made up of five domains: two membrane-spanning domains that form the chloride ion channel, two nucleotide-binding domains that bind and hydrolyze ATP and a regulatory domain. http://prometheus.mse.uiuc.edu/research/cysticFibrosis/cysf.html

Herencia autosómica recesiva Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos Los padres sanos de los afectados son portadores En muchos casos los padres de los afectados son consanguíneos El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 (25%) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I II III

Herencia autosómica recesiva II III IV V

Herencia autosómica dominante

Herencia autosómica dominante Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado El riesgo de tener un hijo afectado es 50% (Aa X aa) I II III IV

Mecanismos de herencia dominante (Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal) Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo. Factores de transcripción, proteínas estructurales, receptores de la superficie celular. Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja densidad). Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva función, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven tóxica para la célula. Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.

Herencia autosómica dominante: Características

Herencia autosómica dominante: Braquidactilia Incidencia: 1/106

Herencia autosómica dominante Variaciones Heterogeneidad de locus Heterogeneidad alélica Influenciada por el sexo Variaciones en Penetrancia Variaciones en Expresividad Mutación de novo Mayor gravedad en los homocigotos

Mecanismos de herencia dominante (Causas por la cual un gen produce la enfermedad aun en presencia del gen normal) Haploinsuficiencia: no alcanza con la cantidad de producto producida a partir de un solo alelo. Factores de transcripción, proteínas estructurales, receptores de la superficie celular. Ej.: hipercolesterolemia familiar, mutaciones en el receptor de LDL (lipoproteína plasmática de baja densidad). Ganancia de función: la proteína adquiere una nueva función, o modificaciones de sus funciones normales que la vuelven tóxica para la célula. Ej.: Corea de Huntington, distrofia óculo-faríngea.

Mecanismos de herencia dominante Efecto dominante negativo: la proteína producida por el alelo mutado interfiere con la función de la proteína funcional producida por el alelo normal. Ej.: osteogénesis imperfecta. Las mutaciones en una de las cadenas que forman el colágeno interfiere con el correcto procesamiento de la molécula de colágeno formada por varias subunidades. Predisposición hereditaria al cáncer: A nivel celular se necesita la alteración de ambas copias del gen para que se genere la enfermedad, como en la herencia recesiva. Se hereda la mutación en un alelo, y la mutación del otro alelo se produce a nivel somático. Ej: retinoblastoma familiar.

GENÉTICA HUMANA BIBLIOGRAFIA FUNDAMENTAL Cox, T.M. & Sinclair, J. 1998. Biología Molecular en Medicina. Ed. Med. Panamericana, S.A. Madrid.  Cummings, M.R. 1995. Herencia humana. Principios y conceptos. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid.  Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Genética médica. 3ª ed. Ed. Elsevier España, S.A. Madrid.  Mosby, 2003. Diccionario Mosby de Medicina, Enfermería y Ciencias de la Salud. 6ª ed. Ed. Harcourt España, S.A. Madrid.  Mueller; R.F. & Young, I.D. 2001. Genética Médica. Ed. Marbán, S.L. Madrid.  Nussbaum, R.L., McInnes, R.R. & Willard, H.F. 2004. Genética en Medicina (Thompson & Thompson). 5ª ed. Ed. Masson, S.A. Barcelona.  Oliva, R. 1996. Genoma Humano. Ed. Masson, S.A. Barcelona.  Passarge, E. 2004. Genética. Texto y Atlas. Ed. Médica Panamericana. Madrid Sack, G.H. 2002. Genética Médica. Ed. McGraw-Hill Interamericana. Madrid. Solari, A.J. 2004. Genética Humana. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª ed. Ed. Med. Panamericana. S.A. Madrid. Strachan, T. & Read, A.P. 1999. Genética Molecular Humana. Ediciones Omega, S.A. Barcelona. Existe una edición en inglés de 2004 (Garland Science, London). Sudbery, P. 2004. Genética Molecular Humana. Ed. Pearson Educación, S.A. Madrid. Vogel, F., Motulsky, A.G. 1996. Human Genetics. Problems and Approaches. 3rd ed. Ed. Springer. Berlin.

Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genética Médica. 3ª edición Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genética Médica. 3ª edición. Marbán Libros. Madrid. 2005. Solari JC. Genética Médica. Fundamentos y aplicaciones en medicina. 3ª edición. Ed. Médica Panamericana. Buenos Aires, 2004. Muller RF, Young ID. Emery's Genética Médica. 10ª edición. Marbán Libros. Madrid, 2001. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson. Genética Médica. 5ª. edición. Editorial Masson, 2004

Genético – Congénito – Innato – Hereditario Genotipo Fenotipo Glosario: Herencia autosómica Genético – Congénito – Innato – Hereditario Genotipo Fenotipo Homocigota Heterocigota Portador Dominante Recesivo Locus (plural: loci) Relaciones de dominancia: dominancia completa, dominancia incompleta, codominancia Consanguinidad Heterogeneidad de locus (intergénica) Complementación Heterogeneidad alélica (intragénica) Pleiotropía Polimorfismo Herencia influenciada por el sexo Herencia autosómica dominante Penetrancia Expresividad Anticipación Homocigotos presentan mayor gravedad Mutación de novo correlacionada inversamente con adaptabilidad (fitness) Herencia autosómica recesiva Heterocigota obligado Ventaja selectiva del heterocigoto Heterocigota compuesto - heterogeneidad Consanguinidad Endogamia Herencia ligada al X Hemicigoto Inactivación al azar de un cromosoma X en la mujer. “Mosaicismo” de los genes del cromosoma X. Región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales

Herencia autosómica recesiva Herencia autosómica dominante

Clasificación de las distrofias musculares Clínica Patología Modo de herencia Pautas clínicas Edad de inicio Edad de pérdida de la marcha Edad de fallecimiento

Herencia autosómica dominante Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual Aparece en todas las generaciones, los afectados tienen un progenitor afectado El riesgo de tener un hijo afectado es 50% (Aa X aa) Variaciones Penetrancia incompleta Expresividad variable Mutación de novo M F- M A- F D-F 3 CT, 6/6, CC 2 CT, 6/11, CC I II III IV

DOF Distrofia óculo-faríngea

Herencia autosómica recesiva Hombres y mujeres están afectados y transmiten por igual Se observa en una hermandad, los padres y el resto de la familia son sanos Los padres de los afectados son portadores En muchos casos los padres de los afectados son cosanguíneos El riesgo para un hermano de un afectado es 1/4 25% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 I II III

Herencia autosómica recesiva II III IV V