Herencia mendeliana. ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS Enfermedades genéticas que se originan por la mutación de un solo gen y que se heredan con.

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1 Herencia mendeliana

2 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS Enfermedades genéticas que se originan por la mutación de un solo gen y que se heredan con un patrón característico. Enfermedades genéticas que se originan por la mutación de un solo gen y que se heredan con un patrón característico.

3 Herencia mendeliana Mutación en un único gen Mutación en un único gen 14.000 rasgos monogénicos 14.000 rasgos monogénicos 13.000 se localizan en los autosomas 13.000 se localizan en los autosomas 788 cromosoma X 788 cromosoma X http://www3.ncbi.mlm.nih.gov/OMIM/ http://www3.ncbi.mlm.nih.gov/OMIM/

4 Herencia mendeliana 7 rasgos de guisantes 7 rasgos de guisantes Primera ley – ley de la segregación Primera ley – ley de la segregación Segunda ley – ley de la distribución independiente Segunda ley – ley de la distribución independiente Diagrama de Punnett Diagrama de Punnett Dominante Dominante Recesivo Recesivo

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6 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS AUTOSÓMICAS: AUTOSÓMICAS: El gen mutado se localiza en uno de los 22 pares de autosomas LIGADAS AL SEXO: LIGADAS AL SEXO: El gen mutado se localiza en el cromosoma X o en el Y

7 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS DOMINANTE: DOMINANTE: La característica o fenotipo se manifiesta en estado heterocigoto RECESIVO: RECESIVO: La característica o fenotipo se manifiesta en estado homocigoto

8 HOMOCIGOTO Los dos alelos para un locus determinado de un par de cromosomas homólogos son iguales

9 HETEROCIGOTO Los dos alelos para un locus determinado de un par de cromosomas homólogos son diferentes

10 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS CLASIFICACIÓN Ligada al sexo Autosómica Dominante Recesiva Dominante Recesiva

11 ESTADÍSTICA OMIM MARZO 29, 2005 AUTOSÓMIC A LIGADA AL X LIGADA AL Y MITOCONDRI AL TOTAL Genes con secuencia conocida 9565432483710082 Genes con secuencia conocida y fenotipo 3673600403 Descripción fenotípica, base molecular conocida 15321382271699 Fenotipo o locus mendeliano, base molecular desconocida 1336134401474 Otros fenotipos con sospecha de base mendeliana 2143153202298 TOTAL 14943893566415956

12 Aborto Matrimonio Divorcio Matrimonio consanguíneo Gemelos monocigóticos Gemelos dicigóticos Padres ( I ), hijos sanos ( II-1,3 ) y probando ( II-2 ). Portadora de enfermedad recesiva ligada al X Hombre Mujer Sexo no determinado Número de personas del sexo indicado Afectado 3 5 Probando Fallecido Embarazo 1 2 3 1 2 II I

13 ÁRBOLES GENEALÓGICOS

14 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Afectados

15 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE A: Gen mutado a: Gen normal Progenitor afectado Gametos A a Progenitor normal a a Gametos A a a a Afectado Normal A a a a Afectado Normal

16 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE A: Gen mutado a: Gen normal Progenitor afectado Gametos A a Progenitor afectado A a Gametos A A A a Afectado Afectado A a a a Afectado Normal

17 HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE 1 de cada 200 individuos 1 de cada 200 individuos El carácter se manifiesta en los heterocigotos El carácter se manifiesta en los heterocigotos El carácter aparece en todas las generaciones y se transmite a través de un individuo afectado (transmisión vertical) El carácter aparece en todas las generaciones y se transmite a través de un individuo afectado (transmisión vertical) Se presenta por igual en ambos sexos Se presenta por igual en ambos sexos El individuo afectado tiene el riesgo de 50% de heredar el carácter a su descendencia cuando se aparea con una persona normal El individuo afectado tiene el riesgo de 50% de heredar el carácter a su descendencia cuando se aparea con una persona normal

18 MUTACIÓN DE NOVO Afectado

19 SINDACTILIA  Malformación de extremidad más frecuente en caucásicos  Herencia autosómica dominante

20 POLIDACTILIA  Defecto de extremidad más frecuente en raza negra  Tipos: Preaxial eje radial Central Central Postaxial eje cubital Postaxial eje cubital  Herencia autosómica dominante

21 ACONDROPLASIA Condrodisplasia Condrodisplasia 1 en 12 a 26 000 recién nacidos 1 en 12 a 26 000 recién nacidos 90% mutaciones de novo 90% mutaciones de novo Edad paterna avanzada Edad paterna avanzada Ensanchamiento metafisiario Ensanchamiento metafisiario Complicaciones: hidrocefalia,geno varo, infecciones auditivas Complicaciones: hidrocefalia,geno varo, infecciones auditivas 4p 16.3 4p 16.3 FGFR3 FGFR3

22 ACONDROPLASIA MUTACIONES EN FGFR3 En el 98% de los casos sustitución de glicina por arginina en la posición 380 a nivel del dominio transmembranal de FGFR3 (4p16) En el 98% de los casos sustitución de glicina por arginina en la posición 380 a nivel del dominio transmembranal de FGFR3 (4p16) Nucleótido 1138 Nucleótido 1138 G por A G por A G por C G por C G1138A es la mutación más frecuente que ocurre en el humano G1138A es la mutación más frecuente que ocurre en el humano

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28 SINDROME DE MARFAN Autosomico dominante Autosomico dominante Enf. Tejido conectivo Enf. Tejido conectivo Fibrilina – proteína de sostén del tejido conjuntivo Fibrilina – proteína de sostén del tejido conjuntivo Forma parte de las microfibrillas de la matriz extracelular Forma parte de las microfibrillas de la matriz extracelular FNB1 15q21.1 FNB1 15q21.1 2 a 3 en 10,000 2 a 3 en 10,000 Expresividad variable Expresividad variable

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37 NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 Autosómico dominante Autosómico dominante Expresividad variable Expresividad variable Penetrancia 100% Penetrancia 100% 50% mutaciones de novo 50% mutaciones de novo NF1 neurofibromina NF1 neurofibromina Tumor supresor Tumor supresor 17q11.2 17q11.2

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44 Esclerosis tuberosa Afecta piel y sistema nervioso Afecta piel y sistema nervioso 1 en 100 000 recién nacidos 1 en 100 000 recién nacidos Edad paterna de 36 años Edad paterna de 36 años Retraso mental variable, crisis convulsivas, angiofibromas faciales en alas de mariposa, manchas hipocrómicas lanceoladas, lesiones oculares, calcificaciones intracraneanas, quistes óseos, rabdomiomas cardiacos o renales Retraso mental variable, crisis convulsivas, angiofibromas faciales en alas de mariposa, manchas hipocrómicas lanceoladas, lesiones oculares, calcificaciones intracraneanas, quistes óseos, rabdomiomas cardiacos o renales Genes responsables, TSC1 (9q34) y TSC2 (16p13) Genes responsables, TSC1 (9q34) y TSC2 (16p13) Proteínas hamartina y tuberina Proteínas hamartina y tuberina

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46 Osteogénesis imperfecta 1 de cada 10.000 individuos 1 de cada 10.000 individuos Colágeno tipo I – principal componente de los huesos Colágeno tipo I – principal componente de los huesos Perdida de resistencia y fracturas con facilidad Perdida de resistencia y fracturas con facilidad Expresión variable Expresión variable Colágeno tipo I es una proteína trimérica con una estructura triple hélice formada a partir del procolágeno de tipo I Colágeno tipo I es una proteína trimérica con una estructura triple hélice formada a partir del procolágeno de tipo I Cromosoma 17 de 18.000 pb Cromosoma 17 de 18.000 pb

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50 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Afectados

51 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Portadore s Afectados

52 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Progenitor portador Gametos A a Progenitor portador A a Gametos A A A a Normal Portador A a a a Portador Afectado A: Gen normal a: Gen mutado

53 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Progenitor afectado Gametos a Progenitor sano A A Gametos A a Portador Portador A a A a Portador Portador A: Gen normal a: Gen mutado

54 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Progenitor afectado Gametos a Progenitor portador A a Gametos A a Portador Portador a a a a Afectado Afectado A: Gen normal a: Gen mutado

55 Progenitor afectado Gametos a Progenitor afectado a a Gametos a a Afectado Afectado a a a a Afectado Afectado HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA a: Gen mutado

56 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA  El carácter se manifiesta en los homocigotos para el gen  Los afectados son hijos de padres portadores clínicamente sanos, generalmente se observa sólo en una generación (herencia horizontal)  Se presenta por igual en ambos sexos  Es frecuente el antecedente de consanguinidad o endogamia en los padres de los afectados  Una pareja de portadores tiene un 25% de riesgo de transmitir el carácter a su descendencia

57 Individuo con dos alelos mutados en loci diferentes DOBLE HETEROCIGOTO Frecuente en hijos de progenitores con sordera neurosensorial

58 HEMICIGOTO En el humano el varón presenta la mitad de la dosis para la mayoría de los genes localizados en el cromosoma X con relación a la mujer. MUJER x x VARON x Y

59 HERENCIA LIGADA AL X HOMOCIGOT A x x HETEROCIGOTA HEMICIGOTO x Y

60 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

61 Varón sano Gametos X n Y Mujer portadora X a X n Gametos Portadora Afectado Sana Sano X a X n X a Y X n X n Y

62 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Varón afectado Gametos X a Y Mujer normal X n Gametos Portadora Sano Portadora Sano X n X a X n Y X n X a X n Y

63 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Varón afectado Gametos X a Y Mujer portadora X a X n Gametos Afectada Afectado Portadora Sano X a X a Y X n X a X n Y

64 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X El carácter generalmente sólo se manifiesta en varones El carácter generalmente sólo se manifiesta en varones La transmisión del carácter es a través de una mujer portadora clínicamente sana La transmisión del carácter es a través de una mujer portadora clínicamente sana No se observa transmisión de varón a varón No se observa transmisión de varón a varón En la descendencia de un varón afectado todas sus hijas serán portadoras y los hijos varones serán sanos En la descendencia de un varón afectado todas sus hijas serán portadoras y los hijos varones serán sanos En la descendencia de una mujer portadora el 50% de los hijos varones estará afectado y el 50% de sus hijas será portadoras En la descendencia de una mujer portadora el 50% de los hijos varones estará afectado y el 50% de sus hijas será portadoras

65 ENFERMEDADES RECESIVAS LIGADAS AL X Distrofia muscular de Duchenne 1/3500 R.N. Varones Gen DMD en Xp21 Hemofilia A, gen Xq28 1/5000 a 1/10000 R.N. Varones Deficiencia factor VIII de la coagulación

66 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X

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69 Varón enfermo Gametos X a Y Mujer normal X n Gametos Enferma Sano Enferma Sano X n X a X n YX n Y X n YX n Y X a = alelo mutado X n = alelo normal

70 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X Varón sano Gametos X n Y Mujer enferma X aX a X n Gametos Enferma Enfermo Sana Sano X a X n X a Y X n X n Y X a = alelo mutado X n = alelo normal

71 Habitualmente la enfermedad es menos severa en la mujer que en el varón Habitualmente la enfermedad es menos severa en la mujer que en el varón Existen antecedentes de múltiples abortos o fallecimientos del sexo masculino Existen antecedentes de múltiples abortos o fallecimientos del sexo masculino Todas las hijas de un varón enfermo estarán afectadas mientras que todos los hijos varones siempre serán sanos Todas las hijas de un varón enfermo estarán afectadas mientras que todos los hijos varones siempre serán sanos Una mujer enferma transmite el padecimiento al 50% de su descendencia de ambos sexos Una mujer enferma transmite el padecimiento al 50% de su descendencia de ambos sexos CARACTERISTICAS DE LA HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X

72 ENFERMEDADES DOMINANTES LIGADAS AL X Síndrome de Rett Frecuencia 1/10,000-15,000 mujeres Gen MECP2 en Xq28 Represión transcripcional Raquitismo hipofosfatémico Gen PHEX en Xp22.1

73 HERENCIA HOLÁNDRICA O LIGADA AL Y

74 No existía evidencia concluyente en el humano debido a que la mayoría de los genes en Y están relacionados con espermatogéneis y al mutarse condicionarían infertilidad. No existía evidencia concluyente en el humano debido a que la mayoría de los genes en Y están relacionados con espermatogéneis y al mutarse condicionarían infertilidad. Con las técnicas de fertilización Con las técnicas de fertilización asistida un varón infértil podría transmitir una mutación ligada al Y a sus hijos varones.

75 PENETRANCIA Expresión de un genotipo mutado, se calcula por el porcentaje de individuos que presentan una mutación y la manifiestan. Expresión de un genotipo mutado, se calcula por el porcentaje de individuos que presentan una mutación y la manifiestan. Para que exista expresividad variable se requiere que haya penetrancia. Para que exista expresividad variable se requiere que haya penetrancia.

76 PENETRANCIA Penetrancia 100% Penetrancia 30% UMBRAL FENOTIPO NORMAL FENOTIPO ANORMAL GEN NORMAL GEN MUTADO GEN NORMAL GEN MUTADO

77 NO PENETRANCIA Afectados

78 PLEIOTROPISMO GEN MUTADO PROTEINA ANORMAL HUESO PIEL DIENTES OJOS OIDOS

79 EXPRESIVIDAD VARIABLE Polidactilia en mano derecha Polidactilia en mano izquierda Polidactilia en ambos pies

80 HETEROGENEIDAD GENÉTICA GENOTIPOS DIFERENTES CONDICIONAN FENOTIPOS SIMILARES. ALÉLICA: Diferentes mutaciones en un mismo gen que producen un fenotipo anormal similar, ejem. fibrosis quística, distrofia muscular Duchenne/Becker ALÉLICA: Diferentes mutaciones en un mismo gen que producen un fenotipo anormal similar, ejem. fibrosis quística, distrofia muscular Duchenne/Becker NO ALÉLICA O DE LOCUS: Diferentes mutaciones en dos o más genes que producen un fenotipo anormal similar, ejem. hipoacusia neurosensorial, albinismo NO ALÉLICA O DE LOCUS: Diferentes mutaciones en dos o más genes que producen un fenotipo anormal similar, ejem. hipoacusia neurosensorial, albinismo

81 INFLUENCIADO POR EL SEXO El efecto fenotípico de un alelo se observa más frecuentemente en un sexo que el otro, ejem. calvicie, gota, hemocromatosis hereditaria. El efecto fenotípico de un alelo se observa más frecuentemente en un sexo que el otro, ejem. calvicie, gota, hemocromatosis hereditaria. El gen mutado puede ser autosómico o ligado al X. El gen mutado puede ser autosómico o ligado al X.

82 LIMITADO AL SEXO Afección de una función o estructura presente en sólo varones o mujeres, ejem. falla ovárica prematura, síndrome de ovario poliquístico, útero bicorne. Afección de una función o estructura presente en sólo varones o mujeres, ejem. falla ovárica prematura, síndrome de ovario poliquístico, útero bicorne. El gen mutado puede ser autosómico o ligado al X. El gen mutado puede ser autosómico o ligado al X.