Reagudización infecciosa de la epoc José María Molero García Médico de Familia. CS San Andrés

Importancia de las reagudizaciones de la EPOC 1,5-2% de las urgencias hospitalarias 13,7% de las infecciones que ingresan Hospitalización 10-40% de los episodios 50-60% de los atendidos en urgencias ingresan en el hospital 24% de los hospitalizados ingresan en UCI 3-21% de mortalidad hospitalaria 3,4-14% en hospitalizados en planta 21% en ingresados en UCI con ventilación mecánica 15% de mortalidad en 3 meses posteriores a reagudización 3 visitas urgencias/año: 5% vuelven antes de 1ª semana . Halpin DM, Decramer M, Celli B, Kesten S, Liu D, Tashkin DP. Exacerbation frequency and course of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012; 7:653-61. Donaldson GC. Thorax 2002; 57:847-52. Soler-Cataluña JJ. Thorax 2005;60:925-31.

Origen de las exacerbaciones de la EPOC Frecuentes 50-70% por Infección del árbol traqueobronquial ( Neumonía) 5-10% Contaminación ambiental (dióxido de azufre, ozono), polvo, humo, vapores MenoS frecuentes Respiratorias: neumonía, neumotórax, embolia pulmonar, derrame pleural. Fracturas costales, traumatismo torácico, neumotórax Obstrucción vía aérea superior Empeoramiento de patologías asociadas o nuevas Causas cardiacas: Insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, cardiopatía isquémica aguda Abandono del tratamiento Fármacos: tranquilizantes, sedantes, hipnóticos, β-bloqueantes Bajas temperaturas Desconocida (hasta 1/3 de los casos)

Traqueobronquitis Microbioma respiratorio

Reagudizaciòn Infecciosa EPOC aumento carga bacteriana traqueobronquial Cepillado Bronquial Lavado broncoalveolar Wang H, Gu X, Weng Y, Xu T, Fu Z, Peng W, Yu W. Quantitative analysis of pathogens in the lower respiratory tract of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Los cultivos microbianos han relacionado la aparición de síntomas respiratorios en las exacerbaciones de la EPOC a la incorporación de nuevas cepas a la flora bronquial, pero este cambio en la flora bacteriana justifica sólo parte de las exacerbaciones. Los análisis de microbiomas muestran altas abundancias relativas de géneros específicos, que pueden considerarse etiológicos para la mayoría de las exacerbaciones, mientras que la flora restante no cambia significativamente. Además, las exacerbaciones no sólo se relacionan con la sobrerepresentación de géneros aislados, sino también con cambios colaterales de la composición del microbioma como un todo El examen del microbioma respiratorio confirma que un agente patógeno bacteriano causal puede permanecer desapercibido por la microbiología convencional en algunas exacerbaciones, mientras que el cultivo identifica microorganismos que son sólo colonizadores Interacción Flora: Papel de la infección por rinovirus como inductor de cambios en la flora respiratoria con sobrerepresentación de Proteobacteria y justifica el hallazgo de coinfecciones virus-bacterias en una cuarta parte de las exacerbaciones de la EPOC El árbol bronquial no es un ambiente estéril, ni siquiera en personas sanas EPOC estable: 25-50% de colonización (microbioma) Wang H, et al. BMC Pulm Med. 2015 Aug 19;15:94. doi: 10.1186/s12890-015-0094-z.

Etiología infecciosa de la EPOC Infecciones respiratorias: 50% (leve-moderado) 75-80% (graves) Bacterianas 40-50% Haemophilus influenzae, parainfluenzae 20-40% Neumococo 10-15% Moraxella catarrhalis Enterobacterias GRAM (-), incluida P. aeuroginosa S. aureus 1-2% Atípicos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae 5-20% Víricas: gripe, rhinovirus, parainfluenza, coronavirus, VRS 30-40% Coinfección: virus + bacterias 25% (pacientes graves, edad avanzada) Sapey E, Stockley A. COPD exacerbations: aetiology. Thorax. 2006;61:250-8. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, et al. Infections of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1114-21. Miravitlles M, Espinosa C, Fernández-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M and Study Group of Bacterial Infection in COPD. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest, 1999;116:40-6. Sethi S, Sethi R, Eschberger K, et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356–361 Shimizu K, Yoshii Y, Morozumi M, Chiba N, Ubukata K, Uruga H, et al. Pathogens in COPD exacerbations identified by comprehensive real-time PCR plus older methods. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2009-16. doi: 10.2147/COPD.S82752. eCollection 2015 En una revisión reciente, Mohan et al. detectó virus a través de PCR y RT-PCR en el 34,1% de los pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC. Mohan A, Chandra S, Agarwal D, Guleria R, Broor S, Gaur B, Pandey RM Prevalence of viral infection detected by PCR and RT-PCR in patients with acute exacerbation of COPD: a systematic review. Respirology. 2010 Apr; 15(3):536-42. Sapey E, et al. Thorax. 2006;61:250-8. Miravitlles Met al. Chest, 1999;116:40-6. Sethi S,eta l. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356–36. . Shimizu K, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:2009-16. Guía Latinoamericana de EPOC – 2014. Basada en Evidencia. (LatinEPOC – 2014)

EPOC. Etiología de reagudizaciones Relación con la función pulmonar  NIVEL DE GRAVEDAD Leve FEV 60-80% Moderado FEV 40-60% Severo FEV <40% Neumococo H. Influenzae BGN Enterobacterias comunes (E. coli, Klebsiella pneumoniae) BGN poco habituales (Pseudomona) FEV <50%:  x6 probabilidad H. influenzae ó P aeruginosa Eller J. Chest 1998; 113: 1542-48 // Miravitlles M. Chest 1999; 114: 40-6

Factores de riesgo de Bacterias GRAM-Negativas en AEPOC Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Escherichia coli Klebsiella spp Proteus spp Serratia spp Edad >65-70 años Comorbilidad crónica FEV < 50% ATB en año previo FEV < 30% Antiboterapia en 3 meses previos o > 4 ciclos en año anterior Corticoterapia sistemica mantenida Hospitalizaciòn reciente Bronquiectasias Pseudomonas aeruginosa

Necesidad de antibioterapia Etiología infecciosa VS no infecciosa Tipo 1  disnea  volumen del esputo  de purulencia del esputo Tipo 2 2 de 3 criterios Tipo 3 1 de 3 criterios Éxito % 80 70 60 50 40 30 20 10 Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987; 106:196-204.  Placebo Antibiotico Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tratamiento: SI SI NO : ≥ 2 criterios clínicos Anthonisen NR, eta l Ann Intern Med. 1987; 106:196-204. 

EPOC. Importancia de la purulencia del esputo en la exacerbación de la EPOC La indicación de tratamiento antibiótico está supeditada a la presencia de un esputo purulento o a la aparición de cambios de sus características (color, opacidad, viscosidad y/o adherencia) que tienden a estar asociadas a un aumento de la purulencia. % La purulencia del esputo constituye la característica clínica que probablemente unifica a los beneficiarios de la administración de antibióticos, ya que la presencia de concentraciones elevadas de bacterias en estas circunstancias es prácticamente constante (cercana al 90%). Stockley RA, O'Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest. 2000;117:1638-45. Medline Soler N, Agustí C, Angrill J, Puig de la Bellacasa J, Torres A. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2007;62:29-35. El trabajo que se referencia en la diapositiva evidencia la importancia del cambio de color del esputo para orientar la necesidad de tratamiento antibiótico dada la mayor carga bacteriana existente cuando el esputo es purulento. Cuando las exacerbaciones no se acompañan de expectoración purulenta, la indicación de antibióticos es más dudosa. No obstante, el riesgo de que las secreciones respiratorias estén colonizadas por bacterias potencialmente patógenas es elevado en los pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo. Stockley RA. O'Brien C, Pye A, Hill SL.. Chest 2000;117:1638-1645. Miravitlles M, et al. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment?. Chest 2013; 144(5): 1571-1577

Detección de reagudización infecciosa EPOC Entre los criterios de Anthonisen, solo un aumento en la purulencia del esputo es un predictor significativo de fracaso sin ATB. El uso de una prueba PCR aumenta significativamente la precisión predictiva de la fallo sin ATB. Miravitlles M, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Llor C. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest. 2013;144(5):1571–7. Varios estudios plantean que la PCR sería un biomarcador adecuado para el diagnóstico de la exacerbación, y que además su elevación se asocia con el incremento del riesgo de hospitalización y mortalidad. Sin embargo, hay estudios con resultados variables, probablemente asociados a la falta de especificidad como marcador pulmonar, por lo que se vería afectado por otros factores asociados El uso de antibióticos ha demostrado reducir de manera efectiva las tasas de mortalidad y de fallo del tratamiento en pacientes con agudizaciones de EPOC graves (pacientes ingresados en cuidados intensivos) PCR: una concentración elevada (> 40 mg/L), no permite distinguir la etiología de la exacerbación, pero sí predice la mala evolución clínica sin antibioterapia. Miravitlles M, ey al. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment?. Chest. 2013;144(5):1571–7.

Evidencia uso antibióticos en reagudización infecciosa EPOC Evidencia ALTA y Recomendación FUERTE Uso ATB exacerbaciones graves y muy graves. Evidencia ALTA y Recomendación DÉBIL Exacerbaciones leves y moderadas con sospecah de etiología infecciosa: expectoración purulenta y/o nivel de PCR elevado ( ≥ 40 mg/L) Miravitlles M, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Llor C. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest. 2013;144(5):1571–7. Varios estudios plantean que la PCR sería un biomarcador adecuado para el diagnóstico de la exacerbación, y que además su elevación se asocia con el incremento del riesgo de hospitalización y mortalidad. Sin embargo, hay estudios con resultados variables, probablemente asociados a la falta de especificidad como marcador pulmonar, por lo que se vería afectado por otros factores asociados El uso de antibióticos ha demostrado reducir de manera efectiva las tasas de mortalidad y de fallo del tratamiento en pacientes con agudizaciones de EPOC graves (pacientes ingresados en cuidados intensivos) Guía LatinEPOC–2014. Basada en Evidencia Miravitlles M, ey al. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest. 2013;144(5):1571–7.

EPOC: Indicaciones del tratamiento antimicrobiano FR mala evolución/fracaso Indicaciones de antibioterapia Edad > 65 años Condiciones comórbidas (especialmente enfermedad cardíaca) ≥ 2 exacerbaciones/año Terapia antimicrobiana en los últimos 3 meses FEV1: 60-80%: 3 criterios de Anthonisen FEV1: 40-60%: Purulencia y cualquiera de los otros 2 criterios + fiebre (en ausencia de otro foco) o algún factor de mala evolución o PCR elevada ( ≥ 40 mg/L) FEV1 < 40%: Purulencia Cualquier de los otros 2 criterios (no purulencia) + Fiebre (en ausencia de otro foco) o Algún FR de fracaso al tratamiento o PCR elevada

Oxazolidinonas (Linezolid) BACTERIAS GRAM (+) BACTERIAS GRAM (-) ANAEROBIOS ATIPICOS S. epidemidis S. aureus Listeria Estp grupo B Enterococco Neumococo S. Pyogenes Neisseria meningitidis H. Influenzae E. coli Klebsiella, Proteus Enterobacter Serratia marcescens Pseudomona aeruginosa Boca Intestino Bacteroides fragilis Mycoplams Chlamydia Legionella Penicilina G, V PNC RP (oxacilina, meticilina, cloxacilina) Amoxicilina, Ampicilina +Clavulan. Ureido/carboxipenicilinas (Ticarcilina, Carbenicilina, Piperacilina) Cefalosporinas 1ª generación Cefalosporinas 2ª generación Cefoxitina Cefalosporinas 3ª y 4ª generación (Ceftazidima)* Quinolonas Moxifloxacino Aztreonam Carbapenem (Incluidos BLEE) (Excepto Ertapenem)* Glicopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Lipopéptidos cíclicos (Daptomicina) Oxazolidinonas (Linezolid) Linezolid Fosfomicina Aminoglicósidos Macrólidos Macrolido Clindamicina Metronidazol Tetracilina Tetraciclinas Tetraciclina MRSA Glicilcliclinas: Tigleciclina (BLEE) Tigleciclina http://es.wikipedia.org/wiki/Anexo:Clases_de_antibi%C3%B3ticos Oxazolidinonas (Linezolid)

Resistencia anual de aislamientos hospitalarios en España 2005-2016 Microorganismo Antibiótico 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 ESP EU Escherichia coli Aminopenicilinas 62 64 63 65 66 57 Aminoglucosidos 10 9 11 13 14 15 16 14,7 14,5 10,4 Fluoroquinolonas 28 30 33 31 34 35 31,6 32,8 21 Cefalosporinas 3ª G 8 7 12 12,3 11,6 12,4 Carbapenem <1 0,1 <0,1 Resistencia combinada   5,8 5,3 5,5 6,2 4,8 Klebsiella pneumonia  Aminoglucósidos 4 15,5 19 17 22 18,6 21,6 22,7 24,6 20 18 20,3 22,3 25,7 2 2,3 2,2 2,1 6,1 Resistencia combinada * 2,9 11,2 10,1 11,7 15,8 Pseudomona aeruginosa Piperacilina/tazobactam 6 8,6 7,8 9,1 9,4 16,3 Ceftazidima 9,6 10,2 Carbapenems 17,6 18,5 21,4 16,5 16,4 15,3 25 23 24 Resistencia combinada ** 12,2 14,2 10,3 (*) Fluorquinolonas, cefalosporinas 3ª G y aminoglicósidos. (**)Piperacillina–tazobactam, ceftazidima, fluoroquinolonas, aminoglicósidos y carbapenems

Pautas de tratamiento empírico en reagudización infecciosa de la EPOC Definición Características Etiología Elección Alternativa EPOC leve o moderado FEV1 >50% < 65 años y sin comorbilidad crónica significativa, ni otros factores de riesgo de mal pronóstico H. Influenzae S. pneumoniae M. Catarrhalis Amoxicilina/clavulánico 500/125 mg/8 h (VO), [5-7 días] Claritromicina 500 mg/12h (VO), [7-10 días] Cefditoreno 400mg/12 (VO), [5-7 días] ó Levofloxacino 500 mg/d (VO) [5-7 días] ó Moxifloxacino 400 mg/d (VO), [5-7 días] > 65 años, con comorbilidad crónica significativa H.influenzae, M catarrhalis y aumentan otros bacilos entéricos GRAM (-) como E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp (Cambiar si exposición a ese antibiótico 3 meses previos) Grave o muy grave sin riesgo de infección por P. aeruginosa < 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año Grave o muy grave con riesgo de infección por P. aeruginosa ≥ 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año H. influenzae, S. aureus, bacilos entéricos GRAM(-) Alto riesgo de P. aeruginosa, Ciprofloxacino 500 -750 mg/12 h (VO), 7-10 días Levofloxacino 500 mg/12 h (IV/VO a dosis altas) [10-14 días] (Valorar hospitalización) Betalactámicos específicos vía IV en hospital (cefepima, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem) Aminoglucósidos Llor C, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Miravitlles M. Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012:716-23. doi: 10.1164/rccm.201206-0996OC. Epub 2012 Aug 23.