Fibrilación auricular (FA) en España. Prevalencia

Prevalencia de FA en España La prevalencia de FA en la población española es del 4,4 % de la población ≥ 40 años: en España hay 1.025.846 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 879.077-1.172.614) pacientes con FA, de los cuales el 9 % (94.546 [IC del 95 %: 57.944-131.148]) no están diagnosticados, y, por tanto, tampoco están tratados, con el riesgo que conlleva esta situación El estudio OFRECE ha sido el primero a nivel nacional en reclutar a un gran número de pacientes, siguiendo una metodología estadística depurada. Sus resultados son muy importantes, ya que han ayudado a establecer la prevalencia de FA y también de cardiopatía isquémica crónica. Estudio OFRECE. 8.343 pacientes. Resultados presentados en Webinar. Casa del Corazón, Madrid, 17 de enero de 2013.

Prevalencia de FA en España de acuerdo con la edad. Estudio Val-FAAP Edad media (años): 71,9 ± 10,1 17,6 % 14,4 % 11,0 % 7,3 % La FA es la alteración más frecuente del ritmo cardíaco, y su frecuencia aumenta progresivamente con la edad. La FA se asocia a un mayor riesgo de embolismo periférico, especialmente cerebral, y condiciona una importante morbimortalidad, una peor calidad de vida y unos elevados costes de atención sanitaria. Aunque se puede decir que afecta a entre el 1 y el 2 % de la población adulta de forma global, en los pacientes de la tercera edad supera el 20 %. El estudio Val-FAAP, realizado en centros de Atención Primaria españoles, demuestra que su prevalencia aumenta progresivamente con la edad. En el estudio Val-FAAP, la edad media de los pacientes con FA fue de 72 años. Este hecho condiciona que sean pacientes con frecuentes comorbilidades, lo que dificulta su manejo. Referencias: Barrios V, Calderon A, Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47-53. 4,2 % 2,1 % 1,3 % 0,3 % 0,3 % 0,8 % Barrios V, et al. Rev Esp Cardiol 2012;65(1):47–53.

Datos biodemográficos Factores de riesgo cardiovascular Características clínicas del paciente con FA en Atención Primaria. Estudio Val-FAAP Datos biodemográficos Edad (años) 71,9 ± 10,1 Sexo (varón, porcentaje) 52,3 Antigüedad de la FA (años) 4,6 ± 4,1 Factores de riesgo cardiovascular Hipertensión arterial (%) 92,6 Hipercolesterolemia (%) 70,6 Diabetes mellitus (%) 33,7 Síndrome metabólico (%) 32,6 Enfermedad vascular Insuficiencia cardíaca (%) 21,3 Cardiopatía isquémica (%) 20,9 Valvulopatías (%) 20,6 (leve: 39,6; moderada: 43,3; grave: 17,0) Enfermedad renal (%) 11,7 Enfermedad cerebrovascular (%) 11,1 Arteriopatía periférica (%) 9,6 Retinopatía avanzada (%) 2,9 En el estudio Val-FAAP, realizado en centros de Atención Primaria españoles, la edad media de los pacientes con FA fue de 72 años. Este hecho condiciona que sean pacientes con frecuentes comorbilidades, lo que dificulta su manejo. Referencias: Barrios V, Calderon A, Escobar C, et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47-53.

Registro GARFIELD: cohorte 1 Objetivos Describir los resultados clínicos en relación con los perfiles de riesgo del paciente y los tratamientos antitrombóticos en una población representativa con FA, a nivel mundial Comprender los beneficios y riesgos de la anticoagulación en la práctica diaria Diseño del estudio Estudio observacional con pacientes adultos diagnosticados recientemente de FA no valvular y ≥ 1 factor de riesgo de ictus 55.000 pacientes; 5 cohortes; > 1.000 centros seleccionados al azar; ≥ 50 países Representación de los centros de atención de FA en cada país Pacientes consecutivos inscritos en la cohorte 1 (diciembre de 2009 – octubre de 2011) en 543 centros de 19 países1 De los 10.537 pacientes incluidos en la cohorte 1, los datos de seguimiento estaban disponibles para 9.971 (95 %) de los pacientes Seguimiento medio: 11,9 (1,5) meses Diagnóstico en: 1Kakkar AK, et al. Am Heart J 2012;163:13-19 e1.

Perfil de riesgo de ictus: CHA2DS2VASc Factor de riesgo España (n = 816) ICC (1) 155 (19 %) Hipertensión (1) 619 (76 %) Edad ≥ 75 años (2) 400 (49 %) Diabetes (1) 188 (23 %) Ictus o AIT (2) 85 (10 %) Enfermedad vascular (1) 74 (9 %) Edad 65–74 (1) 240 (29 %) Sexo femenino (1) 390 (48 %) CHA2DS2VASc Puntuación España (n = 816) 16 (2,0 %) 1 103 (12,6 %) 2 166 (20,3 %) 3 190 (23,3 %) 4 192 (23,5 %) 5 101 (12,4 %) 6 33 (4,0 %) 7 12 (1,5 %) 8 (0,4 %) 9 Registro GARFIELD

Relevancia de la anticoagulación en la FA

Relevancia de la anticoagulación en el pronóstico de la FA 70 Ataque isquémico Ataque hemorrágico Uso de Warfarina 10 20 30 40 50 60 70 60 50 40 Tasa de ataques por cada 1.000 años-pacientes Pacientes usando Warfarina, % 30 20 10 En esta reciente revisión se puede apreciar la importancia del tratamiento anticoagulante en la FA. A medida que se incrementa el uso de warfarina en pacientes con FA, se reduce el número de complicaciones isquémicas, con cierta disminución de las hemorrágicas (o, cuando menos, no se produce un incremento de las complicaciones hemorrágicas a pesar del mayor uso de warfarina). Referencias: Shroff GR, Solid CA, Herzog CA. Temporal trends in ischemic stroke and anticoagulation therapy among medicare patients with atrial fibrillation: a 15-year perspective (1992-2007). JAMA Inter Med 2013;173(2):159-60. 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Año

Resultados globales al año: implicaciones de no anticoagular 2,85 Sin AVK (n = 4.244) Tasas globales Ictus/ES: 1,27 % Hemorragia mayor: 0,59 % Muerte: 2,2 % AVK (n = 5.727) 1,74 1,54 Tasa de eventos (%) 1,07 0,75 0,36 Registro GARFIELD

Resultados globales al año: implicaciones de no anticoagular AVK (TTR ≥ 60 %) (n = 2.009) AVK (< 60 % TTR) (n = 2.657) 0,86 1,34 0,55 0,50 3,44 1,72 0,79 1,00 AVK desconocido (n = 1.058) AVK (resultados) Tasa de eventos (%) 1,74 1,07 0,75 Registro GARFIELD

Ictus y embolismo sistémico RE-LY: riesgo de ictus y de hemorragia grave según la puntuación de CHADS2 1 2 3 4 5 6 CHADS2 %/año 452 5323 6455 3654 1.619 524 85 Ictus y embolismo sistémico Nº de pacientes 102 153 139 69 39 8 Hemorragia grave 15 235 364 263 149 60 CHADS2: cardiac failure; hypertension; age; diabetes; stroke. El estudio RE-LY demostró claramente que la puntuación de CHADS2 predice el riesgo de ictus y de hemorragia. Únicamente 452 pacientes presentaron una puntuación CHADS2 de 0 y un riesgo bajo de ictus (por lo que únicamente permite extraer escasas conclusiones respecto a esta población de pacientes). Bibliografía Oldgren J, et al. Dabigatran versus warfarin in atrial fibrillation patients with low, moderate & high CHADS2 score - a RE-LY subgroup analysis, presented 15 March during the 2010 ACC congress. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.

Infarto cardioembólico Un 20-30 % de todos los infartos cerebrales Reviste una mayor gravedad Tiene una mortalidad que es el doble del resto de ictus isquémicos Los infartos cerebrales cardioembólicos constituyen aproximadamente el 20 % del total de los ictus. Debido al mayor tamaño de los émbolos originados en las cavidades cardíacas, así como a la coexistencia de una enfermedad cardíaca, la gravedad es mayor, de manera que produce una mayor dependencia y mortalidad que los infartos cerebrales provocados por otras causas.

Infarto cerebral cardioembólico Fuentes cardioembólicas mayores Trombo o tumor intracardíaco Estenosis mitral Prótesis aórtica o mitral FA Enfermedad del seno Aneurisma ventricular izquierdo Acinesia tras un infarto agudo de miocardio (IAM) IAM < 4 semanas Miocardiopatía dilatada con fracción de eyección < 35 % Las enfermedades cardíacas que pueden producir embolias cerebrales son diversas. En la diapositiva podemos encontrar todas aquellas que se ha comprobado que producen embolismos cerebrales. Se denominan «fuentes cardioembólicas mayores». La más importante es la FA, dado que causa el 50 % de los infartos cerebrales embólicos. Sin embargo, es muy importante saber cuál de las fuentes cardioembólicas es la causante del infarto cerebral, ya que los nuevos anticoagulantes solo deben utilizarse en la FA y, de momento, no tienen indicación para el resto. Ausencia de oclusión o estenosis arterial significativa

FA no valvular e ictus Produce el 10-15 % de todos los ictus (el 50 % de los ictus cardioembólicos) Esta proporción aumenta con cada década de edad El riesgo de ictus es independiente del tipo de FA. Eleva el riesgo entre cuatro y cinco veces La presencia de FA incrementa el riesgo de mortalidad en los supervivientes a un ictus El factor de riesgo mayor para sufrir un ictus es haber tenido uno previamente (de dos a cinco veces mayor) La FA es un factor de riesgo para el ictus muy importante, y a medida que estudiamos grupos de pacientes de edad más avanzada su riesgo aumenta. La FA y el ictus son dos enfermedades muy frecuentes en personas de edad avanzada. Independientemente del tipo de FA (ya sea paroxística, persistente o permanente), el riesgo de ictus es el mismo. En los pacientes con FA, el factor que se ha relacionado con un mayor riesgo de sufrir un ictus es el haber padecido un ictus previamente.

FA e ictus: situaciones Infarto cerebral agudo en pacientes con FA de novo Infarto cerebral agudo en pacientes con FA no anticoagulado Infarto cerebral agudo en pacientes con FA anticoagulado con Sintrom® con una ratio internacional normalizada (INR) < 2 Hemorragia cerebral por Sintrom® en pacientes con FA (INR > 2) Diversas son las situaciones donde el neurólogo atiende a pacientes con FA e ictus. Las más habituales son: 1. Paciente con infarto cerebral agudo sin antecedentes de FA en Atención Primaria, pero que al llegar al Servicio de Urgencias está en FA. 2. Paciente con infarto cerebral agudo y con cualquier tipo de FA tratada en Atención Primaria y habitualmente con criterios para estar anticoagulado (CHADS-VASc > 1), pero que solo recibe antiagregación. 3. Paciente con infarto cerebral agudo y con cualquier tipo de FA tratada en Atención Primaria y anticoagulado con Sintrom®, que presenta el infarto cerebral en relación con niveles infraterapéuticos de INR. 4. Hemorragia cerebral por Sintrom® en un paciente con FA.

Escalas de riesgo trombótico y hemorrágico en FA

CHADS2: clasificación y riesgo embólico de la FA CHADS2: C (cardiac failure; fallo cardíaco), H (hypertension; hipertensión), A (Age; edad), D (diabetes), S (stroke; ictus, × 2 puntos) Puntuación CHADS2 Pacientes (n = 1.713) Tasa ajustada de ictus (%/año) (95% intervalo de confianza) 120 1,9 (1,2-3,0) 1 463 2,8 (2,0-3,8) 2 523 4,0 (3,1-5,1) 3 337 5,9 (4,6-7,3) 4 220 8,5 (6,3-11,1) 5 65 12,5 (8,2-17,5) 6 18,2 (10,5-27,4) La estratificación del riesgo embólico de la FA es fundamental dentro de la estrategia diagnóstica y de tratamiento. En la diapositiva se muestra el significado de las diferentes iniciales. Asimismo, se puede apreciar que el riesgo embólico se eleva a medida que aumenta la puntuación de CHADS2. Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010 Aug 29. Doi: 10, 1093/eurheart/ehq278.

CHA2DS2-VASc: clasificación y riesgo embólico de la FA Factor de riesgo Puntuación Insuficiencia cardíaca congestiva/Disfunción ventricular izquierda 1 Hipertensión Edad ≤ 75 2 Diabetes mellitus Ictus/AIT/Tromboembolismo Enfermedad vascular Edad 65-74 Sexo (p.ej. mujer) Puntuación máxima 9 Puntuación CHA2DS2 –VASc Pacientes (n = 7.329) Tasa ajustada de ictus (%/año) 1 0 % 422 1.3 % 2 1230 2.2 % 3 1730 3,2 % 4 1718 4,0 % 5 1159 6,7 % 6 679 9,8 % 7 294 9,6 % 8 82 9 14 15,2 % En la diapositiva se muestra el significado de las diferentes iniciales. Asimismo, se puede apreciar que el riesgo embólico se eleva a medida que aumenta la puntuación de CHA2DS2-VASc. a Infarto de miocardio previo, enfermedad arterial periférica, placas aórticas. Las tasas reales de ictus en cohortes contemporáneas pueden variar respecto a estas estimaciones. Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010 Aug 29. Doi: 10, 1093/eurheart/ehq278.

HAS-BLED: puntuación de riesgo hemorrágico Letra Característica clínica* Puntos asignados H Hipertensión 1 A Anomalías en las funciones renal y hepática (1 punto cada una) 1 o 2 S Ictus B Sangrado L INR Lábiles E Edad avanzada (p.ej. edad > 65 años) D Drogas o alcohol (1 punto cada una) Máximo 9 puntos La otra cara de la moneda, el riesgo hemorrágico, ha sido un tanto olvidada dentro de la práctica clínica hasta hace relativamente pocos años. En la diapositiva se muestra la puntuación HAS-BLED, puntuación que, gracias a su fácil acrónimo, ha conseguido que se generalizara su empleo con respecto a otras escalas de riesgo más complejas, pero que en artículos comparativos no han mostrado mejor clasificación pronóstica del riesgo hemorrágico de pacientes. *La hipertensión se define como la presión sanguínea sistólica > 160 mmHg. INR = ratio internacional normalizada. Camm AJ, et al. Eur Heart J 2010 Aug 29. Doi: 10, 1093/eurheart/ehq278.

Calidad de la anticoagulación en España

¿Cómo lo hacemos en España? ¡Uno de cada tres pacientes sin ACO! A pesar de que algo más de dos tercios de los pacientes tenían una puntuación CHADS2 ≥ 2, prácticamente un tercio no estaba anticoagulado. Por otra parte, sin embargo, casi la mitad de los pacientes con bajo riesgo de ictus CHADS2 (0) en los que no está indicada la anticoagulación, estaban tomando ACO 57 Tratamiento antitrombótico (%) 51,6 46,8 31,9 El tratamiento con ACO actual dista mucho de ser óptimo: es preciso concienciar y sensibilizar sobre la «calidad de anticoagulación de los pacientes» 23,3 19,3 16 12,7 9,2 9,1 11 2,1 Los datos obtenidos en el registro OFRECE corroboran los publicados recientemente por el Dr. Barrios, et al. Una tercera parte de los pacientes con FA en nuestro país no recibe tratamiento con ACO. Las razones son diversas, y es una cifra que contrasta con el elevado porcentaje de pacientes anticoagulados con CHADS2 de 0, pacientes que no deberían anticoagularse. Tratamiento antitrombótico según la puntuación de la escala CHADS2 Estudio OFRECE: el 65,1 % de los pacientes en FA está anticoagulado (un 59 % solo recibe anticoagulación como tratamiento antitrombótico y el 6 % está anticoagulado y antiagregado) Estudio OFRECE. Resultados sobre 8.343 pacientes. Casa del Corazón Madrid, 17 de enero de 2013

Características de los NACO y de los antivitamina K (AVK)

Inhibición del factor Xa (FXa) o de la trombina FT/VIIa X IX IXa VIIIa Xa II IIa Va Iniciación Propagación Formación de fibrina Fibrinógeno Fibrina El factor X (FX) ocupa una posición crucial en la cascada y controla la generación de trombina La activación de una molécula de FX da lugar a la generación de 1.000 moléculas de trombina La inhibición del FXa permite la generación de pequeñas cantidades de trombina y la activación del sistema de la proteína C Pocas funciones extrahemostáticas La trombina actúa en la fase final de la hemostasia La inhibición de trombina no solo atenúa la formación de fibrina, sino que también inhibe la amplificación y explosión de la coagulación La trombina es también un potente agonista plaquetario La inhibición de los efectos proinflamatorios de la trombina puede ser beneficiosa (aterosclerosis, cáncer)

Rivaroxabán Mecanismo de acción El rivaroxabán es una pequeña molécula no peptídica de 436 Da, que se une de forma selectiva y competitiva al sitio activo del FXa y reversible, sin necesidad de la presencia de un cofactor El rivaroxabán inhibe el FXa libre, y también el integrado en el complejo protrombinasa presente en la membrana celular, así como el incluido en el trombo La inhibición por parte del rivaroxabán permite la generación de pequeñas trazas de trombina, mejorando así su perfil de seguridad El rivaroxabán es una pequeña molécula no peptídica de 436 Da, que se une de forma selectiva y competitiva al sitio activo del FXa (constante de inhibición [Ki] = 0,4 nmol/l) y reversible, sin necesidad de la presencia de un cofactor. El rivaroxabán inhibe tanto el FXa libre como el integrado en el complejo protrombinasa presente en la membrana celular, así como el incluido en el trombo. La inhibición por parte del rivaroxabán permite la generación de pequeñas trazas de trombina, por lo que mejora así su perfil de seguridad. Piccini JP, et al. Expert Opin Investig Drugs 2008;17(6).

Rivaroxabán: farmacocinética Administración Vía oral, no interfiere con la dieta (se recomienda toma con ingesta) Cada 24 h: ¿mejor adherencia? Absorción Gastrointestinal, ~100 % Biodisponibilidad 92-95 % (alta unión a proteínas plasmáticas) Concentración máxima 2-4 h Vida media 5-9 h (jóvenes) y 11-13 h (ancianos) No se acumula tras dosis repetidas Metabolismo de citocromos CYP3A4/CYP2J2 Eliminación renal 33 % Sustrato de P-glucoproteína I Sí El rivaroxabán se absorbe rápidamente tras la ingesta, con una biodisponibilidad del 80 % tras la administración de una dosis de 10 mg y no se ve afectado por la dieta. La molécula es insoluble en agua y presenta una alta unión a proteínas plasmáticas (albúmina, principalmente), de ahí que no sea dializable. La concentración plasmática máxima se alcanza entre las dos y las cuatro horas y media, y su vida media es de 7 a 11 horas. El mecanismo de eliminación es doble: un tercio del fármaco se elimina de forma directa por el riñón y los dos tercios restantes son metabolizados por el hígado en parte a través de los citocromos CYP 3A4 y CYP 2J2. Además, el rivaroxabán es sustrato de la proteína transportadora P-glucoproteína I. El rivaroxabán tiene una farmacocinética y una farmacodinámica predecible La inhibición del FXa (alargamiento del tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial activada [TP/TTPA]) es dependiente de la dosis No hay diferencias entre el sexo, edad o el peso (> 75 años y < 50 kg, reducir dosis) No interfiere en la agregación plaquetaria Piccini JP, et al. Expert Opin Investig Drugs 2008;17(6).

Perfil farmacocinético del rivaroxabán Voluntarios sanos dosis única Rivaroxabán 1,25 mg (n = 8) Rivaroxabán 5 mg (n = 6) Rivaroxabán 10 mg (n = 8) Rivaroxabán 20 mg (n = 7) Rivaroxabán 40 mg (n = 8) Rivaroxabán 80 mg (n = 6) Perfil farmacocinético del rivaroxabán Concentración de rivaroxabán en plasma (µg/l) Mediana de vida media 9 h Kreutz. FCP 2012. Tiempo (a) Fase I: Voluntarios sanos (b) Fase I: Voluntarios sanos Valores observados Rivaroxabán 1,25 mg (n = 8) Predicciones del modelo Rivaroxabán 5 mg (n = 6) Rivaroxabán 10 mg (n = 8) En estudios preclínicos, el rivaroxabán ha demostrado una inhibición de FXa dependiente de la dosis junto con una prolongación tanto del TP como del TTPA in vitro e in vivo. El rivaroxabán ha mostrado un perfil farmacodinámico predecible en sujetos sanos. Los efectos farmacodinámicos (la inhibición del FXa y la prolongación del TP) y la concentración plasmática del fármaco fueron dependientes de la dosis, y se correlacionaron entre sí; tras dosis repetidas en sujetos sanos, no se ha observado una acumulación del fármaco. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, se ha estudiado las diferencias entre las características farmacocinéticas y farmacodinámicas cuando el rivaroxabán se administra una o dos veces al día. Aunque la dosis unitaria mostró un pico plasmático superior, así como un área bajo la curva también mayor, el 90 % del intervalo fue similar en las dos formas de administración del fármaco y el efecto farmacodinámico también fue igual, motivo por el cual se eligió una dosis de 10 mg al día. Rivaroxabán 20 mg (n = 7) Rivaroxabán 40 mg (n = 8) (cambio multiplicado por X respecto al basal) Tiempo con Protrombina Tiempo con Protrombina (s) Rivaroxabán 80 mg (n = 6) Placebo (n = 25) r = 0,958 Tiempo Concentración de rivaroxabán en plasma (µg/l) Perfil farmacodinámico del rivaroxabán

Dabigatrán El dabigatrán es un nuevo ACO que actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo Interfiere con la trombina y sus efectos en la cascada de coagulación: La conversión del fibrinógeno a fibrina La activación plaquetar La activación de los factores de coagulación V, VIII y XI Deja una pequeña cantidad de trombina libre, enzimáticamente activa, disponible para la hemostasia normal Dabigatrán etexilate Dabigatrán Peso molecular 628 Da Diana Trombina Profármaco Sí Biodisponibilidad 6 % Metabolismo CYP450 No Sustrato de P-glucoproteína Concentración máxima 2 horas Vida media 14-17 horas Eliminación renal 80 % El dabigatrán actúa como inhibidor directo y reversible de la trombina. Es altamente selectivo por la trombina, superior a otras serín proteasas, ya que es capaz de bloquear tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo. Tras la administración oral se absorbe rápidamente en el estómago e intestino delgado y se convierte en dabigatrán activo, por hidrólisis inicialmente en el tracto gastrointestinal y finalmente en el hígado. La biodisponibilidad oral tras su absorción es del ~6,5 %. La concentración plasmática alcanza su nivel máximo al cabo de dos horas. La vida media es independiente de la dosis, y se ha establecido entre 12-14 horas en voluntarios sanos y 14-17 horas en pacientes, después de dosis repetidas. Tanto la concentración máxima como el área bajo la curva son directamente proporcionales a la dosis administrada. Ello ofrece una baja variabilidad interindividual, ya que su perfil farmacocinético es lineal y, por tanto, su efecto anticoagulante es predecible. La eliminación es renal aproximadamente en un 80 % y el resto se produce por vía biliar, motivo por el cual debe administrarse con precaución en caso de insuficiencia renal. Bibliografía Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gansser D, Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303.

Apixabán Es un inhibidor del lugar activo del FXa Es selectivo y reversible, e inhibe tanto el FXa libre como el unido al complejo protrombinasa Se metaboliza en el hígado vía el CYP3A4 y de forma independiente La proporción eliminada por vía renal es menor, por lo que se acumula menos en caso de insuficiencia renal Prolonga tanto el TTPA como el TP. Su actividad debe medirse mediante la determinación de anti-FXa Apixabán Peso molecular 460 Da Diana FXa Profármaco 80 % Biodisponibilidad GI Metabolismo CYP450 Mínimo Sustrato de P-glucoproteína Sí Concentración máxima 3 h Vida media 9-14 h Eliminación renal 25 % El apixabán es una pequeña molécula que actúa como un inhibidor directo y reversible del FXa. Al igual que el rivaroxabán, inhibe tanto el FXa libre como el integrado en el complejo protrombinasa y el unido al trombo. Su biodisponibilidad es mayor del 50 % y el pico máximo de concentración plasmática se alcanza a las tres horas. Su vida media es de 8 a 15 horas y se metaboliza por el hígado (parcialmente por el citocromo CYP 3A4). La excreción es un 75 % fecal y un 25 % renal. Al igual que sucede con el rivaroxabán, puede haber interferencias con los inductores potentes de P-glucoproteína I y CYP 3A4.

ACO Resumen: características Warfarina Rivaroxabán Apixabán Dabigatrán Diana VKORC1 FXa Trombina Profármaco No Sí Biodisponibilidad > 95 % > 80 % > 50 % 6 % Tiempo pico máximo 72-96 h 2,5-4 h 3 h 2 h Vida media 40 h 5-9 h (sanos), 9-13 h (ancianos) 8-15 h 14-17 h Monitorización INR Administración Vía oral, cada 24 h Vía oral, cada 24 h (excepto en la fase aguda del tratamiento del TEV que es cada 12 h) Vía oral, cada 12 h Vía oral cada 12 h (excepto en la profilaxis del TEV en cirugía de reemplazo de cadera/rodilla, que es cada 24 h) Metabolismo y eliminación CYP 2C9, 3A4, 1A2 CYP3A4, 66 % renala 33 % fecal CYP3A4, 25 % renal 75 % fecal 80 % renal, 20 % fecal Interacciones Inhibidores de CYP3A4 Inhibidores de P-glucoproteína Inhibidores de P-glucoproteína Esta tabla resume las características de los NACO respecto al fármaco anticoagulante clásico, que es la warfarina. a Un 33 % como molécula inactiva. TEV: tromboembolismo venoso.

Fármacos AVK En España se comercializan dos AVK Acenocumarol (Sintrom®): 1-4 mg Warfarina (Aldocumar®): 1, 3, 5 y 10 mg Se diferencian básicamente en la vida media: Acenocumarol: desaparece su efecto en dos días Warfarina: tarda en desaparecer cuatro días 1 mg de acenocumarol equivale a 2,5 mg de warfarina Otros AVK: Francia: fenindiona (Previscan®): 20 mg. Vida media similar a la del acenocumarol Alemania: fenprocumona (Marcumar®): 1,5, 3 y 5 mg. Tiene la vida media más larga. Su efecto tarda en desaparecer de 7 a 10 días

Fármacos AVK FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL EFECTO DEL ACO Comunicación médico/paciente Edad y peso Interacciones farmacológicas y productos de herboristería Dieta Disfunción hepática Estados hipermetabólicos El principal problema de los fármacos AVK es su extraordinaria variabilidad. Son numerosos los factores que influyen en el tratamiento: -Comorbilidades. Atención a la función hepática (per se o por estasis hepática). -Fármacos. Los AVK se metabolizan en la familia del citocromo P450. Son numerosos los fármacos que interfieren a ese nivel, tanto aumentando su acción (fibratos, quinolonas) como reduciéndola. -Dieta. En principio, el paciente puede comer de todo. Se debe tener precaución con los productos de herboristería. -Genética. Hoy en día sabemos que la dosis está genéticamente establecida, pero, aun así, si juntamos factores medioambientales con genéticos, tan sólo somos capaces de predecir el 50 % de la dosis. Genes

Hemorragias

Errores más habituales Olvidarse de que son anticoagulantes y que tienen riesgo de sangrado No considerar la función renal No tener en cuenta la edad avanzada para su dosificación No insistir en la importancia extrema del cumplimiento El hecho de que los NACO sean fármacos seguros no quiere decir que no tengan riesgo hemorrágico. En esta diapositiva se muestran los errores más habituales en la práctica clínica que pueden llevar al incremento del riesgo de sangrado.

Hazard ratio con apixabán (IC del 95 %) Sangrado mayor AVERROES Característica Valor p para la interacción Hazard ratio con apixabán (IC del 95 %) Apixaban Nº de pacientes Aspirina Nº de eventos (%/año) Global Edad < 65 años 65 a < 75 años ≥ 75 años Sexo Mujer Varón IFG estimado < 50 ml/min 50 a <80 ml/min ≥ 80 ml/min Puntuación CHADS2 0–1 2 ≥ 3 5599 1714 1987 1897 2321 3277 1198 2374 2021 2026 1999 1570 39 (1,2) 5 (0,5) 10 (1,0) 24 (2,2) 17 (1,3) 22 (1,2) 16 (2,5) 6 (0,5) 14 (1.3) 19 (2.1) 44 (1,4) 7 (0,7) 11 (0,9) 26 (2,6) 19 (1,5) 25 (1,4) 20 (3,2) 7 (0,6) 14 (1,2) 24 (2,9) 0,70 0,92 0,97 0,85 0,25 0,05 1,00 4,00 Aspirina mejor Apixabán mejor Por ejemplo, en el reciente estudio AVERROES se evidencia cómo el sangrado mayor en los pacientes tratados con aspirina no es inferior al presentado por los pacientes que recibían un ACO como es apixabán. Este hallazgo se constató en todos los subgrupos analizados en función de la edad, el sexo, la función renal y el riesgo trombótico evaluado por la escala CHADS2. Referencias: Adaptado de: Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2011;364:806-17. Conolly SJ, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011. Doi: 10.1056/nejmoa1007432.

Sangrados con dabigatrán en Nueva Zelanda Sin restricciones de prescripción. Subvencionado por el Gobierno Aproximadamente 7.000 pacientes han tomado dabigatrán episodios de sangrados con dabigatrán: Un episodio condujo a la muerte (mujer de 88 años con hemorragia intracraneal) 2/3 > 80 años El 58 % tenía insuficiencia renal moderada o grave El 50 % tenía un peso < 60 kg 22 pacientes tomaban dabigatrán : 110 mg/12 h Factores mayores que contribuyeron a estos eventos: Error de prescripción Deterioro de la función renal Edad del paciente Falta de antídoto Efectivamente, cuando se revisan, por ejemplo, en el caso del dabigatrán, las características clínicas asociadas a la aparición de sangrado, se constata que muchos de los casos se podrían haber evitado con un manejo adecuado. Referencias: Harper P, et al. N Engl J Med 2012;366:864-66.

Efecto de fármacos anti-Xa y anti-IIa sobre pruebas de hemostasia TP TTPA TT TIEMPO DE ECARINA/ HEMOCLOT ACTIVIDAD ANTI-Xa Dabigatrán ↑/- (baja sensibilidad, depende de los reactivos) ↑ (varía con los reactivos) (muy sensible) (con curva de calibración puede ser cuantitativo) - Rivaroxabán (no sensible en concentraciones bajas, varía con los reactivos) (menos sensible que el TP) DABIGATRÁN. Prolonga tanto el TTPA como el TP, aunque sobre este último, el efecto es mínimo, y TT (tiempo de trombina), el cual es excesivamente sensible. Habitualmente no coagula en pacientes con dabigatrán. El TP y TTPA son insuficientes para establecer diferencias de concentraciones terapéuticas. El TTPA es útil para valorar cualitativamente la acción anticoagulante, aunque es menos sensible para las dosis elevadas. Para cuantificar el efecto del fármaco, los tests aceptados son el tiempo de ecarina y el Hemoclot (tiempo de trombina diluido), siempre y cuando exista una curva de calibración específica con dabigatrán. Los tiempos básicos de coagulación ofrecen información cualitativa: no hay relación entre el alargamiento del tiempo y el efecto del fármaco Los tests recomendados para el control terapéutico son el Hemoclot (anti-IIa) y la actividad anti-Xa (cromogénica) siempre y cuando se haga una curva de calibración con el fármaco Samama MM, et al. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clin Chem Lab Med 2011;49(5). DOI 10.1515/CCLM.2011.134

Manejo de las hemorragias 1. Tratamiento de soporte: control hemodinámico, identificar el origen del sangrado y tratamiento quirúrgico Establecer la gravedad de la hemorragia 2. Suspender el fármaco: gracias a su corta vida media puede ser la única medida necesaria Registrar la hora de la ingesta del fármaco 3. Control analítico: hemograma, función renal Estudio de hemostasia para información cualitativa 4. Carbón activado. Útil en las dos primeras horas tras la ingesta 5. Plasma fresco congelado: no es útil para ningún tratamiento anticoagulante Precisa grandes volúmenes para ser eficaz Efectos secundarios 6. Factor VII recombinante activado: no es recomendable por el riesgo de trombosis arterial 7. Complejo protrombínico no activado: es la opción más recomendable

Manejo de las hemorragias Tipo Medida Sangrado leve Omitir/retrasar dosis Medidas locales: compresión, antifibrinolíticos tópicos Sangrado moderado (reducción de hemoglobina > 2g/dl. Transfusión de > 2 U de CH. Hemorragia en el área u órgano crítico) Suspender el fármaco hasta lograr el control Carbón activado (ingesta masiva) Medidas de soporte Complejo protrombínico Sangrado grave (hemorragia intracraneal. Reducción de hemoglobina > 5 g/dl Transfusión de > 4 U de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia que requiere cirugía de urgencia) Medidas de sangrado moderado

Perfiles de pacientes incluidos en la guía del Ministerio/actualización de las principales guías clínicas (óptica CR)

¿A qué pacientes? Si el paciente aún no toma AVK: Paciente con hipersensibilidad (alergia) o contraindicaciones a los AVK Paciente con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) Paciente con ictus isquémico y con alto riesgo de HIC (HAS-BLED > 3) DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO INFORME DE UTILIDAD TERAPÉUTICA UT/V1/16052012 Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular Las indicaciones del Ministerio se pueden dividir en indicaciones de anticoagulación en pacientes sin anticoagular o en pacientes ya anticoagulados. En esta primera diapositiva se muestran las tres indicaciones aprobadas para los NACO en pacientes con FA no valvular.

¿A qué pacientes? Si el paciente ya toma AVK: Pacientes que no pueden mantener rango INR → INR dentro de rango ≤ 60 % en los últimos seis meses (excluir primer mes o periodos de cambio) Falta de eficacia: sufren episodios trombóticos graves Falta de seguridad: presentan un episodio hemorrágico grave Dificultad importante de acceso al control de INR convencional Indicaciones del Ministerio con respecto a la anticoagulación en pacientes ya anticoagulados, para poder realizar el cambio a los NACO en pacientes con FA no valvular.

Guías sobre FA de la European Society of Cardiology (ESC) de 2012: AAS/DTAP El tratamiento antiagregante plaquetario para la fibrilación auricular debe limitarse para los pacientes que rechazan/no pueden tomar AVK/NACO Considerar en pacientes que rechazan ACO y con bajo riesgo de hemorragia La doble anticoagulación (AAS/clopidogrel) Con menos efectividad, AAS No existe evidencia de un descenso de la mortalidad total o cardiovascular con AAS (ni antiagregantes plaquetarios) en fibrilación auricular El tratamiento antiagregante plaquetario (monoterapia con AAS inclusive) plantea un riesgo de hemorragia mayor y de hemorragia intracraneal similar al de los ACO, sobre todo en los ancianos El tratamiento antiagregante plaquetario para la prevención del ictus en la FA debe limitarse a los pacientes que rechazan o bien no pueden tomar AVK/NACO. El tratamiento en asociación con AAS-clopidogrel posee una eficacia adicional frente a AAS en monoterapia; sin embargo, aumenta el riesgo de hemorragia mayor. Hay pocas evidencias de la prevención del ictus en la FA con AAS en monoterapia por lo que no debe utilizarse. Se recomienda considerar el tratamiento antiagregante plaquetario doble (AAS/clopidogrel) solo para los pacientes que rechacen los AO y presenten bajo riesgo de hemorragia; o AAS en monoterapia, que es menos eficaz. No existen datos sobre un descenso de la mortalidad total o cardiovascular con AAS (ni antiagregantes plaquetarios) en la PIFA. El tratamiento antiagregante plaquetario (monoterapia con AAS inclusive) plantea un riesgo de hemorragia mayor y de hemorragia intracraneal similar al de los AO, sobre todo en los ancianos. Utilizando las puntuaciones HAS-BLED, las tasas de hemorragia intracraneal (y hemorragia mayor) en los pacientes sometidos a tratamiento con AAS fueron similares a las de los que tomaron warfarina. Bibliografía Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs253. DTAP, SPAF y PIFA: Guías sobre FA de la European Society of Cardiology (ESC) de 2012.

EN PACIENTES ANCIANOS TRATADOS CON AVK SE APRECIÓ UN DESCENSO DEL RIESGO DE ICTUS DEL 52 % EN COMPARACIÓN CON AAS, SIN QUE ELLO SUPUSIERA DIFERENCIA EN EL RIESGO DE SANGRADO EL AAS DISMINUYE PROGRESIVAMENTE SU EFICACIA CON LA EDAD MIENTRAS QUE AUMENTA EL RIESGO DE SANGRADO PONE EN DUDA LA UTILIDAD DEL AAS COMO PREVENCIÓN DE ICTUS EN PACIENTES ANCIANOS CON FA Aunque es una práctica extendida, el beneficio de la antiagregación para la prevención del ictus en pacientes ancianos con FA es más que dudoso. Su capacidad de reducir el riesgo del fenómeno trombótico es significativamente menor que con el uso de AVK; sin embargo, el riesgo de sangrado (motivo por el que frecuentemente se elige) es similar al de los AVK. Bibliografía Hobbs FD, Roalfe AK, Lip GY, Fletcher K, Fitzmaurice DA, Mant J. Performance of stroke risk scores in older people with atrial fibrillation not taking warfarin: comparative cohort study from BAFTA trial. BMJ 2011 Jun 23;342:d3653. doi: 10.1136/bmj.d3653. OBJECTIVE: To compare the predictive power of the main existing and recently proposed schemes for stratification of risk of stroke in older patients with atrial fibrillation. DESIGN: Comparative cohort study of eight risk stratification scores. SETTING: Trial of thromboprophylaxis in stroke, the Birmingham Atrial Fibrillation in the Aged (BAFTA) trial. Based on this single trial population, current risk stratification schemes in older people with atrial fibrillation have only limited ability to predict the risk of stroke. Given the systematic undertreatment of older people with anticoagulation, and the relative safety of warfarin versus aspirin in those aged over 70, there could be a pragmatic rationale for classifying all patients over 75 as "high risk" until better tools are available. A cross-sectional study of quality of life in an elderly population (75 years and over) with atrial fibrillation: secondary analysis of data from the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged study. Roalfe AK, Bryant TL, Davies MH, Hackett TG, Saba S, Fletcher K, Lip GY, Hobbs FD, Mant J; BAFTA investigators. Europace. 2012 Oct;14(10):1420-7. Epub 2012 May 10 CONCLUSION: In the absence of co-morbidity, chronic AF has little impact on generic QoL in an elderly non-acutely ill population.

Antiagregantes frente a anticoagulantes Dosis de comparación de warfarina con AAS Comparación de AAS con placebo Reducción de riesgo relativo Reducción de riesgo relativo AFASAK I (432) AFASAK I (432) SPAF I (57) AFASAK II (439) EAFT (403) EAFT (403) ESPS II (404) PATAF (443) LASAF (447) SPAF II (440) UK-TIA (46) Todos los ensayos Por otro lado, incluso cuando el tratamiento antitrombótico con AAS disminuye el riesgo embólico, es claramente menos eficaz que los fármacos AVK. Por lo tanto, el tratamiento con AAS (en dosis de entre 81 y 325 mg) se debe utilizar en pacientes de riesgo intermedio, en quienes no se considere la anticoagulación. (n = 5) Todos los ensayos (n = 6) 100 % 50 % -50 % -100 % 100 % 50 % -50 % -100 % Mejor con warfarina Peor con warfarina Mejor con warfarina Peor con warfarina

Actualización de las principales guías clínicas (óptica CR) En general, las guías de práctica clínica se inclinan por la utilización de los NACO Las guías canadienses de FA también, salvo en pacientes con cardiopatía isquémica, en los que recomienda que en caso de requerir ACO se realice con AVK. Cabe destacar que en los esquemas sobre anticoagulación en FA no se menciona el riesgo hemorrágico Evaluación del riesgo tromboembólico (CHADS2) CHADS2 = 0 CHADS2 = 1 CHADS2 = 2 Las guías de práctica clínica más recientes (en la diapositiva, la correspondiente a la Sociedad Canadiense de Cardiología), recomiendan en general el uso de los NACO antes que los AVK. La única salvedad la constituyen los pacientes con cardiopatía isquémica, que requieren tratamiento antiagregante simultáneo, en los que se sigue recomendando el uso de AVK. Risgo creciente de ictus Ningún antitrombótico AAS ACO ACO ACO Edad ≥ 65 años o combinación de sexo femenino y enfermedad vascular El AAS es una alternativa razonable en algunos casos según el riesgo/beneficio Ningún factor adicional de riesgo de ictus Enfermedad vascular mujer o varón Page RL, Slotwiner DJ, Stevenson WG, Tracy CM, et al. Circulation published online Feb 14, 2011; DOI: 10.1161/CIR.0b013e31820f14c0.

Actualización de las principales guías clínicas (óptica CR) Fibrilación auricular PA Valvular < 65 años y FA solitaria (incluyendo mujeres) Evaluar riesgo de Ictus (Puntuación CHA2DS2-VASc) 1 ≥ 2 Terapia anticoagulante oral Evaluar riesgo de sangrado (Puntuación HAS-BLED) Considerar los valores y preferencias del paciente ACO AVK Ninguna terapia antitrombótica Sí No No (p.ej. FA no valvular) Las guías europeas sí tienen en cuenta el riesgo hemorrágico del paciente La terapia antiplaquetaria con aspirina más clopidogrel o -con menos efectividad- solamente aspirina, solo debe considerarse para pacientes que rechazan todos los ACO o que no toleran los anticoagulantes por motivos que no sean de sangrado. Si hay contraindicaciones al uso de ACO o terapia antiplaquetaria se pueden considerar la oclusión del apéndice atrial izquierdo, su cierre o su escisión. Color: CHA2DS2-VASc; verde = 0, azul = 1, roja ≥ 2 Línea: ininterrumpida = mejor opción; punteada = opción alternativa Las guías europeas de FA tienen en cuenta el riesgo hemorrágico. Cabe destacar que las líneas azul y roja correspondientes a los NACO son ininterrumpidas, mientras que las de los AVK son punteadas. La razón es que se recomiendan antes los NACO que los AVK. Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012. Doi: 10, 1093/eurheart/ehs253.

Guías sobre FA de la ESC de 2012: recomendaciones para los NACO Clase a Nivel b Rivaroxabán, 20 mg una vez al día preferiblemente Rivaroxabán, 15 mg una vez al día con: HAS-BLED ≥ 3 Insuficiencia renal moderada: aclaramiento de creatinina (CrCl) = 30-49 ml/min I IIa A C Dabigatrán, 150 mg dos veces al día preferiblemente Dabigatrán, 110 mg dos veces al día con: Pacientes ancianos ≥ 80 años Utilización concomitante de fármacos con interacciones tales como verapamilo Insuficiencia renal moderada: CrCl = 30-49 ml/min B Ninguno de los NACO recomendados en caso de insuficiencia renal grave: CrCl < 30 ml/min III Evaluaciones anuales de la función renal (CrCl) en todos los pacientes sometidos a tratamiento con NACO; con mayor frecuencia en caso de insuficiencia renal moderada II En esta diapositiva se muestra el posicionamiento de las guías europeas con respecto al uso de los NACO en la prevención del ictus en pacientes con FA no valvular según la función renal. Bibliografía Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs253.

Actualización de las principales guías clínicas (óptica CR) Las guías americanas sí tienen en cuenta el riesgo hemorrágico del paciente. Sin embargo, han realizado algunas indicaciones que han generado controversias (por ejemplo, dosis no analizadas en estudios clínicos de dabigatrán) Recomendación general: 1. La warfarina (clase I; nivel de evidencia A), el dabigatrán (clase I; nivel de evidencia B), el apixabán (clase I; nivel de evidencia B), y el rivaroxabán (clase IIa; nivel de evidencia B) están indicados para la prevención del primer ictus y del ictus recurrente en pacientes con FA no valvular. La selección de un agente antitrombótico debe personalizarse en función de los factores de riesgo, el coste, la tolerabilidad, las preferencias del paciente, las posibles interacciones farmacológicas, y otras características clínicas, incluyendo en rango terapéutico INR si el paciente ha estado tomando warfarina A destacar: 13. No se ha determinado la seguridad y eficacia de combinar dabigatrán, rivaroxabán o apixabán con un agente antiplaquetario (clase IIb; nivel de evidencia C) Las guías americanas también tienen en cuenta el riesgo hemorrágico. Sin embargo, tienen en cuenta extrapolaciones de farmacocinética, por lo que establecen recomendaciones que no están basadas en datos obtenidos en estudios clínicos (por ejemplo, 75 mg/12 h de dabigatrán). También se debe destacar que no se recomienda la asociación de NACO con antiagregantes (debido a la falta de estudios que lo avalen). Referencias: Furie KL, et al. Stroke 2012;43:3442-53.

Proceso/flujo asistencial según especialidades

SPAF. ¿Quién indica el tratamiento con ACO? Indicación de anticoagulación 52,5 12,0 12,4 10,1 El registro FIATE ha puesto de manifiesto que el especialista que con más frecuencia indica la anticoagulación es el cardiólogo. 6,8 4,2 2,1 No contestado Cardiólogo Hematólogo Internista Médico de familia Otros Urgencias hospitalarias

SPAF. ¿Quién «inicia» el tratamiento con ACO? Quién inició el tratamiento con anticoagulación 48,1 2013 13,6 15,5 13,9 Sin embargo, el especialista que con mayor frecuencia inicia la anticoagulación es el hematólogo. 4,4 1,9 2,6 No contestado Cardiólogo Hematólogo Internista Médico de familia Otros Urgencias hospitalarias

Marco de prescripción-diferencias por comunidades autónomas (médicos de Atención Primaria) El «informe de utilidad» cuenta con la limitación de interpretaciones por comunidades autónomas Por otro lado, algunas comunidades autónomas establecen criterios de prescripción de NACO de tal forma que queda únicamente en manos del especialista la posibilidad de iniciar los tratamientos con fármacos con visado. En otras comunidades autónomas, los médicos de Atención Primaria pueden iniciar los tratamientos Asturias Cantabria País Vasco Navarra Galicia Castilla León Cataluña Aragón Madrid El médico de Atención Primaria puede iniciar tratamiento Castilla La Mancha Valencia Baleares Extremadura El médico de Atención Primaria no puede iniciar tratamiento Murcia Esta diapositiva muestra las diferentes posibilidades de indicación de NACO en Atención Primaria en España. En más de la mitad de las provincias, no puede prescribir dichos fármacos en Atención Primaria. En las comunidades más pobladas sí que se puede. Este hecho ha generado una importante controversia. Andalucía Canarias Fuente: Sociedades de Atención Primaria (SEMERGEN, SEMG y SEMFYC) .

Inicio de la anticoagulación. Proceso asistencial. Hematología

Inicio de la anticoagulación Valoración inicial: Edad Peso Dieta Medicación concomitante Comorbilidades Tipo de anticoagulante INR diana Dosis inicial: Acenocumarol: 3 mg/día Edad > 70 años: 2 mg/día (personas de más de 85 años: 1 mg/día) Jóvenes y obesos: 4 mg/día Primer control: 3-4 días Calcular una dosis adecuada al paciente. No dosis de carga No se debe pretender una anticoagulación rápida El primer control sirve para asegurar que no se ha excedido la dosis Distribuir la dosis homogéneamente Dosis inicial: Warfarina: 7,5 mg/día Edad > 70 años: 5 mg/día (personas de más de 85 años: 2 mg/día) Jóvenes y obesos: 10 mg/día Primer control: 5 días

Manejo de la INR supraterapéutica Sin sangrado: Valorar el motivo de la anticoagulación y la edad del paciente La mayoría de las veces es suficiente omitir una dosis y reajustar la dosis semanal Si la INR es muy elevada (o en caso de edad avanzada), puede usarse vitamina K por vía oral en dosis bajas (2 mg) Con sangrado: Establecer la gravedad del sangrado. Los fármacos antifibrinolíticos son útiles en sangrados menores (epixtasis, gingivorragias, etc.) Vitamina K intravenosa, tarda 6-8 h en hacer efecto Complejo protrombínico solo en caso de urgencia vital Cuando el paciente acude a la consulta con una INR supraterapéutica, la mayoría de las veces con omitir una dosis es más que suficiente. En pacientes con edad avanzada puede administrarse 2 mg de vitamina K por vía oral para ayudar a que la INR baje más rápidamente. La vitamina K endovenosa debe reservarse solo para hemorragias activas o cirugías urgentes, ya que su principal efecto secundario cuando se usa en dosis altas es que produce resistencia posterior a la anticoagulación. El plasma fresco está hoy en día proscrito de las guías de manejo de la hemorragia del paciente anticoagulado. El complejo protrombínico se reserva para casos de urgencia vital por su tasa de tromboembolismo.

Rivaroxabán: indicaciones Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa tras cirugía de reemplazo de cadera/rodilla 10 mg/día Cinco semanas Tratamiento de trombosis venosa profunda/tromboembolismo pulmonar y prevención secundaria Tratamiento: 15 mg/12 h durante tres semanas 20 mg/día Profilaxis de ictus/embolismo sistémico en pacientes con FA no valvular 20 mg/día* Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla programadas: -10 mg/día de rivaroxabán (dosis única). El tratamiento se iniciará entre 6 y 10 horas tras la cirugía siempre que sea posible. No es preciso ajustar la función renal. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FA no valvular, con uno o más factores de riesgo, como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos: -20 mg/día. -15 mg en caso de insuficiencia renal moderada (CrCl = 30-49 ml/min) o grave (CrCl = 15-29 ml/min). -15 mg si la edad > 75 años y el peso ≤ 50 kg. Tratamiento de la trombosis venosa profunda y embolia de pulmón: -Dosis inicial: 15 mg cada 12 h durante las tres primeras semanas (no se modifica por la función renal). -Mantenimiento: 20 mg/día hasta cumplir los tres o seis meses (15 mg en caso de insuficiencia renal moderada [CrCl = 30-49 ml/min] o grave [CrCl =15-29 ml/min]). Prevención secundaria de la trombosis venosa profunda/embolia de pulmón recurrente: -Dosis de rivaroxabán: 20 mg/día. 15 mg en caso de insuficiencia renal moderada (CrCl = 30-49 ml/min) o grave (CrCl = 15-29 ml/min). * Si el CrCl = 49-30 ml/min, reducir a 15 mg/día.

Interacciones farmacológicas Inhibidores potentes de CYP3A4 y P-glucoproteína I Inhibidores moderados de CYP3A4 y P-glucoproteína I Inductores potentes de CYP3A4 Sustratos de CYP3A4 y/o P-glucoproteína I Efecto en la concentración plasmática de rivaroxabán Aumento clínicamente no relevante Disminución Clínicamente no relevante Fármacos Inhibidores de proteasa VIH Antimicóticos azólicos (keto-, itra, vori-, posaconazol) Fluconazol Eritromicina Claritromicina Amiodaronaa Verapamilo Rifampicina Fenobarbital Fenitoína Carbamacepina Hierba de San Juan Digoxina Atorvastatina Midazolam Recomendación No usar Permitido Usar con precaución si hay insuficiencia renal o alto riesgo de sangrado Uso con precaución Diferentes estudios han demostrado que no hay interacciones significativas con la dieta ni con los fármacos, pero hay que tener en cuenta que parte de la molécula se metaboliza por el hígado a través de los citocromos CYP 3A4 y CYP 2J2, y además es sustrato de la proteína transportadora P-glucoproteína I. La tabla resume las interacciones con otros fármacos en función de si son metabolizados por el citocromo CYP3A4 o son sustrato de la proteína P-glucoproteína I. Puede administrarse con AAS, clopidogrel, antiinflamatorios no esteroideos y enoxaparina. No interfiere con omeprazol/ranitidina. aNo dronedarona.

Cambio de fármacos anticoagulantes ● INR CAMBIO INSTANTÁNEO CAMBIO AL DÍA SIGUIENTE REPETIR LA INR HASTA < 3,0 INR < 2,5 INR = 2,5-3,0 INR > 3,0 ÚLTIMA DOSIS DE AVK 24 horas PASO DE AVK A RIVAROXABÁN Cambio de AVK a rivaroxabán Efectuar INR: -En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con rivaroxabán cuando el valor de la INR sea ≤ 3,0. -En el caso de pacientes tratados por TVP y en la prevención de TVP recurrente y EP, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con rivaroxabán cuando el valor de la INR sea ≤ 2,5. -Al cambiar el tratamiento con AVK a rivaroxabán, los valores de la INR del paciente se verán falsamente elevados después de la toma de rivaroxabán. La INR no es un parámetro válido para medir la actividad anticoagulante del rivaroxabán, por lo que no debe utilizarse. Cambio de rivaroxabán a AVK En los pacientes que cambien de rivaroxabán a AVK, estos tratamientos deben administrarse simultáneamente hasta que la INR sea ≥ 2,0. Debe señalarse que el rivaroxabán puede contribuir a un aumento de la INR; por tanto, hay que medirlo inmediatamente antes de su toma.   Cambio de heparina no fraccionada a rivaroxabán En los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral administrado en perfusión continua, se debe iniciar el tratamiento con rivaroxabán en el momento de suspender la perfusión de heparina no fraccionada. Cambio de rivaroxabán a heparina no fraccionada Suspender el rivaroxabán e introducir heparina no fraccionada en el momento en que correspondería la siguiente dosis de rivaroxabán (a las 24 h de la última dosis de rivaroxabán). Cambio de HBPM a rivaroxabán Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante con HBPM deben iniciar el tratamiento con rivaroxabán de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración. Cambio de rivaroxabán a HBPM Iniciar HBPM a las 24 h de la última dosis de rivaroxabán. Cambio de rivaroxabán a AVK: suspender este cuando la INR ≥ 2,0 (medir justo antes de la toma de rivaroxabán) En caso de heparina de bajo peso molecular (HBPM): ajustarse al horario En caso de heparina no fraccionada, iniciar rivaroxabán al suspender la perfusión. En caso contrario se iniciaría la perfusión de heparina a las 24 h de la última dosis de rivaroxabán Cambio de dabigatrán a rivaroxabán: ajustarse al horario excepto si hay CrCL < 50 ml/min (puede ser necesario suspender de 2-4 días) Belgian Society of Thrombosis and Haemostasis. Rivaroxaban: A Practical Guide V1.0 – 6 July 2012.

Inicio de la anticoagulación. Proceso asistencial Inicio de la anticoagulación. Proceso asistencial. Medicina Interna (MI)

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (MI) La mayoría de los pacientes con FA que atiende el internista es en hospitalización El tipo de paciente con FA hospitalizado es un paciente de edad avanzada, con comorbilidades, con alto riesgo trombótico y hemorrágico y frecuentemente con una esperanza de vida reducida Durante el ingreso debe hacerse un análisis cuidadoso del riesgo/beneficio del tratamiento antitrombótico Si se acepta la indicación de tratamiento antitrombótico, debe seleccionarse el más adecuado para el paciente según sus características clínicas y sociales La edad por sí misma nunca debe desaconsejar el tratamiento Si el paciente está en tratamiento con AVK, deben revisarse las INR de los últimos seis meses para valorar el tratamiento; si el resultado no es correcto, valorar la prescripción de los NACO Durante el ingreso debe aprovecharse para facilitar educación sanitaria en relación con el tratamiento tanto al paciente como a sus cuidadores

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (MI) En el momento del alta debe valorarse quién debería encargarse del seguimiento, ya que son pacientes crónicos, no estables, subsidiarios de descompensaciones cardiorrespiratorias, metabólicas y renales frecuentes, lo que los conduce a riesgo de complicaciones tanto trombóticas como hemorrágicas Muchos de estos pacientes no son candidatos a realizar un seguimiento en consulta Si lo son, dada su pluripatología y frecuente polifarmacia, requieren un seguimiento cercano, por el médico generalista: fundamentalmente por el médico de Atención Primaria, con intervenciones puntuales del geriatra o internista, quien periódicamente debería comprobar sus factores de riesgo de trombosis y de hemorragia, y estar en contacto próximo con los médicos de Atención Primaria para compartir la toma de decisiones Si no son candidatos a seguimiento en consulta, por deterioro funcional y/o limitación funcional, requieren un seguimiento por parte de Atención Primaria, que muchas veces debería ser domiciliario. En estos pacientes habría que replantear periódicamente el riesgo/beneficio del tratamiento antitrombótico El médico y la enfermera de Atención Primaria desempeñan un papel clave en la monitorización de la adherencia y en la asimilación de la educación sanitaria

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (MI) Pacientes con FA atendidos en consultas externas por el internista: El internista atiende a dos tipos de pacientes con FA en consulta: Paciente crónico complejo, pluripatológico con deterioro funcional (analizado previamente) Paciente de edad media, autosuficiente, frecuentemente seguido en consultas por su pluripatología o por seguimiento monográfico en consultas de patología vascular La mayoría de las ocasiones son pacientes con FA conocida. En caso de indicar el inicio del tratamiento anticoagulante, deberá encargarse de iniciar la anticoagulación o de derivarlo al hematólogo en caso de AVK (si es la práctica habitual en su centro) En toda visita deberá: Facilitar y reforzar la información relacionada con el tratamiento antitrombótico Evaluar la adherencia Evaluar posibles efectos secundarios En caso de AVK, evaluar el tratamiento; y en caso de ser inadecuado, valorar posibles causas y actuar de acuerdo con ello

Inicio de la anticoagulación. Proceso asistencial. Cardiología

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (CR) El cardiólogo puede visitar a los pacientes con FA en cuatro ámbitos diferentes: en consultas externas, como interconsulta (hospitalaria o no), en hospitalización y en el laboratorio de electrofisiología El paciente atendido en consultas externas será predominantemente de dos tipologías diferentes: paciente complejo que además tiene FA o paciente con FA de manejo complejo La interconsulta por FA suele provenir de servicios quirúrgicos, ya sea para manejo de cara a cirugía, por complicación peroperatoria o por complicación en el posoperatorio El paciente ingresado en sala de cardiología raramente lo es por la FA en sí misma (salvo que ingrese para estudio/ablación de la FA). La FA en estos casos es una de las complicaciones que pueden tener. Así pues, son pacientes complejos, con abundante comorbilidad y con riesgo hemorrágico y trombótico elevado La FA, desde la perspectiva cardiológica, se puede atender en los ámbitos mencionados. Generalmente se tratará de pacientes complejos (pacientes complejos con FA o pacientes con FA de difícil manejo). Las interconsultas por FA suelen provenir de servicios quirúrgicos, ya sea en el preoperatorio (poco frecuente) o como complicación en el posoperatorio. Generalmente, los pacientes no ingresan solo por una FA en la sala de hospitalización de cardiología salvo en casos especiales.

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (CR) En cualquier caso se debe realizar una triple aproximación: valorar las posibilidades de reversión de la FA, realizar un control de la frecuencia cardíaca adecuado, y valorar la indicación de tratamiento antitrombótico. Todo ello se deberá realizar teniendo en cuenta la relación riesgo/beneficio de tratar y de no tratar La indicación de tratamiento antitrombótico debería tener asociado un programa de apoyo educativo para el paciente, para que entienda las complicaciones hemorrágicas y trombóticas de la mala cumplimentación terapéutica Si el paciente está con AVK, deben revisarse las INR de los últimos seis meses para valorar TRT y, si no es correcto el resultado, valorar la prescripción de los NACO La valoración del paciente siempre se deberá realizar bajo tres premisas: ¿podemos revertirlo?, ¿podemos controlar el ritmo? y ¿podemos disminuir las complicaciones? Se debe determinar la relación riesgo/beneficio de nuestra decisión, y siempre explicársela al paciente. Además, la educación del paciente sobre la relevancia del tratamiento, de sus complicaciones y del necesario buen control es fundamental para que el tratamiento tenga éxito y surjan las mínimas complicaciones. Aparte de indicar el tratamiento, es importante seguir su control: si el paciente cumple el tratamiento pero no consigue unas tasas de buen control adecuadas, será un motivo válido para cambiar a NACO.

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (CR) En consultas externas, tras haber valorado las posibilidades terapéuticas (incluido el intervencionismo), si se ha conseguido un buen control del ritmo/frecuencia cardíaca/indicación de anticoagulación según objetivos terapéuticos, se podrá dar el alta al paciente En consultas externas, el paciente complejo que además tiene FA podrá ser dado de alta si se controla adecuadamente el proceso de base El paciente de interconsulta, generalmente no requerirá un seguimiento en cardiología salvo que la FA haya inducido inestabilidad hemodinámica o requiera intervencionismo El destino del paciente hospitalizado en el momento del alta generalmente vendrá determinado por la patología de base En general, los pacientes con FA podrán recibir el alta de consultas externas de cardiología una vez estén controlados el ritmo/frecuencia cardíaca el tratamiento y la anticoagulación.

Proceso/flujo asistencial del paciente con ACO-FA (CR) En cualquier caso, la valoración de un paciente con FA deberá incluir: la posibilidad de reversión de la arritmia (comienzo de FA, valoración de cardioversión, etc.); observar un control adecuado de la frecuencia cardíaca y determinar el riesgo trombótico y el riesgo hemorrágico al valorar una nueva indicación de anticoagulación. En pacientes anticoagulados, se deberá revisar el control de las diferentes INR realizadas durante el último año. En caso de no ser correcto el resultado, se deberá analizar la razón y sopesar el cambio a los NACO Hospitalariamente, por lo general la indicación de anticoagulación se pasa a hematología (unidades de hemostasia), donde se implementa la pauta

Inicio de la anticoagulación. Proceso asistencial. Neurología

Proceso asistencial Fase aguda: una vez estabilizado el paciente hay que decidir cuándo iniciar la anticoagulación para la prevención secundaria El tiempo de demora no está bien establecido en las guías clínicas por falta de evidencia Se deben tener en cuenta muchos factores a la hora de saber cuándo iniciar el tratamiento con rivaroxabán

Infarto cerebral cardioembólico No hay datos disponibles que ayuden a determinar el momento óptimo para iniciar la anticoagulación oral en un paciente con FA tras un ictus o AIT. En la mitad de pacientes del ensayo EAFT,233 la anticoagulación oral se inició en menos de 14 días tras la aparición de los síntomas. Los pacientes de este ensayo tuvieron ictus menores o AIT y FA. Sin embargo, en pacientes con infartos graves, un alto grado de transformación hemorrágica o hipertensión no controlada, puede ser conveniente esperar más tiempo Riesgo de transformación hemorrágica espontánea (12 h‒4 días); 1 % Guías para la Prevención de Ictus en Pacientes con Ictus o con Ataque Isquémico Transitorio. Una Guía para los Profesionales de la Salud de la Asociación Americana de Cardiología / Asociación Americana del Ictus Ninguna de las guías puede aseverar cuándo es el mejor momento para iniciar la anticoagulación tras un ictus cardioembólico. Este párrafo recoge la última versión de las guías de la AHA/ASA (American Heart Association/American Stroke Association). Este período de tiempo viene marcado por el balance riesgo/beneficio entre reembolismo y transformación hemorrágica. Si con los AVK este punto no está resuelto, debemos tener mucha precaución con los NACO. Reembolismo: 0,3‒1,1 % al día en FANV

Factores que se han de tener en cuenta a la hora de decidir el momento de anticoagular a un paciente con ictus cardioembólico Fuente cardioembólica Edad Tamaño del infarto Situación funcional del paciente Presencia de leucoaraiosis Control de la tensión arterial Enfermedades concomitantes Transformación hemorrágica del infarto Los siguientes factores son clave a la hora de decidir cuándo iniciar un tratamiento anticoagulante. Cada paciente debe ser valorado de modo individual para poder dilucidar el tiempo óptimo para iniciar la anticoagulación y, de ese modo, minimizar el riesgo de reembolismos, pero también el de trasformación hemorrágica sintomática del infarto.

Inicio de tratamiento anticoagulante con rivaroxabán En el ROCKET AF, los pacientes con antecedentes de ictus se podían aleatorizar: En caso de ataquee isquémico transitorio: al tercer día En caso de infarto cerebral leve/moderado: a los 14 días En caso de infarto cerebral grave: no antes de los tres meses Además, se deben tener en cuenta el resto de factores previamente mencionados aparte del filtrado glomerular A diferencia de los AVK, cuyo efecto anticoagulante suele tardar al menos tres días, el inicio de la anticoagulación con rivaroxabán es en horas No está claro cuándo se debe iniciar la anticoagulación con los ACO, y la incertidumbre con los NACO es la misma. Así, los únicos datos que tenemos referentes al rivaroxabán son los criterios utilizados en el estudio ROCKET AF, que son: -En caso de accidente isquémico transitorio: al tercer día. -En caso de infarto cerebral leve/moderado: a los 14 días. -En caso de infarto cerebral grave: no antes de los tres meses. Para el dabigatrán: -En caso de accidente isquémico transitorio/infarto cerebral leve/moderado: a los 14 días. -En caso de infarto cerebral grave: no antes de los seis meses. Y para el apixabán: -En caso de accidente isquémico transitorio/infarto cerebral leve/moderado: entre siete días y tres meses. Para hacer los cálculos para iniciar la anticoagulación, se debe tener en cuenta que el inicio de la anticoagulación es mucho más rápida con el rivaroxabán que con los AVK. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.

Inicio de la anticoagulación en pacientes con ictus previos RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE Ictus > 14 días > 7 días < 3 meses Ataque isquémico transitorio > 3 días Ictus grave > 6 meses > 3 meses xxxxxxxxxxx

Nuevos anticoagulantes en poblaciones especiales

Evidencia de los NACO. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Pacientes ancianos Accidente vascular cerebral previo Cardioversión Cirugías menores (odontológicas, cataratas, etc.) Los pacientes con insuficiencia renal y con antecedentes de accidente vascular cerebral se comentan en otras sesiones.

Los NACO y la insuficiencia renal Los NACO se eliminan parcialmente por vía renal, aunque no en el mismo grado Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Dabigatrán etexilate Eliminación renal ~33 % ~25 % 35 % ~80 % Contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave Potencial ajuste de dosis CrCl ≥ 50 ml/min 30-49 ml/min 15-29 ml/min < 15 ml/min Rivaroxabán 20 mg/24 h 15 mg/24 h 15 mg/24h Contraindicado Apixabán 5 mg/12 h 2,5 mg/12 h Contraindicado* Dabigatrán 150 g/12 h 150g/110 mg/12 h * La dosis recomendada de apixabán es de 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con fibrilación auricular no valvular y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).

Dabigatrán en insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) está contraindicado No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl = 50 ‒ ≤ 80 ml/min) En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 ‒ ≤ 50 ml/min) la dosis recomendada de dabigatrán es de 150 mg/12 h En pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis a 110 mg/12 h En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica Pradaxa®. Ficha técnica.

Diseño del estudio Rivaroxabán Warfarina Fibrilación auricular Criterio principal de valoración: ictus o embolismo sistémico no-SNC Objetivo del INR – 2,5 (rango 2,0-3,0) 20 mg diarios 15 mg para Cr Cl 30-49 ml/min Fibrilación auricular Aleatorizado Doble ciego/ Doble simulación (n ~ 14,000) Monitorización mensual Adherencia a las guías de tratamiento Factores de riesgo Ictus, AIT o embolismo sistémico O FCC Hipertensión Edad  75 Diabetes Son necesarios 2 o 3 como mínimo* Recientemente se han publicado los resultados del subestudio del ROCKET AF, que evalúa la seguridad del rivaroxabán en pacientes con insuficiencia renal. Bibliografía Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolini JF, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011 Oct;32(19):2387-94. doi: 10.1093/eurheartj/ehr342. Epub 2011 Aug 28. * Limitada al 10 % la inclusión de pacientes sin historia previa de ictus, AIT o embolismo sistémico y con solo dos factores.

ROCKET AF Análisis en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal moderada Rivaroxabán 15 mg Warfarina (INR = 2-3) Tasa de eventos 2,32 2,77 Warfarina Tasa acumulada de eventos (%) Rivaroxabán HR (IC del 95 %) = 0,84 (0,57-1,23) Bibliografía Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, Nessel CC, Paolini JF, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011 Oct;32(19):2387-94. doi: 10.1093/eurheartj/ehr342. Epub 2011 Aug 28. AIMS: Patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) and renal insufficiency are at increased risk for ischaemic stroke and bleeding during anticoagulation. Rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor metabolized predominantly by the liver, preserves the benefit of warfarin for stroke prevention while causing fewer intracranial and fatal haemorrhages. METHODS AND RESULTS: We randomized 14 264 patients with AF in a double-blind trial to rivaroxaban 20 mg/day [15 mg/day if creatinine clearance (CrCl) 30-49 mL/min] or dose-adjusted warfarin (target international normalized ratio 2.0-3.0). Compared with patients with CrCl >50 mL/min (mean age 73 years), the 2950 (20.7%) patients with CrCl 30-49 mL/min were older (79 years) and had higher event rates irrespective of study treatment. Among those with CrCl 30-49 mL/min, the primary endpoint of stroke or systemic embolism occurred in 2.32 per 100 patient-years with rivaroxaban 15 mg/day vs. 2.77 per 100 patient-years with warfarin [hazard ratio (HR) 0.84; 95% confidence interval (CI) 0.57-1.23] in the per-protocol population. Intention-to-treat analysis yielded similar results (HR 0.86; 95% CI 0.63-1.17) to the per-protocol results. Rates of the principal safety endpoint (major and clinically relevant non-major bleeding: 17.82 vs. 18.28 per 100 patient-years; P = 0.76) and intracranial bleeding (0.71 vs. 0.88 per 100 patient-years; P = 0.54) were similar with rivaroxaban or warfarin. Fatal bleeding (0.28 vs. 0.74% per 100 patient-years; P = 0.047) occurred less often with rivaroxaban. CONCLUSION: Patients with AF and moderate renal insufficiency have higher rates of stroke and bleeding than those with normal renal function. There was no evidence of heterogeneity in treatment effect across dosing groups. Dose adjustment in ROCKET-AF yielded results consistent with the overall trial in comparison with dose-adjusted warfarin. Those with renal dysfunction are at higher risk for stroke and higher risk of bleeding events compared with those without renal dysfunction The outcomes among patients with moderate renal dysfunction were similar for rivaroxaban and warfarin In summary, the reduced dose of rivaroxaban in this patient subgroup yielded efficacy and safety results consistent with the overall trial, with similar rates of bleeding and adverse events and fewer fatal bleeds, compared with warfarin. Días desde la aleatorización HR: hazard ratio; IC: intervalo de confianza.

Intervalo de confianza del 95 % Rivaroxabán frente a warfarina en pacientes con FA no valvular e insuficiencia renal moderada Hazard ratio Intervalo de confianza del 95 % p Eficacia Ictus o embolismo sistémico (por protocolo) CrCl = 30-49 ml/min 0,84 0,57-1,23 0,76 CrCl ≥ 50 ml/min 0,78 0,63-0,98 Ictus o embolismo sistémico (intención de tratar) 0,86 0,63-1,17 0,85 0,89 0,73-1,08 Seguridad Sangrados mayores y no mayores clínicamente relevantes 0,98 0,84-1,14 0,45 1,04 0,96-1,13 Sangrados mayores 0,95 0,72-1,26 0,48 1,07 0,91-1,26 Sangrados fatales 0,39 0,15-0,99 0,53 0,55 0,32-0,93 Among those with CrCl 30-49 mL/min, the primary endpoint of stroke or systemic embolism occurred in 2.32 per 100 patient-years with rivaroxaban 15 mg/day vs. 2.77 per 100 patient-years with warfarin [hazard ratio (HR) 0.84; 95 % confidence interval (CI) 0.57-1.23] in the per-protocol population. Intention-to-treat analysis yielded similar results (HR 0.86; 95 % CI 0.63-1.17) to the per-protocol results. Rates of the principal safety endpoint (major and clinically relevant non-major bleeding: 17.82 vs. 18.28 per 100 patient-years; P = 0.76) and intracranial bleeding (0.71 vs. 0.88 per 100 patient-years; P = 0.54) were similar with rivaroxaban or warfarin. Fatal bleeding (0.28 vs. 0.74 % per 100 patient-years; P = 0.047) occurred less often with rivaroxaban. Referencias: Fox KA, et al. Eur Heart J 2011;32:2387-94.

Rivaroxabán en insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl = 50-80 ml/min) En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30-49 ml/min) o grave (CrCl = 15-29 ml/min) se recomienda: Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día Los limitados datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl = 15-29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán aumentan significativamente. Por lo tanto, el rivaroxabán debe usarse con precaución en estos pacientes No se recomienda su uso en pacientes con un CrCl < 15 ml/min Fox KAA, Piccini JP, Wojdyla D, Becker RC, Halperin JL, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:2387-94.

Rivaroxabán e insuficiencia renal No está indicado en pacientes con CrCl < 15 ml/min Los pacientes con CrCl = 15-29 ml/min, no fueron incluidos en el ROCKET AF Los pacientes con CrCl = 20-49 ml/min recibieron 15 mg de rivaroxabán, un 25 % menos de la dosis que corresponde al aumento del 25 % de la exposición al fármaco La dosis de 15 mg de rivaroxabán demostró en estos pacientes la misma seguridad y eficacia que en pacientes con función renal normal que tomaban 20 mg diarios Rivaroxabán 10 mg Impedimento grave (CrCl < 30 ml/min) Tasa de eventos Rivaroxabán 15 mg Warfarina (INR = 2-3) 2,32 2,77 Impedimento moderado (CrCl 30-49 ml/min) Impedimento leve (CrCl 50-79 ml/min) Controles sanos (CrCl ≥ 80 ml/min) Concentración de rivaroxabán en plasma (µg/l) En el caso del rivaroxabán, los estudios farmacocinéticos demostraron que, en los pacientes con CrCl = 20-40 ml/min, se producía un aumento en la exposición del fármaco de aproximadamente un 25 %, motivo por el cual recibieron un 25 % menos de la dosis, es decir, 15 mg. Los pacientes con FA e insuficiencia renal moderada respondieron favorablemente a la dosis reducida de rivaroxabán (15 mg), y de forma similar a los de 20 mg de rivaroxabán, a pesar de que la tasa de eventos es superior en pacientes con insuficiencia renal, tanto en términos de eficacia como de seguridad. HR (IC del 95 %): 0,84 (0,57-1,23) Tiempo (h) Variable principal de eficacia en pacientes con CrCl = 30-49 ml/min Farmacodinámica del rivaroxabán según la función renal Kubitza. BJCP 2010. Fox KA, et al. Eur Heart J 2011.

Dosis de rivaroxabán en función de la indicación y la función renal CrCl = 30-49 ml/mina Prevención de ETV tras cirugía de reemplazo de cadera/rodilla 10 mg/día (5 semanas) Tratamiento agudo de ETV 15 mg/12 h (3 semanas) Continuación del tratamiento de ETV y prevención secundaria 20 mg/día o 15 mg/díac tanto en IR moderada como grave en ETV (≥ 3 meses) Prevención de ictus con FA 15 mg/día (indefinido) CrCl = 15-29 ml/mina,b 15 mg/día (≥ 3 meses) CrCl < 15 ml/min Contraindicado Tabla de resumen del ajuste de dosis del rivaroxabán según la función renal. a Atención a fármacos concomitantes que puedan aumentar la exposición de rivaroxabán. b El rivaroxabán no fue ensayado en pacientes con CrCl = 30 ml/min. c Si el riesgo de hemorragia es superior a la recurrencia de ETV.

Evidencia de los NACO. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Pacientes ancianos Accidente vascular cerebral previo Cardioversión Cirugías menores (odontológicas, cataratas, etc.) Los pacientes con insuficiencia renal y con antecedentes de accidente vascular cerebral se comentan en otras sesiones.

Cardiopatía isquémica No hay datos sobre la utilización conjunta de NACO con doble antiagregación. Por tanto, en caso de requerir doble antiagregación, se recomienda revalorar la indicación de la anticoagulación, y si fuera necesario, pasar a acenocumarol El rivaroxabán es el único NACO con un estudio sobre uso simultáneo con doble antiagregación (ATLAS II) con eficacia y seguridad demostrada. La dosis recomendada es de 2,5 mg/12 h* El estudio PIONEER, en marcha, estudia pacientes con FA que presentan  síndromes coronarios agudos (SCA). Tratamiento: Fase 1: rivaroxabán (2,5 mg/12 h) más doble antiagregación y rivaroxabán 15 mg más inhibidor de P2Y12 frente a warfarina o AVK más doble antiagregación durante uno, 6 o 12 meses. Fase 2: dosis de 15 mg de rivaroxabán más aspirina, dosis de 15 mg más inhibidor de P2Y12 o aspirina más AVK hasta los 12 meses. Objetivo: determinar si esta pauta es efectiva para el tratamiento del SCA en la población con FA En pacientes con cardiopatía isquémica no se recomienda la combinación de los antiagregantes con los NACO. El único estudio en pacientes isquémicos que ha tenido buenos resultados es el ATLAS II, con rivaroxabán en dosis menores de las usadas en FA (2,5-5mg/12 h). Actualmente hay un estudio en marcha (PIONEER, con rivaroxabán) en pacientes con FA que presentan síndrome coronario agudo. *El Comité Asesor (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha recomendado la autorización de comercialización para Xarelto® 2,5 mg dos veces al día en combinación con la terapia antiagregante estándar para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores cardíacos elevados. Esta indicación está pendiente de obtención de precio y reembolso en España.

Evidencia de los NACO. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Pacientes ancianos Accidente vascular cerebral previo Cardioversión Cirugías menores (odontológicas, cataratas, etc.) Los pacientes con insuficiencia renal y con antecedentes de accidente vascular cerebral se comentan en otras sesiones.

Edad superior a 70 años (media 82) Prevalencia de FA mayor del 31 %, generalmente en sus formas persistentes de larga evolución y permanente (89 %) Mayoritariamente por enfermedad valvular y cardiopatía hipertensiva Son ingresos de en torno a 13 días de duración media ¿Por qué ingresan? > 50 % por causas cardiovasculares (35 %, insuficiencia cardíaca; 10 %, FA) Mortalidad cercana al 10 %: insuficiencia cardíaca congestiva (29 %), IAM (11 %), ictus (13 %) Si cambiamos de escenario y nos trasladamos a la medicina hospitalaria, la prevalencia aumenta mucho, así como la edad media y la complejidad de estos pacientes. Muchos pacientes ingresados en servicios de Medicina Interna de nuestro país tienen una FA como diagnóstico principal o secundario. En el estudio ESFINGE, realizado en servicios de Medicina Interna, se vio que su prevalencia era superior al 30 % en los mayores de 70 años, y con una edad media de 82 años. Referencias: López Soto A, et al. Med Clin (Barc) 2012 Mar 17;138(6):231-7.

Diagnóstico principal , factores de riesgo y comorbilidad de los pacientes con FA (n = 922) Porcentaje Diagnóstico principal en el momento del ingreso Enfermedad cardiovascular 464 50,3 Patología infecciosa 193 21,5 EPOC 53 5,7 Patología digestiva 54 5,9 Neoplasias 27 2,9 Enfermedad hematológica 24 2,6 Insuficiencia renal 19 2,1 Otras 79 8,6 Factores de riesgo vascular Antecedentes familiares 58 6,3 Tabaquismo activo 46 5 Exfumador 277 30 Hipertensión arterial 740 80,3 Dislipidemia 336 36,4 Diabetes mellitus 352 38,2 Comorbilidad no cardíaca Insuficiencia renal* 351 38,1 Efermedad pulmonar Hipertiroidismo 21 2,27 Hipotiroidismo 66 7,2 En el estudio ESFINGE, los pacientes con FA frecuentemente padecían también otras enfermedades, como insuficiencia cardíaca, diabetes, hipertensión arterial, insuficiencia renal o ictus. Es llamativa la alta prevalencia de insuficiencia renal, que afectaba casi al 40 % de los pacientes. El tratamiento en la FA en este escenario es una situación especialmente compleja debido al perfil de los pacientes (edad avanzada, gran comorbilidad, uso de polimedicación) y al mayor riesgo, tanto hemorrágico como trombótico, que presentan. Referencias: López Soto A, et al. Med Clin (Barc) 2012 Mar 17;138(6):231-7. *Filtrado glomerular < 60 mil/min.

Prevención tromboembólica 813 92,3 Antagonistas de la vitamina k 499 Principales tratamientos concomitantes en los tres meses previos al ingreso (n = 881) Pacientes Porcentaje Prevención tromboembólica 813 92,3 Antagonistas de la vitamina k 499 56,6 Ácido acetilsalicílico 242 27,5 Otros antiagregantes 0,72 8,1 Diuréticos 651 70,6 Inhibidores de la ECA 368 39,9 Estatinas 291 31,6 Antagonistas receptor ATII 228 24,7 Antidiabéticos orales 225 24,4 Insulina 113 12,3 Antagonistas del calcio 102 11,1 Otros hipolipidemiantes 57 6,2 Otros antihipertensivos 53 5,7 Sin embargo, y a pesar del alto riesgo trombótico, solo poco más de la mitad recibía tratamiento con ACO. Referencias: Med Clin (Barc) 2012 Mar 17;138(6):231-7.

El reto del paciente anciano El riesgo de desarrollar FA aumenta con la edad, y la gran mayoría de las FA tienen lugar en pacientes mayores de 75 años El paciente anciano presenta mayor riesgo de sufrir complicaciones tromboembólicas si padece FA y, de presentarlas, son más invalidantes El riesgo de complicaciones hemorrágicas por tratamiento anticoagulante es mayor Es el rango de edad de mayor riesgo para ictus y los que menos se anticoagulan

Ancianos: qué recomendaciones y llamadas de atención nos hacen las guías europeas La AAS es menos eficaz en personas > 75 años y no ha demostrado reducir la incidencia de ictus embólico Si se usa AAS, debe ser en la menor dosis posible (75–100 mg/día)  Aunque se ha propuesto una INR = 1,8-2,5 en ancianos, la recomendación no se basa en ninguna evidencia. En estudios de cohorte, el riesgo de ictus con INR = 1,5-2,0 es el doble que entre 2 y 3 Si el riesgo de sangrado es alto (HAS-BLED ≥ 3), lo es para AAS y ACO El riesgo de hemorragia craneal por caída en anticoagulados está sobreestimado. Se requieren más de 300 caídas al año para que el riesgo supere el beneficio del ACO para prevenir el ictus En los pacientes con HAS-BLED ≥3 debe realizarse un seguimiento estrecho tanto si están con AAS como ACO El beneficio de los ACO en la prevención del ictus es mayor en los pacientes ancianos Referencias: Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012.

Pacientes ancianos El rivaroxabán es el nuevo anticoagulante con mayor número de personas ancianas incluidas en sus estudios: el 43 % de los pacientes incluidos en el ROCKET AF tenía más de 75 años, y un 18 % más de 80 años Los resultados muestran que la eficacia del rivaroxabán no es inferior a la de la warfarina. El número de hemorragias cerebrales resulta similar al de pacientes con menos de 75 años El rivaroxabán es el NACO con mayor número de pacientes ancianos (de más de 75 y de más de 80 años de edad) incluidos en sus estudios.

Evidencia de los NACO. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Pacientes ancianos Accidente vascular cerebral previo Cardioversión Cirugías menores (odontológicas, cataratas, etc.) Los pacientes con insuficiencia renal y con antecedentes de accidente vascular cerebral se comentan en otras sesiones.

Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II) Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II). Recomendaciones según subtipo etiológico Las guías de la Sociedad Española de Neurología actualizadas en 2012 consideran el rivaroxabán un fármaco de primera elección en la prevención primaria y secundaria del ictus cardioembólico por FA. Con la evidencia acumulada a día de hoy, posterior a la publicación de estas guías, los neurólogos recomiendan iniciar tratamiento con NACO en pacientes que han presentado una complicación embólica cerebral, dado su perfil de mayor seguridad y eficacia. Fuentes B, et al. Guía para el tratamiento preventivo del ictus isquémico y AIT (II). Recomendaciones según subtipo etiológico. Neurología 2011. doi:10.1016/j.nrl.2011.06.003.

Rivaroxabán comparado con warfarina en pacientes con fibrilación auricular e historia de ictus o ataque isquémico transitorio: un análisis del subgrupo del estudio ROCKET AF Rivaroxabán Warfarina Con ictus previo* (n = 3.754) Sin ictus previo* (n = 3.377) Con ictus previo* (n = 3.714) Sin ictus previo* (n = 3.419) Edad (años)# 69,7±9,46 72,9±9,15 69,7±9,33 72,8±9,20 Mediana de TRT (INR) 57,1 (42,6–70,1) 58,6 (43,6–71,0) Puntuación CHADS2# 3,93±0,91 2,97±0,66 3,93±0,93 2,96±0,67 Medicaciones previas AAS 37,5 % 34,9 % 37,7 % 35,7 % Antagonistas de la vitamina K 59,2 % 65,8 % 59,4 % 65,9 % Factores clínicos de riesgo Hipertensión 84,8 % 96,3 % 85,1 % 97,0 % Insuficiencia cardíaca congestiva 50,7 % 75,9 % 50,6 % 74,9 % Diabetes 24,6 % 57,9 % 23,8 % 56,5 % Infarto de miocardio 14,3 % 19,1 % 16,0 % 20,2 % El 55 % de los pacientes incluidos en el estudio ROCKET AF habían presentado previamente un accidente isquémico transitorio o un infarto cerebral. Este es un hecho diferenciador respecto a los otros anticoagulantes, donde se incluyeron menos de un 20 % de pacientes en prevención secundaria. Sabemos que el subgrupo de pacientes con enfermedad cerebrovascular previa tiene un mayor riesgo de nuevos eventos embólicos, pero también de complicaciones hemorrágicas. En la diapositiva se puede apreciar que todos los pacientes incluidos tenían una edad en torno a los 70 años y que todos ellos presentaban múltiples factores de riesgo. Realmente este estudio se ha realizado para verificar la eficacia y seguridad de un anticoagulante en un perfil de pacientes muy similar al de la vida real de los pacientes con FA, dado que los pacientes con FA de menos de 65 años y con CHADS bajos son mucho menos frecuentes. *El ictus previo incluye AIT, ictus isquémico, ictus de tipo indeterminado e ictus hemorrágico. #Mediana±DE. RIC: rango intercuartil; TRT: tiempo en rango INR terapéutico Hankey GJ, Patel MR,Stevens SR. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET A. Thelancet.com/neurology published online March 7, 2012.

Resultados: eficacia La curva de supervivencia de Kaplan–Meier muestra el tiempo hasta el criterio principal de evaluación (ictus o embolismo sistémico) 7 6 Ictus o AIT previo, warfarina Ictus o AIT previo, rivaroxabán 5 4 Sin ictus o AIT previo, warfarina Tasa acumulada de eventos– ictus o embolismo sistémico (%) 3 Sin ictus o AIT previo, rivaroxabán 2 Esta gráfica demuestra que la tasa de ictus o embolismos sistémicos fue significativamente mayor en el subgrupo de pacientes de prevención secundaria. Los estudios RE-LY y ARISTOTLE también constataron el mismo incremento de la tasa de complicaciones embólicas en el subgrupo de pacientes con ictus previo. 1 6 12 18 24 30 Meses desde la aleatorización En población por protocolo, en tratamiento.

Favorece a rivaroxabán Resultados: eficacia Rivaroxabán Eventos/100 años-paciente Warfarina Valor p interacción Ictus o embolia sistémica 1,09 2,26 1,69 2,60 0,15 Cualquier ictus 1,06 2,21 1,53 2,37 0,16 Ictus hemorrágico 0,17 0,35 0,41 0,47 0,22 Ictus isquémico o desconocido 0,89 1,86 1,11 1,92 Ictus discapacitante o fatal 0,45 1,15 0,88 1,31 0,07 Embolia sistémica fuera del SNC 0,04 0,05 0,23 0,99 Muerte cualquier causa 2,00 1,74 2,35 2,07 0,94 Muerte vascular 1,61 1,44 1,70 1,71 0,60 0.1 10 1 Favorece a rivaroxabán Favorece a warfarina Sin ictus o AIT previo Ictus o AIT previo Podemos comprobar que los resultados de eficacia en prevención secundaria son superponibles a los resultados globales del estudio en los diferentes subgrupos analizados. En todos ellos existe una tendencia favorable al rivaroxabán frente a la warfarina. En población por protocolo, en tratamiento. .

Resultados: seguridad Rivaroxabán Eventos/100 años-paciente Warfarina Valor p interacción Hemorragia mayor y no mayor CR† 16,69 13,31 15,19 13,87 0,0800 Hemorragia mayor 4,10 3,13 3,69 3,22 0,3598 Caída hemoglobina / hematocrito 3,42 2,16 2,53 2,00 0,1924 Transfusión 2,28 1,06 1,53 1,12 0,0488 Hemorragia mayor gastrointestinal 0,69 0,21 0,39 0,17 0,46 Hemorragia en órganos críticos 0,61 1,01 1,19 1,17 0,0625 HIC 0,39 0,59 0,68 0,80 0,4656 Hemorragia mortal 0,22 0,26 0,48 0,49 0,7419 Hemorragia no mayor CR 12,93 10,78 11,78 10,98 0,1995 Sin ictus o AIT previo Ictus o AIT previo Podemos comprobar que los resultados de seguridad en prevención secundaria son superponibles a los resultados globales del estudio en los diferentes subgrupos analizados. Cabe remarcar que el rivaroxabán se relaciona con menos hemorragias intracraneales, críticas y fatales que la warfarina. Favorece a rivaroxabán Población de seguridad, en tratamiento. †Resultado de seguridad principal. CR: clínicamente relevante. Favorece a warfarina 0.1 1 10

ROCKET AF: prevención secundaria Resumen Los pacientes con un ictus previo tuvieron: Menos factores de riesgo, pero mayores CHADS2 ( > 3,9 comparado con < 3) Mayores tasas de embolismos sistémicos o ictus Los resultados de eficacia y seguridad fueron concordantes con los datos del estudio principal No hubo diferencias significativas entre el rivaroxabán y la warfarina en prevención de ictus/ES y en la tasa de complicaciones hemorrágicas ES: embolismo sistémico.

Hemorragias cerebrales Dabigatrán/rivaroxabán/apixabán Warfarina p RE-LY 110 14 (0,12 %) 45 (0,38 %) < 0,001 RE-LY 150 12 (0,1 %) ROCKET AF 55 (0,8 %) 84 (1,2 %) 0,02 ARISTOTLE 40 (0,24 %) 78 (0,47 %) Los NACO tienen su gran efecto diferenciador en que todos ellos han conseguido disminuir al 50 % la tasa de hemorragias intracraneales respecto a la warfarina. Este hecho, en una población de especial riesgo hemorrágico como es la que ha tenido un ictus previamente, hace que los NACO se deban utilizar como primera opción terapéutica en prevención secundaria de ictus. Un asunto muy diferente es quién debe pagar el fármaco, pero se debe ofrecer al paciente con un ictus previo la posibilidad de que sea él quien decida qué anticoagulante va a usar, si el que recomiendan todas las guías o el que le va a pagar el Estado. Es destacable el mayor riesgo de los pacientes incluidos en el estudio ROCKET AF, ya que los pacientes tratados con warfarina tuvieron una tasa de hemorragias cerebrales del 1,2 %, mientras que en el RE-LY fue del 0,38 % y en el ARISTOTLE del 0,47%.

Mortalidad en hospital* ERm Alta (Mediana [RIC])† Mal pronóstico en hemorragia intracraneal asociada a la warfarina a pesar de reversión de la anticoagulación TC basal INR 3,6 Volumen total del hematoma 15,3 ml TC de seguimiento (19 horas) INR 1,2 Volumen total del hematoma 67,6 ml Tabla 5. Resultado según clasificación HICAA Tipo de hemorragia intracraneal Nº Mortalidad en hospital* ERm Alta (Mediana [RIC])† Intraparenquimal 71 30 (42,3 %) 5[3]‡ Subdural 61 21 (34,4 %) 3[4]§ Epidural 1 3 Subaracnoidea 8 1 (12,5 %) 3[3] Es falsa la idea de que, como el efecto de la warfarina puede revertirse con factores protrombínicos, esto suponga una ventaja respecto al uso de los NACO. Este estudio demuestra que el pronóstico de la hemorragia intracraneal por AVK es muy malo a pesar de su reversión de la anticoagulación. HICAA: Hemorragia intracraneal asociada con anticoagulantes; ERm: Escala de Rankin modificada, RIC: Rango intercuartil.

Morbimortalidad del ictus grave a los tres meses Independientes Dependientes Mortalidad Ictus cerebral grave con tratamiento de reperfusión 60 % 25 % 15 % Ictus cerebral grave sin tratamiento de reperfusión 30 % 40 % Hemorragia cerebral 35 % Hemorragia cerebral por ACO 50 % Estos datos nos indican que el grupo de ictus que tienen un peor pronóstico es el de las hemorragias intracraneales por anticoagulantes. www.renisen.es GEECV-SEN

Conclusiones Los pacientes con un ictus previo son un grupo especial de pacientes que tienen más riesgo de presentar complicaciones embólicas y hemorrágicas El rivaroxabán ha demostrado ser una alternativa más segura que los AVK e igual de eficaz Las hemorragias intracraneales por anticoagulantes tienen un muy mal pronóstico independientemente de si se puede revertir su efecto o no

Evidencia de los NACO. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Pacientes ancianos Accidente vascular cerebral previo Cardioversión Cirugías menores (odontológicas, cataratas, etc.) Los pacientes con insuficiencia renal y con antecedentes de accidente vascular cerebral se comentan en otras sesiones.

Cardioversión Las indicaciones actuales son heparina, AVK o dabigatrán Recientemente se ha publicado un abstract en el que se demuestra la no inferioridad del rivaroxabán respecto a los AVK en un subestudio del ROCKET Cantidad de eventos tras CVE, CVF, ablación con catéter, según tratamiento aleatorizado Rivaroxabán 50 51 51 48 Warfarina Respecto la cardioversión, las indicaciones actuales son las que se mencionan en primer lugar. También se ha publicado un estudio con rivaroxabán en el que se demuestra la no inferioridad respecto a la warfarina en efectividad anticoagulante y con tasas de complicaciones similares. 9 7 6 5 6 3 3 4 Piccini JP, et al. Abstract: Outcomes Following Cardioversion and Atrial Fibrillation Ablation in Patients Treated with Rivaroxaban and Warfarin in the ROCKET AF Trial. Wednesday, Nov 07, 2012. 2 3 Ictus o embolismo sistémico Ictus o embolismo sistémico o… Ictus o embolismo sistémico o… Muerte CV Muerte por todas las causas Hospitalización Hospitalización o muerte CV

Evidencia de los NACO. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Pacientes ancianos Accidente vascular cerebral previo Cardioversión Cirugías menores (odontológicas, cataratas, etc.) Los pacientes con insuficiencia renal y con antecedentes de accidente vascular cerebral se comentan en otras sesiones. Turpie et al. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost 2012;108. Doi:10.1160/TH12-03-0209.   Belgian Society of Thrombosis and Haemostasis; Rivaroxaban: A Practical Guide V1.0 – 6 July 2012.

Cirugía odontológica Es posible que no sea necesaria la interrupción del rivaroxabán para intervenciones dentales menores, incluidas las extracciones dentales. No obstante, la intervención debe programarse 18 horas después de la última toma de rivaroxabán El tratamiento con rivaroxabán debe reanudarse en cuanto se consiga la hemostasia con la dosis y la pauta posológica normales según la indicación subyacente Se recomienda que el médico o el dentista estén disponibles durante las horas posteriores por si se produce una hemorragia Ver la sesión de la Dra. Roldán.

Cirugía menor En caso de faquectomía con anestesia tópica, no hace falta suspender el fármaco. Si la anestesia es retrobulbar, se recomienda interrumpir el tratamiento el día anterior Será necesario contar con el juicio clínico del médico para valorar y ponderar el riesgo relativo de retrasar la intervención, el riesgo tromboembólico relativo tras la interrupción temporal de la anticoagulación y el aumento del riesgo de hemorragia Debe reanudarse lo antes posible el tratamiento con rivaroxabán después del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada con la dosis y la pauta posológica correspondientes a la indicación subyacente Ver la sesión de la Dra. Roldán.

Cirugía Cirugía electiva Cirugía urgente Manejo de rivaroxabán ante una intervención quirúrgica o procedimiento invasivo Cirugía electiva Cirugía urgente Intervenciones menores (sin riesgo de hemorragia) Intervenciones mayores (riesgo de sangrado estándar) Intervenciones mayores (riesgo elevado de sangrado) Suspensión de rivaroxabán antes de cirugía ≥ 18 horas (alternativamente ≥ 24 horas) ≥ 24horas ≥ 24horas o ≥ 48horas* 24 horas preferiblemente Reinicio de rivaroxabán después de cirugía Hemostasia conseguida (alternativamente ≥ 24 horas) Hemostasia conseguida (alternativamente ≥ 24 horas) (alternativamente ≥ 24-48 horas)* (alternativamente ≥ 24-48horas)* Antes de la cirugía hay que tener en cuenta el riesgo trombótico/hemorrágico del paciente (escalas) y el riesgo hemorrágico de la cirugía, junto con la edad, la función renal y los tratamientos concomitantes. En la cirugía menor de bajo riesgo hemorrágico, es suficiente con suspender 18-24 horas antes (es decir, la última toma de la mañana antes de la cirugía) y reiniciar a las 24 horas (es decir, a la mañana después). En el caso de extracciones dentales simples, actuaremos igual que con los AVK, no es necesario suspender el tratamiento, tan solo emplear hemostasia local con antifibrinolíticos y enjuagues posteriores con estos mismos. En el caso de cirugía mayor, también es suficiente con suspender 24 horas antes, excepto sin el riesgo hemorrágico del paciente es muy elevado o su CrCl está por debajo de 450 ml/min, en cuyo caso se suspenderá 48 horas antes. EL tratamiento no debe reiniciarse hasta al menos 48 horas después de la cirugía. Si el riesgo del trombótico del paciente es muy elevado, puede administrarse HBPM en dosis profilácticas. Nunca se debe superponer el tratamiento de HBPM con rivaroxabán. Anestesia neuroaxial No está recomendado usar anestesia neuroaxial en pacientes con dosis plenas de rivaroxabán. Suspender 24 horas antes de la inserción del catéter y al menos 18 h antes de quitarlo. Reintroducir el rivaroxabán al menos seis horas después de quitar el catéter. *Algunos autores, para tener mayor seguridad, recomiendan suspender y reiniciar el tratamiento con rivaroxabán 48 horas antes y después de una intervención de riesgo elevado.

Cirugía urgente Hora de la última toma Estudio de coagulación básico, filtrado glomerular Peso del paciente, fármacos interferentes Retrasar lo máximo posible la cirugía (8-12 h): período de seguridad Si no se puede posponer al período de seguridad, realizar la cirugía con hemostasia local cautelosa Limitar la administración de fármacos procoagulantes a la hemorragia incontrolable Ante una cirugía urgente es importante registrar la hora de la última toma y, en la medida de lo posible, retrasar la cirugía. Lo ideal sería 24 horas o, por lo menos, entre 8 y 12 horas. Hay que tener en cuenta la función renal, el peso del paciente y los otros fármacos que toma. La cirugía debe ser especialmente cuidadosa para limitar al máximo el uso de fármacos procoagulantes, reservándolos únicamente para un caso de hemorragia incontrolable.

Otros casos Procedimiento en caso de: Vómito: Sonda: Si han pasado cuatro horas desde la toma, no hay que realizar ninguna acción Si el paciente vomita antes de las cuatro horas de haber tomado el comprimido y se observa el comprimido en el vómito, hay que administrar otro comprimido al paciente Si hay duda, esperar 24 horas desde la última administración de rivaroxabán para administrar el siguiente comprimido Sonda: El comprimido de rivaroxabán puede triturarse para facilitar su deglución Si se olvida de una dosis: El paciente debe tomarse un comprimido inmediatamente y, al día siguiente, seguir con el régimen de un comprimido diario El rivaroxabán tiene la ventaja de que se puede administrar por sonda nasogástrica (se puede triturar). El dabigatrán no se puede triturar.