APRENDIZAJE MEMORIA

MEMORIA El proceso de retener, recuperar y usar información acerca de estímulos, imágenes, acontecimientos, ideas y habilidades después de que la información original ha dejado de estar presente

Explícita o declarativa (hábitos y habilidades) La memoria puede ser explícita o implícita MEMORIA A corto plazo (memoria de trabajo) A largo plazo 9 1 4 7 5 … Explícita o declarativa (consciente) Implícita (inconsciente) Semántica (datos) Episódica (acontecimientos) Procedural (hábitos y habilidades) Asociativa Priming (familiaridad) Reflejo condicionado Miedo condicionado

Sensorial Memoria a corto plazo Memoria a largo plazo La memoria a corto plazo puede consolidarse o no en la memoria a largo plazo consolidación Sensorial Memoria a corto plazo Memoria a largo plazo recuperación En una fiesta oímos los nombres de muchas personas La mayoría los recordamos durante poco tiempo Alguno puede que se quede fijado

La memoria episódica incluye información sobre el momento y el lugar del evento SEMÁNTICA ¿QUÉ? solo ¿QUÉ? ¿DÓNDE? ¿CUÁNDO? Ahora solo queda el dato desprovisto de contexto Las capitales de Europa las aprendimos en un momento y lugar concreto

¿En qué se diferencia la memoria declarativa de la procedural?

La memoria procedural depende de los ganglios basales y del cerebelo

Henry Gustav Molaison “HM” La memoria declarativa depende del hipocampo Henry Gustav Molaison “HM” (1926-2008) La memoria procedural estaba intacta No podía formar nuevas memorias declarativas pero las anteriores a la lesión no se habían perdido

La memoria procedural depende del estriado Se le indica con una luz dónde hay comida Desaparece con la lesión del estriado Packard et al. Differential effects of fornix and caudate nucleus lesions on two radial maze tasks: evidence for multiple memory systems J Neurosci 9: 1465-1472, 1989

Desaparece con la lesión del hipocampo La memoria episódica depende del hipocampo 1ª vez 2ª vez La segunda vez debe recordar en qué lugares ha estado ya y por tanto están vacíos Desaparece con la lesión del hipocampo Packard et al. Differential effects of fornix and caudate nucleus lesions on two radial maze tasks: evidence for multiple memory systems J Neurosci 9: 1465-1472, 1989

El miedo condicionado depende de la amígdala Tálamo auditivo Tálamo somatosensorial amígdala Corteza auditiva n. lateral Corteza somatosensorial Se asocia el sonido con un choque eléctrico n. central inmovilidad presión arterial hormonas Respuesta de miedo al sonido Desaparece con la lesión de la amígdala

El miedo condicionado está mediado por potenciación a largo plazo en el núcleo lateral de la amígdala condicionado control n. lateral Potencial postsináptico en el núcleo lateral de la amígdala Huang et al. Both protein kinase A and mitogen-activated protein kinase are required in the amygdala fdor the macromolecular synthesis-dependent late phase of long-term potentiation J Neurosci 20: 6317-6325, 2000

Pero si el miedo condicionado es contextual depende también del hipocampo ESTÍMULO Corteza Tálamo contexto HIPOCAMPO n. lateral El choque eléctrico se aplica en un contexto determinado n. central respuesta Respuesta de miedo al contexto Desaparece con la lesión de la amígdala o del hipocampo

¿Cuál es el papel del hipocampo en la memoria?

Se supone que los conceptos pueden estar representados por redes o “asambleas” de neuronas que se activan simultáneamente

La memoria de un evento une varios componentes

Las regiones de la corteza se conectarían a través del hipocampo para unificar la memoria de un evento hipocampo

La información procedente de la corteza llega al hipocampo, allí se asocian los componentes y vuelve a la corteza neocortex fornix HIPOCAMPO tálamo dentado CA3 CA1 entorrinal t. mamilar binding hipocampo subículo parahipocampal perirrinal entorrinal

corteza visual secundaria corteza auditiva secundaria La recuperación de la memoria se produce por activación de la corteza “coche” “coche” corteza visual secundaria “silbido” “silbido” corteza auditiva secundaria ME Wheeler, SE Petersen, and RL Buckner Memory’s echo: Vivid remembering reactivates sensory-specific cortex. PNAS,. 97: 11125–11129, 2000

¿Cómo se forman las asambleas de neuronas? “cells that fire together wire together”

En la sinapsis entre CA3 y CA1 se produce potenciación a largo plazo (LTP) mediada por receptores NMDA CA3 CA1 CREB NO CA1 Receptor NMDA glutamato Mg2+ CA3 Ca2+ NO sintetasa Proteín kinasa A Calmodulina kinasa Adenil ciclasa AMPc Receptor AMPA

La sinapsis A es poco potente La sinapsis A queda potenciada En esta sinapsis entre CA3 y CA1 la potenciación a largo plazo es de tipo “hebbiano” o asociativo Donald O. Hebb (1904-1985) B B B B A A A A La sinapsis A es poco potente Si unos milisegundos después de la activación de la sinapsis A se activa la neurona postsináptica, se produce potencianción de esta sinapsis La sinapsis A queda potenciada

Las neuronas CA1 reciben conexiones por una vía directa y por una vía indirecta Colateral de Schaffer CA3 CA1 directa directa indirecta dentado CA3 indirecta

Durante el episodio los componentes del mismo llegan por la vía directa y por la indirecta CA1 Colateral de Schaffer CA3 CA1 directa directa indirecta dentado CA3 indirecta

Las neuronas de CA1 se activan milisegundos después de las sinapsis que vienen de CA3 Colateral de Schaffer CA3 CA1 directa directa indirecta dentado CA3 indirecta

Las sinapsis entre las neuronas que representan los distintos componentes del episodio sufren potenciación a largo plazo LTP CA1 Colateral de Schaffer CA3 CA1 directa directa indirecta dentado CA3 indirecta

Las sinapsis en CA1 han quedado potenciadas LTP CA1 Colateral de Schaffer CA3 CA1 directa directa indirecta dentado CA3 indirecta

Las sinapsis potenciadas recuperan la memoria en CA1 y en la corteza A la corteza LTP CA1 Colateral de Schaffer CA3 CA1 directa directa indirecta dentado CA3 indirecta

La inactivación de los receptores NMDA en CA1 causa la pérdida de la potenciación a largo plazo y de la memoria espacial control NMDA knockout TEST DE MORRIS Potencial postsináptico en CA1 control NMDA knockout Tiempo en encontrar la plataforma Tsien et al. Subregion- and cell type-restricted gene knockout in mouse brain. Cell 87:1317–1326 1996

mRNA de Arc en el citoplasma El contexto es identificado por la activación de una asamblea de neuronas en el hipocampo 5 minutos 30 minutos activación mRNA de Arc en el núcleo mRNA de Arc en el citoplasma 30 minutos 5 minutos contexto A contexto B contexto A contexto B Guzowski et al. Environment-specific expression of the immediate-early gene Arc in hippocampal neuronal ensembles Nat Neurosci, 2:1120–1124 1999

Se induce miedo condicionado contextual Se puede activar una memoria activando las correspondientes neuronas La activación de cFos se asocia con expresión de la proteína ChR2, que es sensible a la luz azul Se induce miedo condicionado contextual Las neuronas que han estado activas expresan ChR2 La activación de esas neuronas con luz azul produce la respuesta de miedo Liu et al. Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recallNature 484, 381–385 2012

Se induce miedo condicionado contextual Se puede eliminar una memoria eliminando las correspondientes neuronas Transgénico en el que la activación de CREB se asocia con la expresión del receptor para la toxina diftérica toxina Se induce miedo condicionado contextual La toxina destruye solo las neuronas que están expresando CREB El miedo condicionado desaparece Cole et al. Selective erasure of a fear memory Science 323:1492–1496 2009

¿Cómo se conectan los elementos que forman un evento?

Cuando la rata está explorando el medio, el hipocampo tiene oscilaciones a la frecuencia de las ondas theta

En el hipocampo hay neuronas que se activan dependiendo del lugar en que se encuentra el sujeto La neurona descarga cuando el ratón está en un lugar determinado El mapa no se forma si se bloquea la LTP inactivando la proteín kinasa dependiente de calmodulina Rotenberg et al. Mice expressing activated CaMKII lack low frequency LTP and do not form stable place cells in the CA1 region of the hippocampus. Cell 87:1351–1361 1996

El mapa que hay en el hipocampo se diferencia del que existe en la corteza parietal en que está centrado en el espacio y no en el individuo HIPOCAMPO PARIETAL Identifica la posición del sujeto en el espacio Identifica la posición de los objetos en relación con el sujeto

Cuando la rata está en el lugar “A” las neuronas correspondientes se activan con la frecuencia de las ondas theta A A CA1 LTP A A A A En cada onda del ritmo theta las neuronas de A se activan simultáneamente y potencian las sinapsis entre ellas A CA3

Cuando la rata está en el lugar “B” las neuronas correspondientes se activan con la frecuencia de las ondas theta B A B CA1 LTP B B B B En cada onda del ritmo theta las neuronas de B se activan simultáneamente y potencian las sinapsis entre ellas A B CA3

Colaterales recurrentes Las neuronas de CA3 tienen conexiones colaterales recurrentes CA3 CA1 CA1 directa indirecta dentado Colaterales recurrentes CA3

Cuando la rata está entre el lugar “A” y el “B”, se activan ambos grupos de neuronas casi simultáneamente A B A B CA1 En cada onda del ritmo theta se activan las neuronas de A unos milisegundos antes que las de B A B CA3

Primero se activa “A” A B A B CA1 A B CA3

Unos milisegundos más tarde se activa “B” y la sinapsis de “A” con “B” se potencia CA1 LTP En cada onda del ritmo theta se produce LTP en las sinapsis entre A y B A B CA3

Se potencia la sinapsis de “B” con “C” CA1 LTP A B C CA3

A B C D Se potencia la sinapsis de “C ” con “D” LTP A B C D CA1 A B C

Se representan solo las sinapsis potenciadas Se potencian las sinapsis entre las neuronas de cada lugar y las del siguiente que va recorriendo A B C D CA1 CA3 A B C D Se representan solo las sinapsis potenciadas

La memoria del recorrido se codifica por la sinapsis potenciadas entre las neuronas de los lugares por los que ha pasado hipocampo Conexiones potenciadas

Los componentes de la memoria de un evento posiblemente se codifican de manera parecida hipocampo

¿Cómo se consolida la memoria?

Inicialmente, el hipocampo conecta las distintas regiones de la corteza

Más tarde se establecerían conexiones directamente en la corteza Esto explica por qué HM no había perdido las memorias antiguas

Los eventos sucesivos potencian las sinapsis en el hipocampo Posiblemente el ciclo vigilia-sueño es necesario para la formación y consolidación de la memoria VIGILIA Evento 1 Evento 2 Evento 3 Evento 4 corteza hipocampo Los eventos sucesivos potencian las sinapsis en el hipocampo

Durante el sueño el hipocampo reactiva las sinapsis en la corteza para consolidar las memorias SUEÑO NO-REM Durante el sueño la actividad cortical es aleatoria corteza hipocampo Estimula las sinapsis que ha quedado potenciadas durante la vigilia Estas activan la corteza y consolidan las memorias

La consolidación se realiza durante el sueño REM y NO-REM SUEÑO NO-REM SUEÑO REM corteza hipocampo Durante el sueño NO-REM se refuerzan las sinapsis en el hipocampo, y en la corteza dirigido por el hipocampo Durante el sueño REM se siguen reforzando las sinapsis pero ahora independientemente del hipocampo

Proust recordaba su niñez a partir del olor de una magdalena El hipocampo puede completar el recuerdo a partir de un elemento del mismo Proust recordaba su niñez a partir del olor de una magdalena

La potenciación a largo plazo en CA3 es necesaria para completar el estímulo CONTROL Completa el estímulo incompleto NMDA inactivado en CA3 Puede recordar el estímulo completo Pero no completarlo si está incompleto

Cuando se presenta el estímulo completo las sinapsis entre las colaterales recurrentes de CA3 quedan potenciadas CA1 CA3 Estímulo completo LTP

Cuando se presenta el estímulo incompleto las sinapsis potenciadas recuperan el resto de la memoria CA1 CA3 Estímulo incompleto

Cuando se presenta el estímulo incompleto las sinapsis potenciadas recuperan el resto de la memoria CA1 CA3 Estímulo incompleto

La memoria completa se activa en CA1 y se envía a la corteza Estímulo incompleto

El hipocampo tiene que distinguir entre varios estímulos que son parecidos

La separación se produce en el dentado CA1 CA3 CA1 entorrinal dentado CA3 dentado entorrinal

En el dentado hay una codificación “escasa” de los estímulos A la corteza A la corteza A B CA1 CA1 ESTÍMULO A ESTÍMULO B CA3 CA3 dentado entorrinal dentado entorrinal Cada estímulo activa pocas neuronas en el dentado. Eso permite separarlos aunque en la corteza entorrinal se solapen

En la región dentada del hipocampo se produce neurogénesis en el adulto dentado Aferentes entorrinales proliferación migración a CA3 diferenciación

La neurogénesis en el dentado es necesaria para la separación de los estímulos CA1 CA1 ESTÍMULO A ESTÍMULO B CA3 CA3 dentado entorrinal dentado entorrinal La aparición de nuevas neuronas permite codificar nuevos estímulos sin que interfieran con los anteriores

El olvido es necesario para que las memorias no interfieran unas con otras

Las sinapsis que no contribuyen a la activación sufren depresión a largo plazo (LTD) La sinapsis A se activa DESPUÉS del potencial de acción La sinapsis A queda deprimida en vez de potenciada

La potenciación a largo plazo se produce, en parte, por fosforilación del receptor AMPA CA3 CA1 CA1 Receptor NMDA glutamato Mg2+ CA3 Ca2+ Proteín kinasa A Calmodulina kinasa AMPc Receptor AMPA

La fosfatasa A2 defosforila el receptor y produce depresión a largo plazo (LTD) CA3 CA1 CA1 glutamato CA3 Fosfatasa 2A Receptor AMPA

Si se inactiva la fosfatasa A2 tiene más dificultad en cambiar el comportamiento Se cambia de sitio la plataforma Fosfatasa A2 inactivada control Potencial postsináptico en CA1 Fosfatasa A2 inactivada Longitud del recorrido para encontrar la plataforma control Nicholls et al. Transgenic mice lacking NMDAR-dependent LTD exhibit deficits in behavioral flexibility Neuron 58: 104-117, 2008

People often ask how I got interested in the brain; my rhetorical answer is: 'How can anyone NOT be interested in it?' Everything you call 'human nature' and consciousness arises from it. Vilayanur S. Ramachandran (neurocientífico)