Inmunodeficiencias en adultos Rosario Espinoza Mora

Inmunodeficiencias del adulto Primarias Secundarias o adquiridas

Categorías de inmunodeficiencias primarias Deficiencias de la inmunidad innata Deficiencias humorales: complemento Defectos fagocíticos Deficiencias de la inmunidad adaptativa Deficiencias humorales: anticuerpos Deficiencias combinadas (humorales y celulares) Desórdenes autoinflamatorios Inmunodisregulación Otros síndromes bien definidos

Inmunodeficiencias primarias del adulto Inmunodeficiencia común variable (IDCV) Deficiencia de inmunoglobulina A (IDP más frecuente) Deficiencia de subclases de IgG Deficiencias del complemento Enfermedad granulomatosa crónica Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (enfermedad de Bruton): generalmente identificada en niños, de seguimiento en etapa adulta Síndrome de Hiper-IgE (Síndrome de Job, Hyper-IgE Recurrent Infection, HIES) Neutropenias primarias Síndrome hemofagocítico Déficit primario de linfocitos T CD4+ Organización Internacional de Pacientes con Inmunodeficiencias Primarias (IPOPI)

Inmunodeficiencia común variable Inmunodeficiencia primaria más comúnmente diagnosticada en adultos, en aproximadamente 1 de cada 25.000 personas Hipogammaglobulinemia adquirida o del adulto, disgammaglobulinemia Inmunodeficiencia primaria sintomática más frecuente Multigénica, herencia autosómica dominante en 20% Infecciones bacterianas recurrentes de vías respiratorias altas y bajas, desórdenes autoinmunitarios (AHA, PTI, LES, etc.) y neoplásicos (principalmente linfomas)

Signos de alerta Cualquiera que sea la edad del paciente, es muy importante que las IDPs sean diagnosticadas lo más rápido posible Primera sospecha clínica se fundamenta en la repetición de infecciones, infecciones inusualmente graves o por agentes oportunistas Sitios más comunes de infecciones en adultos con IDPs son tracto respiratorio superior e inferior y tracto digestivo Organización Internacional de Pacientes con Inmunodeficiencias Primarias (IPOPI)

Red flags Más de 8 infecciones de vías respiratorias altas por año en un niño Más de 4 infecciones de vías respiratorias altas por año en un adulto Más de un episodio pneumónico en el pasado Una o más infecciones graves en el pasado Infecciones por microorganismos inusuales Curso inusual de las infecciones Historia familiar de consanguinidad parental, muertes infantiles tempranas o inmunodeficiencias

Sospecha diagnóstica de inmunodeficiencias primarias La llave para detectar una inmunodeficiencia es considerar la posibilidad mediante el reconocimiento de patrones clínicos y fenotipos característicos o clásicos La presentación más común son las infecciones frecuentes, pero pueden envolver también alergia, autoinmunidad o linfoproliferación Defectos inmunológicos específicos están asociados con patrones únicos de infección

Defectos inmunes caracterizados por patrones infecciosos particulares Confieren susceptibilidad a bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis Hipogammaglobulinemias Neutropenias o disfunción neutrofílica Deficiencias de C3 Deficiencia de MBL está asociada también con infecciones piógenas recurrentes en niños pequeños Tamizaje por deficiencias de factores de complemento debe realizarse en infecciones neisseriales diseminadas recurrentes (evaluación de C3–C9 mediante ensayo CH50)

Molluscum contagiosum diseminado en deficiencia de DOCK8 (dedicator of cytokinesis 8, GEF de Rac1 y Cdc42) Verrugas cutáneas diseminadas en: linfopenia idiopática de células CD4; mutación en CXCR4 (WHIM: warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis)

Causas no inmunológicas de infecciones recurrentes en adultos Inmunodeficiencias secundarias: agentes inmunosupresores, carencias nutricionales, diabetes mellitus, drepanocitosis, enfermedades infiltrativas, metabólicas e infecciosas Defectos estructurales: fibrosis quística, bronquiectasias Rinitis o sinusitis alérgica Disrrupción de barreras protectoras: eczema, trauma Depleción secundaria de globulinas: enteropatía perdedora de proteínas, hepatopatías, nefrosis Factores ambientales: tabaquismo activo o pasivo (sinusitis, bronquitis, neumonía), higiene, exposición a alergenos

Estudios de tamizaje ante sospecha de inmunodeficiencia Hemograma completo Niveles de inmunoglobulinas y subclases Títulos de isohemaglutininas contra grupos sanguíneos y anticuerpos inducidos por antígenos vacunales como toxoide tetánico y diftérico y polisacáridos de neumococo y Haemophilus para evaluar función linfocitaria B Radiografía torácica Nivel de CH50 y AH50 para vía clásica o alternativa del complemento Test cutáneo de hipersensibilidad retardada (≥ 6 meses de edad) Citometría de flujo para cuantificar células B, T y NK Citometría de flujo de la explosión respiratoria fagocítica mediante dihidrorodamina

Patología torácica en HIES (A) escoliosis Patología torácica en HIES (A) escoliosis. (B) múltiples neumatoceles y cavernas

Anormalidades faciales en HIES: protrusión mandibular y frontal, hipertelorismo, nariz amplia prominente (N Engl J Med 1999; 340: 692)

Granulomas en cicatriz quirúrgica y en esófago en enfermedad granulomatosa crónica

Causas de la inmunodeficiencia adquirida no VIH en el adulto Dos grandes categorías, con frecuencia superpuestas y con efectos aditivos: en contexto de patología sistémica dependiente de la acción terapéutica Jurlow, E. Causes of secondary non-AIDS adult immunodeficiency. Medwave 2001 Mar;1(03):e1893

Inmunodeficiencia secundaria a patología sistémica Enfermedades metabólicas: Malnutrición calórico proteica Deficiencias vitamínicas y de oligoelementos Diabetes mellitus Deficiencias enzimáticas Enfermedades renales Hepatopatías Enteropatías perdedoras de proteínas Enfermedades infecciosas agudas y crónicas: virales, bacterianas, parasitarias, fúngicas Neoplasias malignas

Deficiencias nutricionales e inmunidad La inanición es una causa muy importante de inmunodeficiencia y muerte en todo el mundo Las carencias nutricionales constituyen la primera causa de inmunodeficiencias a nivel mundial La malnutrición predispone a complicaciones infecciosas en individuos suceptibles, sin embargo también las deficiencias nutricionales subclínicas impiden funciones biológicas e inmunológicas Desnutrición confiere inmunocompromiso

Malnutrición calórico proteica Parte importante del aumento de la mortalidad en desnutrición se debe a una mala respuesta a infecciones, cuya frecuencia y gravedad es muy elevada en estos casos Respuesta inmune humoral conservada, pero deterioro de respuesta local en mucosas, con depleción de linfocitos y células plasmáticas productoras de IgA, lo que conlleva una alta prevalencia de infecciones entéricas y respiratorias Alteración más relevante se observa en la inmunidad celular: disminución de linfocitos circulantes, linfopenia global, depleción celular en zonas T ganglionares, anergia, fallo en hipersensibilidad retardada, disminución en capacidad bactericida de neutrófilos

Deficiencias vitamínicas y de oligoelementos Es casi imposible caracterizar en forma definitiva una carencia aislada de una vitamina o un oligoelemento Vitamina A, riboflavina y piridoxina tienen efecto positivo sobre la defensa contra infecciones, mediante mecanismos no esclarecidos Vitamina C o ácido ascórbico es un cofactor importante en el metabolismo oxidativo de los fagocitos, sin embargo es difícil establecer los niveles de la vitamina En deficiencia de Fe++, se ha demostrado mayor resistencia a infecciones al corregir la sideropenia, aunque existen contradicciones al respecto En cuanto al déficit de Zn, existe correlación entre sus niveles séricos y la respuesta inmune celular, cuyos defectos se corrigen al compensar la deficiencia

Deficiencias vitamínicas e inmunidad J Clin Pathol 1997; 50:887-891

9 Funciones críticas de la vitamina C

Acrodermatitis enteropática

Diabetes mellitus Diabéticos son más susceptibles a infecciones, especialmente tuberculosis, candidiasis mucocutánea y celulitis Aunque correlación con la clínica no es completa y no se puede precisar con exactitud en cuánto contribuye a las manifestaciones la presencia de angiopatía, se han documentado alteraciones sutiles de la respuesta inflamatoria en diabéticos, incluso en los bien controlados. Alteración de quimiotaxis, fagocitosis y actividad bactericida de polimorfonucleares y macrófagos

Deficiencias enzimáticas Raras, comprometen predominantemente inmunidad celular específica Galactosemia Deficiencia de G-6-P translocasa microsomal (glucogenosis tipo I b) Anemia falciforme Hipoplasia cartílago-pelo

Enfermedades renales Son causa de inmunodeficiencia el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal Alteraciones metabólicas y endocrinas de la insuficiencia renal causan disfunción inmune Uremia afecta negativamente respuesta inmune celular, tanto específica (LT) como no específica (neutrófilos) Hemodiálisis puede producir activación de complemento en membranas y afectar adherencia neutrofílica, también se genera disfunción de PMN por trauma al circular a través de la máquina de diálisis

Enteropatías perdedoras de proteínas Pérdida entérica de proteínas en enfermedades que dañan la mucosa, como la colitis ulcerosa o el sprue tropical, y en las que producen obstrucción de linfáticos intestinales, como la linfoectasia intestinal, la enteritis regional y las neoplasias Pérdida proteica produce hipoalbuminemia y edema, lo que altera la capacidad de defensa Aunque se afecta más la función celular, existiendo inclusive una profunda linfopenia T, suele haber hipogamaglobulinemia tan importante que amerita terapia de sustitución

Malignidad Todos los cánceres se acompañan de inmunodeficiencia, cuya gravedad aumenta con el progreso de la enfermedad, especialmente en los linfomas, de los cuales la enfermedad de Hodgkin es un modelo prototipo de disfunción inmune Se observa anergia en las reacciones de hipersensibilidad retardada cutánea, lentitud en el rechazo de injertos, poca o nula respuesta linfoide T in vitro frente a antígenos y presencia de factores supresores de células T Las células malignas escapan a la vigilancia inmunológica ejercida por células NK y LT citotóxicos y al crecer la neoplasia se evade la acción del sistema inmune y se deprime la función de este por medio de mecanismos complejos

Inmunodeficiencia secundaria a la acción terapéutica a) Drogas inmunosupresoras: ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, antineoplásicos, etc b) Corticoides: al parecer principal sitio de acción es en célula presentadora de antígeno, interfiriendo con producción de citoquinas por ésta y por LT. Efecto supresor depende de dosis, modo de administración y duración del tratamiento c) Antiinflamatorios no esteroidales: a dosis altas o con dosis acumulativas en individuos susceptibles pueden alterar la respuesta inmune. Disminuyen síntesis de IgG y bloquean inflamación, indispensable para una respuesta inmune efectiva d) Otras drogas: existen evidencias claras de inmunodepresión inducida por anticonvulsivantes (como fenitoína y carbamazepina), dapsone, talidomida, antibióticos (aminoglicósidos y tetraciclinas). Experiencia clínica sugiere que cualquier fármaco administrado por tiempo prolongado en individuos susceptibles puede afectar funcionamiento inmunitario

Inmunodeficiencia secundaria a trauma y cirugía Respuesta neuroendocrina y hemodinámica aguda frente al trauma produce depresión de la respuesta inmune por varios mecanismos Estrés físico agudo induce descarga de catecolaminas y cortisol con efectos depresores inmunitarios evidentes Disrupción de barreras mecánicas (piel, mucosas), con mayor entrada de gérmenes al compartimento intersticial Alteraciones metabólicas e hidroeléctrolíticas secundarias a injuria tisular Todo acto anestésico-quirúrgico es por definición inmunodepresor Esplenectomía produce inmunodeficiencia secundaria especialmente de anticuerpos circulantes

Inmunodeficiencia secundaria a estrés psíquico y depresión Estrecha interrelación entre sistema inmune y neuroendocrino Se ha documentado inmunodepresión secundaria a estrés psíquico, tanto agudo como crónico Activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal con secreción de hormonas corticales en estrés agudo Menos claro es el mecanismo de la inmunodepresión en el estrés crónico, entidad de per se mal definida En pacientes deprimidos se ha demostrado afección de diversos parámetros inmunológicos que se normalizan al revertir el problema psiquiátrico

Conclusiones Los defectos genéticos inmunes son raros, pueden ocurrir en casi cualquier molécula de la respuesta inmunitaria y dan lugar a enfermedades con patrones característicos Las inmunodeficiencias secundarias son en cambio mucho más frecuentes y tratables La inanición y la infección pandémica causada por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) son las causas más importantes de inmunodeficiencia y muerte en todo el mundo