Curso Intensivo de Manejo Clínico y Operativo de la Tuberculosis con Resistencia a Fármacos Dra.Anna Scardigli, Dr.Jose A.Caminero UNION INTERNACIONAL CONTRA LA TUBERCULOSIS Y ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (La Union) 2. Características Biológicas y Condicionantes del Crecimiento de de M.TB

Contenido Conociendo el M.Tuberculosis Cadena epidemiologica de la TB (agente causal, reservorio/fuente de infeccion, mecanismos de transmision, huesped susceptible) Historia Natural de la TB (exposicion, infeccion, enfermedad, muerte)

Conociendo al Agente Agresor (M. tuberculosis)

Origenes de la TB: “La TB es tan antigua como la humanidad” Homo erectus 1,000,000 años Domina el fuego 800,000 años Hombre de Neandertal 100,000 años Hombre de Cro-Magnon 40,000 años Primeras ciudades(Ur, Lagash) 8,000 años Primeras civilizaciones 4,000 años La TB lleva con la Especie Humana + 3 Millones Años

Origen de M. tuberculosis Complex La TB lleva con la Especie Humana + 3 Millones Años La TB lleva con la Especie Humana + 3 Millones Años La población entera probablemente es el resultado de la expansión clonal de un progenitor más amplio...

Adaptación genética interespecie ¿Que especie está ganando la batalla M.TB o Homo Sapiens?

M tuberculosis vs Human Specie The Millennial Fight between 2 Species

¿Fué la Tuberculosis una Zoonosis? Suelo Foca Oveja Cabra Vaca Búfalo Hombre Domesticación M. ambientales M. bovis M. tuberculosis

Evolución M. Tuberculosis Complex Genes altamente conservados Pueden RD’s diferenciar los miembros del complejo tuberculosis Los RD’s pueden conferir especificidad de huesped Brosch R, et al. PNAS, (2002)

¿Fué la Tuberculosis una Zoonosis? Suelo Hombre

¿ Cuales son sus Armas principales para Luchar contra el Hombre ? Conociendo al Agente Agresor (M. tuberculosis) Origen, CARACTERISTICAS INTRINSECAS y Adaptabilidad

Cadena Epidemiológica de Transmisión de la Tuberculosis

Cadena Epidemiológica de Transmisión de la TB 1. Agente Causal 1. Agente Causal 2. Reservorio. Fuente Infección 2. Reservorio. Fuente Infección 3. Mecanismo de Transmisión 3. Mecanismo de Transmisión 4. Huésped Susceptible 4. Huésped Susceptible

Cadena Epidemiológica de la TB 1. Agente Causal 1. Agente Causal

1. Agente causal Características Intrínsecas Bacilos Acido-Alcohol Resistentes Resistentes a Frío, Congelación y Desecación Muy sensibles a Calor, Luz Solar y Radiación U.V. Aerobio estricto (depende de Oxígeno y pH) Comportamiento Polivalente según el medio Muy lenta capacidad de División Las características Intrínsecas de M. tuberculosis la hacen una Bacteria contra la que es muy difícil luchar

Agente Causal - Complejo Mycobacterium tuberculosis - Complejo Mycobacterium tuberculosis - M. tuberculosis - M. tuberculosis - M. bovis - M. bovis - M. africanum - M. africanum - M. microti - M. microti - M. caneti - M. caneti - M. pinnipedii - M. pinnipedii - M. caprae - M. caprae

H37Rv s a 198a c c c M. bovis BCG CDC1551 El resto de el mundo ‘Beijing’ ‘Manila’ M. africanum M. microti M. bovis m M. pinnipedii M. microti oryx M. caprae classical RDcan M. canetti 174b El arbol genealógico de la TB Tsolaki A, PNAS, 2004 Cepas Altamente Cepas AltamenteVIRULENTAS

Distribución Cepa Beijing en el Mundo Glynn JR. Emerg Infect Dis 2002, 8: 843-9

Su amplia distribución y su homogeneidad genética sugiere un posible ventaja selectiva de este grupo sobre las otras cepas de M. tuberculosis. La aparición de la familia genotipo Beijing podría representan una respuesta evolutiva de M. tuberculosis a la vacunación y al tratamiento

Cepas Beijing 50% de las cepas en Asia (13% resto del mundo) Co-evolución genética Grupo con ventajas evolutivas que confieren: Escape de la BCG (vacuna menos protectora) Mayor inmunogenicidad: mayor respuesta inmune, cavidades, mayor transmision Escape del sistema inmune (más dificiles de matar): paso de infección a enfermedad, más virulenta Asociadas a TB-MDR en muchas areas Mayor frecuencia de mutaciones Cambios en la pared lipidica celular que bajan las concentraciones de medicamentos

N m. Isla de Gran Canaria Beijing Strain Evolution in Gran Canaria - 23% in % in % in % in % in % in % 30%

Terminator ITerminator II

1.outer lipids 2.mycolic acid 3.polysaccharides (arabinogalactan) 4.peptidoglycan 5.plasma membrane 6.lipoarabinomannan (LAM) 7.phosphatidylinositol mannoside 8.cell wall skeleton Agente Causal. Pared Celular Rica Lípidos

Característica de su Tinción (Acido-Alcohol Resistente) Muy Resistente a Agresiones Externas, incluido a la gran mayoría Antibióticos Agente Causal. Pared Celular Rica Lípidos

Resistentes a: frío, congelación y desecación Muy sensibles a Calor, Luz Solar y Radiación U.V.

Picture Giveaway: Dr. Valdez, Mexico U.V. Radiation to Fight against M. tuberculosis

Picture Giveaway: Dr. Valdez, Mexico

Aerobio preferencial (depende de Oxígeno y pH) Preferencia por alta presión parcial de O2: división celular y pH neutro (mal crecimiento en pH ácido)

Cavity Cavity High Partial Pressure O2 Ideal Conditions for Ideal Conditions for M. TB division

Comportamiento p olivalente según el medio Formas metabolicamente activas Formas latentes o durmientes

- Clínica Lenta Instauración y Poco Alarmante - Demora Excesiva en Consultar - Diagnósticos Muy Tardíos Largo tiempo de Contagio de los TB cuando son Diagnosticados - - M. tuberculosis tarda h. en dividirse (60 < Estafilococo) Cadena Epidemiológica de la TB Agente Causal. Muy Lenta Capacidad División

Diferenciar de M. Ambientales (Atípicas o MOTTs)

Cadena Epidemiológica de Transmisión de la TB 1. Agente Causal 1. Agente Causal 2. Reservorio. Fuente Infección 2. Reservorio. Fuente Infección 3. Mecanismo de Transmisión 3. Mecanismo de Transmisión 4. Huésped Susceptible 4. Huésped Susceptible

- HOMBRE: * Sano Infectado Población Mundial: Millones Infección M.TB: Millones ¡¡ Posible Reservorio MDR-TB: 50 Millones !! 2. Reservoreo y fuente de infección

- HOMBRE: * Enfermo Enfermos TB: 12 Millones Enfermos MDR: Reservoreo y fuente de infección

Infectado vs. Enfermo de TB Vs.

WHO 1999 TB: infeccion versus infermidad Infección por TB Los bacilos no se replican Mantoux (PPD) usualmente positivo RX usualmente normal Esputo y cultivo negativos No infeccioso No es un caso de TB TB enfermedad Los bacilos se replican activamente en el cuerpo Mantoux (PPD) usualmente positivo RX usualmente anormal (puede ser normal en inmunodeprimidos) Esputo y cultivo usualmente positivos (puede ser normal en inmunodeprimidos) Infeccioso (potencialmente) Es un caso de TB

HOMBRE: * Sano Infectado y enfermo Animales -Ganado Bovino (M. bovis) y caprino (M. Caprae) * Otros: Monos, Perros, Gatos, etc No son Reservorio: Utensilios de Cocina, Limpieza, etc 2. Reservoreo y fuente de infección

Cadena Epidemiológica de Transmisión de la TB 1. Agente Causal 1. Agente Causal 2. Reservorio. Fuente Infección 2. Reservorio. Fuente Infección 3. Mecanismo de Transmisión 3. Mecanismo de Transmisión 4. Huésped Susceptible 4. Huésped Susceptible

3. Mecanismo de Transmisión - Fundamentalmente AEROGENA

- Las gotas grandes (Pfluger) caen rapidamente al suelo! - Las gotas pequeñas pueden... Andar flotando... …se evaporan lentamente pueden "Cristalizar" con la creación de un núcleo de material infeccioso en el interior... - Los núcleos de gotitas (Wells) que solo tienen 1,0 micras de tamaño caen al final sólo 3 m. en 24 h. Las gotitas grandes atrapan las vías respiratorias superiores 1-5μ núcleos de gotitas alcance alvéolos y causan infección Transmisión TB. Aerosoles Contagiantes (gotitas < 5 micras)

La TB MDR tiene la misma capacidad de producir Aerosoles

Tos Estornudos Hablando

Mayores Transmisores de TB 1.- Personas que más Tosen 2.- Con BK+ de esputo 3.- Pacientes sin Tratamiento 4.- Enfermos que acaban de iniciar Tto 5.- Casos con pobre respuesta al Tto

3. Mecanismo de Transmisión - Fundamentalmente AERÓGENA - Otras Muy Infrecuentes: - Otras Muy Infrecuentes: - Cutáneo-Mucosa - Cutáneo-Mucosa - Urogenital - Urogenital - Inoculación - Inoculación - Transplacentaria, etc - Transplacentaria, etc

Cadena Epidemiológica de Transmisión de la TB 1. Agente Causal 1. Agente Causal 2. Reservorio. Fuente Infección 2. Reservorio. Fuente Infección 3. Mecanismo de Transmisión 3. Mecanismo de Transmisión 4. Huésped Susceptible 4. Huésped Susceptible

4. Huésped susceptible de Enfermar Oportunidad de infección Contacto estrecho con una fuente de infección (enfermo) Habitos género Susceptibilidad del huesped: de infectado a enfermo Integridad del sistema inmune Edades limite Desnutrición, tabaco, VIH, DM, Silicosis, Lesiones Fibroticas etc…

Epidemiological Sequence of TB Susceptible Host -Distribucion etaria

Epidemiological Sequence of TB Susceptible Host - Sex-Gender: 60-70% Men 30-40% Women

Huesped susceptible Desarrollo de enfermedad TB SIDA 170 veces más riesgo Infección por VIH 110 veces más riesgo Progresión de infección a enfermedad Inmunocompetente 5-10% en toda su vida Infectado por VIH 5-10% cada año

Cadena Epidemiológica de la TB Huésped Susceptible de Enfermar - Factores de Riesgo: - Factores de Riesgo: - SIDA e Infección VIH. - SIDA e Infección VIH. - Infección Reciente. - Infección Reciente. - Silicosis. - Silicosis. - Lesiones Fibróticas (TB residual). - Lesiones Fibróticas (TB residual). - Otras Inmunodeficiencias. - Otras Inmunodeficiencias.

TB Risk Groups Relative Risk of developing TB (compared with control population, regardless of PPD) - HIV/AIDS150 -Silicosis30 -Diabetes2 – 4.1 -Chronic renal failure /dialysis10 – Gastrectomy2-5 -Jejuno-ileal bypass Kidney transplant37 -Heart “ Head or neck carcinoma 16 ATS/CDC. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (part 2)

TB. Risk Infection / Disease - Risk of Infection - dependence on exposure: * Environment: prevalence of tuberculosis * Host: genetic - Risk of Disease - dependence on the patient: * Host: cellular immunity, CD4… Highly Important in MDR/XDR-TB Contacts Caminero JA. Tuberculosis Guide for Specialist Physicians. The Union 2004

TB Infecciosa (BK+) TB Infecciosa (BK+) Exposición Infección Muerte TB no Infecc.(BK-) TB no Infecc.(BK-) Fact. Riesgo Historia Natural de la TB VIH

SELECCIÓN NATURAL: “No sobreviven los más inteligentes ni los más fuertes, sino los que mejor se adaptan al entorno” Gracias!