Fisiopatología del asma bronquial Dr. Marco Vinicio Flores Beltetón 2009

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

ETIOLOGÍA Factores etiológicos en el desarrollo del asma Factores predisponentes (huésped) Predisposición genética Atopia Sexo Raza Factores causales (inductores) Alergenos Ácaros del polvo Caspa de animales Moho, hongos Sensibilizadores ocupacionales Aspirina y otros AINES Pólenes Factores contribuyentes Polución del aire Fumado activo y pasivo Dieta Status socioeconómico Infecciones respiratorias

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL BIOPSIAS BRONQUIALES Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL EPITELIO Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL EOSINOFILOS Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL LINFOCITOS Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL MASTOCITOS Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL MACROFAGOS Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL CELULAS DENDRITICAS Las células dendríticas en gran medida participan en la presentación de antígenos y la perpetuación de una intensa respuesta inflamatoria. En el epitelio de las vías respiratorias, ellas constitutivamente expresan moléculas HLA de clase RD y están especializadas en la iniciación de la respuesta inmune. Un Aumento de immunolocalization de las células dendríticas se describe en las biopsias de pacientes con asma, aunque su papel exacto en la fisiopatología de la enfermedad sigue siendo un tema de debate Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL NEUTROFILOS Enfermedades de las vías respiratorias, tales como EPOC, bronquiectasias, con o sin fibrosis quística, y la bronquiolitis, comparten con asma severa una respuesta neutrofílica. El Esputo inducido y las biopsias bronquiales obtenidas de pacientes asmáticos graves, incluidos los que mueren a causa de episodios agudos mortales, demuestran un alto grado de actividad Quimiotáctica y moléculas de proactividad para los neutrófilos. La IL-8 y de otros agonistas de quimiocinas como la CXCR se encuentran incrementadas.

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Cuando se activan, pueden ser responsables de las reacciones de ruptura de oxígeno y la liberación de elastasa y oxidantes. En la Mayoría de los casos, la inflamación neutrofílica en la vía aérea es resistente a corticosteroides. Las relaciones entre bronquitis neutrofílica y la persistencia de microorganismos, especialmente bacterias y virus, son objeto de investigación en el asma grave. Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL MATRIZ EXTRACELULAR La matriz extracelular (ECM) es un manifestación estructural en el asma las vías respiratorias. Engrosamiento de la lámina reticularis se ha descrito en el asma, incluso en una fase temprana del proceso de enfermedad. El epitelio denudado se encuentra en pacientes asmáticos, expone la membrana basal directamente al espacio aéreo. La verdadera membrana basal en el asma no es anormal. La sub-membrana basal es anormalmente agrandada y densificada. La zona acelular es espesada incluso en las formas más leves de la enfermedad en comparación con los controles. El colágeno, la fibronectina, laminina, tenascina,nidogeno-endactina, factores de crecimiento, syndecan, y proteoglicanos heparán sulfato, son los principales componentes de esta zona.

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Pocas fibrillas son sobreexpresadas. Las Células epiteliales y miofibroblastos contribuiyen a este engrosamiento, posiblemente en forma sinérgica. Los factores de crecimiento, incluyendo el TGF-β, del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), la endotelina y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), están involucrados en este proceso. Los componentes de la matriz extracelular pueden activar las células epiteliales Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL FIBROBLASTOS Y MIOFIBROBLASTOS Se encuentra aumento del número de fibroblastos y miofibroblastos en las vías respiratorias de pacientes asmáticos. Aunque son considerados como células fijas de la matriz extra celular, los fibroblastos conservan la capacidad para el crecimiento y la regeneración y pueden convertirse en diferentes tipos de células, incluidas las células del músculo liso y miofibroblastos. Los Miofibroblastos puede contribuir a la remodelación de tejidos por la liberación de componentes de matriz extracelular como la elastina, la fibronectina y laminina. Un Aumento del número de miofibroblastos se encuentran en las vías respiratorias de los asmáticos, y su número parece que se correlacionan con el tamaño de la membrana basal reticular.

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Después de un desafío con alergenos el numero de fibrolastos se incrementa, así como el número de las células sometidas a un proceso de diferenciación y se presentan con las características estructurales y ultraestructurales similares a las de las células del músculo liso. Los miofibroblastos pueden liberar citocinas (RANTES) y participan en la inflamación crónica de la vía aérea Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL MUSCULO LISO El exceso de acumulación de las células del músculo liso bronquial es otra característica destacada de la remodelación de las pared de las vias areas se cree que desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la exagerada estrechamiento de las vías respiratorias en el asma . En los pacientes que murieron a causa de una exacerbación de asma, el aumento de músculo liso es mucho mayor que en los que murieron por otras causas. Exposicion prologada a alergenos puede aumentar el espesors del músculo liso. Recientemente, hipertrofia muscular se ha encontrado en la capa muscular en biopsias endobronquiales de individuos asmáticos graves.

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Estudios de Cultivo celular han revelado una amplia gama de factores solubles que pueden promover la proliferación de las células del músculo liso de la vía aérea, lo que sugiere que, a través de asas autocrinas, estas células pueden regular su propia tasa proliferativa. Las células del músculo liso de vía aérea puede ser también una fuente de mediadores inflamatorios y citoquinas, en particular, las quimiocinas, lo que plantea que el musculo lisos contribuye al proceso inflamatorios en asma. Asi como autoregulacion atraves de metaloproteinasas. Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL MUSCULO LISO Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL NERVIOS Disfunción de la inervación de la vía aérea en el asma contribuye a su fisiopatología. Los bloqueadores β- adrenérgicos y agonistas colinérgicos son conocidos por inducir broncoconstricción y producir síntomas de asma.El Bloqueo de estas dos vías es insuficiente para impedir la capacidad del anillo bronquial a contraerse. Esto condujo al descubrimiento de las vias nonadrenergicas y noncholinergicas (NANC) que implican nuevas vías neuronales y neuromediatores como la bradicinina, neurocinina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), y la sustancia P. Estas neuromediatores pueden producir in vitro y en vivo las características clínicas del asma asi como broncoconstricción, vasodilatación , y la inflamación. El sistema NANC ha sido propuesto como una explicación de hiperreactividad bronquial, pero nunca se ha demostrado plenamente en la enfermedad humana, debido a la falta de desarrollo de antagonistas potentes y seguro.   Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL NERVIOS Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL VASOS SANGUINEOS Incremento de la vascularidad, vasodilatación y fuga microvascular. El numero y tamaño de los vasos sanguíneos esta incrementado. En especial en pacientes con enfermedad no contralada o asma fatal. La extensión de la angiogenesis no clara. El VEGF ( factor de crecimiento vascular endotelial) tiene niveles variables en la via area de pacientes asmaticos, bajo grado de aniogenesis. Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL GLANDULAS Existe hipersecrecion bronquial. Moco luminal en casos postmorten. Tos productiva no manifestación en asma leve. Hipersecrecion bronquial sec. a hipertrofia a hiperplasia de Glándulas submucosas y cel. Epiteliales de globet. Reemplazo de células ciliadas por cel. De globet que contribuye a remodelación Alteración en el aclaramiento de moco en crisis Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Trastorno inflamatorio crónico 4 componentes principales Hiperreactividad bronquial Inflamación de vía aérea Obstrucción de vía aérea Remodelación de la pared de las vías respiratorias Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Hiperreactividad bronquial: Reversible En respuesta a estímulos endógenos y exógenos Puede estar parcialmente determinada por genética Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Inflamación de vía aérea: Exposición a estímulos produce que mastocitos bronquiales, macrófagos alveolares, linfocitos T, células epiteliales y eosinófilos liberen mediadores inflamatorios Algunos de estos mediadores causan broncoconstricción aguda, lo que se conoce como “fase temprana de la respuesta asmática” Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Busse W, Lemanske R.Asthma.NEJM 2001;44:350-362

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Obstrucción de vía aérea causada por: Broncoconstricción aguda Edema Formación de tapones de moco Remodelado de la vía aérea Esta es la “fase tardía de la respuesta asmática” que lleva a síntomas recurrentes de asma Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

Anatomía pulmonar del paciente asmático

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Consecuencias de la obstrucción de vía aérea: Aumenta resistencia al flujo aéreo e hiperinsuflación Distensión torácica que altera la mecánica pulmonar y aumenta el trabajo respiratorio. Si el volumen corriente se aproxima al espacio muerto, resulta en hipoventilación Conforme empeora la obstrucción puede ocurrir retención de CO2, aumentar el consumo de O2 y el gasto cardíaco, y resultar en acidosis metabólica Proc Am Thorac Soc. 2009. 6:249-320 Castro-Kraft. Clinical Asthma.2008:20-34

Remodelado de la vía aérea “Cambios estructurales que ocurren en la vía aérea del paciente asmático” Abarca todo el grosor y el largo de la vía aérea Documentado por primera vez en los primeros años de 1900s por Huber y Koessler La introducción de la broncoscopía de fibra óptica flexible ha permitido estudios cruzados y la toma de múltiples muestras para darle seguimiento al proceso Incluso en asma intermitente Apter A, Szefler S. Asthma diagnosis and treatment.J Allergy Clin Immunol 2006;117:512-518 Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Remodelado de la vía aérea Resulta en engrosamiento de la vía aérea, hiperreactividad bronquial y pérdida progresiva e irreversible de la función pulmonar Incluye: - Metaplasia e hiperplasia epitelial - Fibrosis subepitelial - Hiperplasia del músculo liso - Angiogénesis - Hiperplasia de glándulas mucosas Tang M, Wilson J, Stewart A, Royce S. Airway remodelling in asthma: Current understanding and implications for future therapies.Pharmacology & Therapeutics 2006;112:474-488

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Los anillos musculares que rodean las vías respiratorias se hacen más y más estrechos y oprimen la vía aérea hasta cerrarla Tomado de www.adam.com

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Crecimiento del músculo liso Vía aérea restringida con tapones de moco Estrechamiento de bronquiolos Tomado de www.adam.com

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Hiperplasia y metaplasia epitelial: Ocurre temprano en la enfermedad incluso al momento del diagnóstico Hipótesis de reactivación aberrante de EMTU (unidad trófica epitelial-mesenquimal) Regulación hacia arriba de la expresión de EGF (factor de crecimiento epidérmico) en respuesta a estrés mecánico Tang M, Wilson J, Stewart A, Royce S. Airway remodelling in asthma: Current understanding and implications for future therapies.Pharmacology & Therapeutics 2006;112:474-488

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Engrosamiento de la membrana basal reticular y depósito difuso de colágeno: Hallazgo común y consistente en asma Aumento de expresión de TGF- y mayor depósito de colágeno I y III en la mayoría de asmáticos Niveles de IL-11 e IL-17 elevados en pacientes con asma moderada y grave Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Remodelado epitelial. Las células epiteliales se han reportado como hiperplásicas, metaplásicas, transformadas o ausentes. Algunas diferencias pueden relacionarse con la metodología de la biopsia endobronquial. Sin embargo el aumento en el la relación células calciformes/células ciliadas se ha reportado de forma consistente. Referencia: Ordonez C, Ferrando R, Hyde DM, et al. Epithelial desquamation in asthma: artifact or pathology? Am J Respir Crit Care Med 2000 162 2324-2329 Tomado de AZ-Air

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Hiperplasia de músculo liso: Previamente había confusión si se trataba de hipertrofia o hiperplasia Puede llevar a fibrosis por transición de miocitos a miofibroblastos o por producción de citocinas Angiogénesis: Niveles elevados de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) en lavado bronquioalveolar Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Glándulas mucosas: Aumento en área de glándulas mucosas, moco e inflamación de las glándulas Desgranulación de mastocitos especial contribución a secreción de moco al lumen Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL Tomado de AZAir

Remodelado de la vía aérea TGF-b, MMP epiteliales Proliferación de fibroblastos y miofibroblastos Transición del epitelio mesenquimal Reclutamiento de fibrocitos y células madre Disgregación del músculo liso ¿Transición epitelial mesenquimal? Fibroblastos Miofibroblastos Vasos Músculo liso Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the influence of corticosteroids.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5:43-48

Inflamación aguda, crónica y remodelado Reclutamiento de células inflamatorias Persistencia de células inflamatorias Activación de fibroblastos y macrófagos Permeabilidad vascular y edema Activación de células inflamatorias Reducción de la apoptosis Reparación y remodelación de tejidos Proliferación de músculo liso y glándulas mucosas Liberación de citoquinas y factores de crecimiento Liberación de mediador inflamatorio Aumento de la hiper-reactividad bronquial Activación y desprendimiento de células epiteliales Secreción de moco y broncoconstricción Reimpreso con permiso de American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA BRONQUIAL MUCHAS GRACIAS