SÍNDROME FEBRIL I ADENOPATIES A PROPÒSIT D’ UN CAS MEDICINA INTERNA. 2009 Rosa Jordana Cristina Araguás

CAS CLÍNIC

Dona 36 anys d'edat, que ingressa procedent de Urgències per febre.

ANTECEDENTS: No al·lèrgies farmacològiques conegudes. Fumadora de 7cig/dia des de el 16 anys Història ginecològica: Un embaràs eutòcic '97 2 avortaments maig i octubre ‘ 02 (10s) Estudi analític per sospita de sd. antifosfolipídica: una única determinació d’ACA: IgG 33 GPL (0-15) i IgM >80 MPL (0-20). Anticoagulant lúpic negatiu. Ha estat fent pautes de tractament amb AAS 100mg. IQ: Amigdalectomia

MALALTIA ACTUAL 26/10/07 Consulta per quadre de 5 dies d’evolució caracteritzat per MEG, artromiàlgies i epigastràlgia. Analítica: 2680 leucòcits (52S, 41L). Rx tòrax: N. Sdt: N. OD/ Gastritis. Ttm/Motilium. 28/10/07 Aparició de febre (>39º) i esgarrifances, sense focalitat infecciosa. Analítica: 2770 leucòcits (57S, 37L). OD/ Virasi Ttm/ Paracetamol i AINE 10/11/07 Febrícula diària i astènia. No focalitat infecciosa. No fotosensibilitat, no rash malar, no lesions cutànies, no aftes, no artritis/artràlgies, no Raynaud ni altra simptomatologia associada.

EXPLORACIÓ FÍSICA TA:80/60 Fc 105bpm Tº38ºC Conscient i orientada. Normocolorejada i normohidratada. No aftes orals. No lesions cutànies. Adenopatia supraclavicular esquerra (0.5 cm). AR: mvc ACV: TCR, sense bufs, ni frec, no edemes, no IJ, no RHJ, pulsos perifèrics presents i simètrics. No signes de TVP. ABD: tou i depressible, no dolorós a la palpació, sense masses ni megàlies. Peristaltisme conservat. No peritonisme. NRL: No rigidesa de nuca. No s’evidencia focalitat aguda.

PROVES COMPLEMENTÀRIES RX tòrax: Silueta cardíaca normal. No condensacions. Analítica: VSG 118 mm, PCR 5.19 mg/dL. Leucocits 2.60 x 10^9/L (N 61.5 % (1.60 x 10^9/L), L 26.5 % (0.69 x 10^9/L), E 6.2 %, B 0.4 %, M 5.4 %), Hematíes 3.80 x 10^12/L, Hb 106 g/L, Hto 0.33 L/L, VCM 86.8 fL, HCM27.9 pg, Plaquetes 261 x 10^9/L, TP 0.96, TTPA 1,62, Urea 25 mg/dL, Cr 0.59 mg/dL, Sodi 143 mEq/L, Potassi 4.9 mEq/L, Glucosa 97 mg/dL, AST 152 U/L, ALT 206 U/L, Bil total 0.4 mg/dL, Bil conj 0.1 mg/dL, LDH 1002 U/L. Estudi anèmia (10/11/07): Ferro 25 , Ferritina 1448.3 ng/mL, Transferrina 215.00 mg/dL, ÍST 5.8%, Haptoglobina 419.40 mg/dL, Vit. B12 1600 pg/mL, Àc. fòlic eritrocitari 563.6 ng/mL. Morfologia de SP normal.

PROVES COMPLEMENTÀRIES Hemocultivos (x4) : Negatius Sediment : Normal. Ecografia abdominal: Molt discret embassament pleural esquerre i mínim embassament pericàrdic. Múltiples imatges hipoecogèniques nodulars (n=3) a la regió de l'hili hepàtic que podrien correspondre a adenopaties.

ORIENTACIÓ DIAGNÒSTICA . FEBRE . ADENOPATÍES ( Supraclaviculars, hili hepàtic) . SEROSITIS (vessament pleuropericàrdic) . BICITOPÈNIA (Anèmia + Leucopènia) . Alteració biol. hepàtica . Elevació VSG MALALTIA INFECCIOSA: Virasi Bacteriana TBC MALALTIA NEOPLÀSICA: LIMFOMA MALALTIA SISTÈMICA: LES ALTRES: Hipertiroïdisme, hipersensibilitat a fàrmacs

DIAGNÒSTIC Immunologia: Complement C3 i C4 normals. FR 31.5 (0-30). ANA 1/160 (clapejat), antiDNA (-). Ac. anti-RNP, Ac. anti-Sm, Ac. anti-Ro, Ac. anti-La negatius Anticoagulant lúpic (+). ACA IgG (-), IgM 62.4 MPL(0-20). Serologia: Ac. anti-HIV-1/2/0 + Ag p24 Negatiu Serologia VHB i VHC negatives. Ac. anti-toxoplasma Ig G i Ig M (-); Ac. anti-CMV IgG (+) i IgM (-); Ac. Anti-Epstein Barr IgG (+) i IgM (-); Paul Bunnell (-); Rosa Bengala i Seroaglutinacions Brucel·la (-); Ac anti-Coxiel·la, Legionel·la, mycoplasma i bartonella (-); ac. Anti-chlamydia pneumoniae 1/256; serologia luètica (-); Parvovirus B19 IgG i IgM (-).

DIAGNÒSTIC Altres: TSH normal. TC abdominal: Discret embassament pericàrdic. Mínim embassament pleural bilateral. Adenopaties hipodenses a l’ hili hepàtic, adjacents al cap del pàncrees i retroperitonials. Ecocardiograma TT: Embassament pericàrdic lleu i difús (10 mm de diàmetre) sense compromís HMDC. AMO: Poca cel.lularitat. Sense evidencia de població limfoide monoclonal. BMO: Moll d’ os normocel.lular amb canvis d’aspecte reactiu. Tinció de Ziehl-Neelsen ( - ) i cultiu micobacteris (- )

DIAGNÒSTIC Biòpsia ganglionar: Proliferació d’histiòcits amb àrees de necrosi i cariorrexi, sense evidència de leucòcits polimorfonuclears. S’observen nombrosos immunoblastes i alguna cèl·lula plasmàtica. Sense evidència de microorganismes OD/ Limfadenitis histiocítica necrotitzant, característica de la Malaltia de Kikuchi.

MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Limfadenitis histiocítica necrotitzant

AGENDA EPIDEMIOLOGIA ETIOPATOGENIA CLÍNICA LABORATORI DIAGNÒSTIC MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO EPIDEMIOLOGIA ETIOPATOGENIA CLÍNICA LABORATORI DIAGNÒSTIC DIAGNÒSTIC DIFERENCIAL MKF i LES EVOLUCIÓ I MANEIG TERAPÈUTIC

EPIDEMIOLOGIA Descrita inicialment al Japó l’any 1972 MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Descrita inicialment al Japó l’any 1972 Distribució mundial, predomini asiàtics Edat mitjana  21 anys Dones>Homes 4:1 Estudis recents apunten que la relació actual dona/home seria propera a la unitat

ETIOPATOGENIA MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO D’etiologia no clara, s’ha proposat origen viral vs autoimmune. Hipòtesi més reconeguda: Reacció d’hiperimmunitat mediada per limfòcits T, a individus genèticament predisposats, en front a diversos microorganismes. El virus d’Epstein-Barr, i els virus herpes 6 i 8 s’han proposat com a possibles agents causals, però no s’ha pogut demostrar una clara relació. S’han descrit casos associats a LES, Síndrome Antifosfolipídica, malaltia de Still de l’adult, Tiroïditis de Hashimoto, Hepatitis autoimmune, Polimiositis, Uveïtis bilateral, Artritis Crònica Juvenil, Vasculitis Leucocitoclàstica, entre altres.

CLÍNICA MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Adenopaties cervicals doloroses, unilaterals (88.5%), localitzades principalment al triangle posterior (88,5%). De tamany entre 0.5 i 4cm (93%). Excepcionalment són majors de 6 cm. Limfadenitis generalitzada (1- 22%) L’afectació axil·lar, mediastínica, peritoneal i retroperitoneal és infreqüent. Febre, habitualment febrícula (30-50%), associada a símptomes de via respiratòria alta.

CLÍNICA Altres manifestacions clíniques: MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Altres manifestacions clíniques: Astènia, Anorèxia i Pèrdua de pes Vòmits Odinofàgia Artràlgies i miàlgies Rash cutani  alteracions cutànies no específiques (amplia varietat de patró dermatològic) Sudoració nocturna Esplenomegàlia, hepatomegàlia.

CLÍNICA MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Font: Yasar Kucukardali et al. Kikuchi- Fujimoto Disease: analysis of 244 cases. Clin Rheumatol 2007 26: 50-54

LABORATORI MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO L’absència d’alteracions en les dades de laboratori és la norma. Altres troballes: Leucopènia (25-58%) Leucocitosis (2-5%) Limfòcits atípics a sang perifèrica (25-31%) Augment de VSG Anèmia Alteracions funció hepàtica

LABORATORI MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Font: Yasar Kucukardali et al. Kikuchi- Fujimoto Disease: analysis of 244 cases. Clin Rheumatol 2007 26: 50-54

DIAGNÒSTIC MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO El diagnòstic de MKF es realitza habitualment sobre la base d’una biòpsia d’un gangli limfàtic afecte. En pacients amb trets clínics típics la realització d’una punció - aspiració amb agulla fina podria ser suficient per arribar al diagnòstic. AP: Àrees para-corticals de necrosi coagulativa. Amplia varietat d’histiòcits i monòcits plasmocitoides en forma d’agrupacions para-corticals al voltant de pols nuclear. El neutròfils estan característicament absents. Escasses cèl·lules plasmàtiques. Predomini de limfòcits T CD8+. Histiòcits positius per mieloperoxidasa, lisozima i CD68.

DIAGNÒSTIC DIFERENCIAL MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Malaltia infecciosa Virus (CMV, VEB, herpes virus 6 i 8, VIH, VVZ...) Bactèries (TBC, Brucel·losi, Tularèmia, Lues, Bartonel·la, Estrept...) Fongs (Histoplasmosi, Coccidiomicosi...) Paràsits (Toxoplasmosi, Leishmaniasi,...) Malatia autoinmune LES, AR, Dermatomiositis, Sdre Sjögren, CBP... Malaltia neoplàsica De la sang (Limfoma, LLA...), Metastàtica Altres: Hipersensibilitat a fàrmacs, Hipertiroïdisme, Sarcoïdosi, Histiocitosi X, Febre Mediterrània Familiar, ...

MKF i LES MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO El diagnòstic diferencial entre MKF i LES pot ser controvertit donat que poden presentar manifestacions clíniques i histològiques similars. Des de 1991, s’han descrit 36 casos de MKF associats a LES. Predomini asiàtics. Edat mitjana 30 anys. Dones > Homes El diagnòstic de MKF pot precedir, coincidir o ser posterior al diagnòstic de LES. - 3 – 14 mesos previs - No s’han trobat marcadors predictius - No tractament - Seguiment a llarg plaç Alguns autors ho consideren com a una “Limfadenitis lúpica” Tendència a realitzar ttm amb GCC

MKF i LES MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Font: Yasar Kucukardali et al. Kikuchi- Fujimoto Disease: analysis of 244 cases. Clin Rheumatol 2007 26: 50-54

MKF i LES És important una bona revisió clínica i histopatològica. MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO És important una bona revisió clínica i histopatològica. Algunes MKF poden simular un LES, però la limfadenopatia lúpica és més difusa que la de la MKF, que acostuma a ser focal. Des del punt de vista morfològic, la MKF pot ser indistingible de la limfadenitis del lupus eritematós. Existeixen alguns tres diferencials: MKF: . Neutròfils absents . Escasses cèl·lules plasmàtiques . Predomini Limfòcits T CD8+ LES . Cossos hematoxilínics . Abundants cèl·lules plasmàtiques . Escassos Limfòcits T CD8+

EVOLUCIÓ I MANEIG TERAPÈUTIC MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO Curs benigne Tendència a autolimitar-se (1-4 mesos) Recurrència  3-4% No hi ha tractament específic  Control de símptomes: analgèsics, antipirètics i repòs. En pacients amb símptomes greus i mala evolució clínica es poden beneficiar temporalment de l’administració de glucocorticoides. Seguiment periòdic

CAS CLÍNIC

EVOLUCIÓ durant l’ingrès Clínica: Inicialment febre >38.5ºC amb debilitat global. 18/10/08: Aparició de lesions cutànies: exantema pla a braços, marmoriforme, calent, no pruriginós. Resolució espontània en 2-3 dies. Analítica: 10/11 12/11 14/11 21/11 26/11 Leucòcits 2760 1890 1770 2070 4430 Hb (g/L) 104 101 99 92 94 GOT/GPT 152/211 98/148 68/91 303/243 48/109 GGT - 108 231 222 LDH 1002 1063 1628 2001 858 PCR 3.9 0.5 VSG 118 125 120 90

EVOLUCIÓ durant l’ingrés Diagnòstic: MKF ? LES ? Tractament: AINES Millora clínica i analítica progressiva. Alta el dia 28/11/08 . FEBRE . ADENOPATÍES ( Supraclaviculars, hili hepàtic i retroperitoneals) . SEROSITIS (vessament pleuropericàrdic) . RASH CUTANI . BICITOPÈNIA (Anèmia + Leucopènia) . Alteració biol. hepàtica . Elevació VSG . ANAs + , ACL+, ACA IgM +

SEGUIMENT Clínicament asimptomàtica (astènia durant setmanes). Exploració física normal Exploracions complementàries: Analítica: Discreta leucopènia (3400-3600) sense limfopènia. Resta normal. ANAs negatius. AL (-). TAC ABD (26/3/08): Desaparició de les adenopaties i del vessament pleuro-pericàrdic. Sense tractament.

REVISIÓ DE CASOS MALALTIA KIKUCHI FUJIMOTO HOSPITAL PARC TAULI 2002 – 2008

n 1 2 3 4 5 Temps (dx) Edat (anys) Sexe País d’origen RECOLLIDA DE CASOS MALALTIA KIKUCHI FUJIMOTO HOSPITAL PARC TAULI 2002 – 2008 N = 5 MALALTIA DE KIKUCHI-FUJIMOTO n 1 2 3 4 5 Temps (dx) Juny 2002 Des 2006 Gener 2007 Oct 2007 Nov 2007 Edat (anys) 26 27 18 42 36 Sexe Home Dona País d’origen Espanya Ecuador Pakistà

RECOLLIDA DE CASOS MALALTIA KIKUCHI FUJIMOTO HOSPITAL PARC TAULI 2002 – 2008 N = 5 1 2 3 4 5 AP Hernia hiatus Adenoma hipofisari (Prolactinoma) Amigdalitis pult Migranya Avortaments Clínica Adenopaties axil·lars i laterocervicals bilaterals + inguinal dreta Adenopatia supraclavicular esq 2-3cm Adenopatia laterocervical i supraclavicular esq. 3-4cm Adenopatia supraclavicular dreta Adenopatia supraclavicular esq. + adenopaties hili hepàtic i retroperitoni Febrícula Febre Febre i calfreds EF: Esplenom NO Hepatom Rash SI Artràlgies Miàlgies Altres Sd tòxica Pèrdua de pes Cefalea Vòmits Serositis (pleuro-pericàrdica)

CMV, VEB, Parvovirus, Brucel·la, Coxiel·la, Leishmània, Bartonel·la, RECOLLIDA DE CASOS MALALTIA KIKUCHI FUJIMOTO HOSPITAL PARC TAULI 2002 – 2008 N = 5 n 1 2 3 4 5 Analítica Normal Leucopènia Anèmia Elevació VSG Citòlisi Serologies: Hepatitis, VIH, Rubèola, Toxoplasma CMV, VEB, Parvovirus, Brucel·la, Coxiel·la, Leishmània, Bartonel·la, Negatives Ac anti CMV IgG+ Ac antitoxopl IgG+ Ac anti Epstein Barr Ig G + Ac anti Epstein Barr Ig G+ Immunologia ANAs 1/160 ANAs + 1/160 ACA IgM + AL+ O. D. ? Limfoma TBC Altres Biòpsia gangli Ecogangli PAAF Biòpsia TAC toracoabd TAC coll Ecoabd Tac toracoabd Estudi de MO

(retorn país d’origen) RECOLLIDA DE CASOS MALALTIA KIKUCHI FUJIMOTO HOSPITAL PARC TAULI 2002 – 2008 N = 5 n 1 2 3 4 5 Tractament NO GCC Anti TBC AINE Evolució Resolució Seguiment NO ¿? C Ext MI ANA 1/640 antiDNA (-) ACA (-) (retorn país d’origen) Cext MI

GRÀCIES