PUBERTAD PRECOZ EN EL VARÓN JORNADA de la SOCIEDAD URUGUAYA DE ENDORCINOLOGÍA Y METABOLISMO Dra. Carmen Pisciottano 29 de agosto de 2009

DESARROLLO GENITAL PRECOZ EN EL VARÓN VELOCIDAD DE CRECIMIENTO AUMENTADA, E.O. AVANZADA Desarrollo genital precoz es el aumento de la longitud del pene antes de los 9 años en niños. Se puede utilizar un límite de edad diferente en un entorno particular o un determinado grupo étnico. En un niño prepuberal de 4 a 9 años, la longitud media del pene estirado es de 6 cm. Usualmente, también se presentan otros signos de la acción de andrógenos, tales como desarrollo de vello púbico, cambios en el tamaño, pigmentación y textura del escroto. Cabe destacar que la pubertad precoz es mucho menos frecuente en niños que en niñas. MACRORQUIDIA SIN VIRILIZACIÓN AUMENTO UNILATERAL DEL VOLUMEN TESTICULAR AUMENTO BILATERAL DEL VOLUMEN TESTICULAR DOS TESTÍCULOS PREPUBERALES Velocidad aumentada de crecimiento: > 6.5 – 7.5 cm /año entre los 5 y los 9 años. Edad ósea avanzada: 2 SDS por encima de la edad cronológica, lo que representa 1 o 2 años, dependiendo de la edad. Cuando el aumento de la secreción de andrógenos es muy reciente, estos efectos pueden no ser observados. T normal  T4  T  Δ4 DHEAS nl  DHEAS o nl Δ4 nl  T o nl  DHEAS Macrorquidia sin virilización puede resultar de un hipotiroidismo severo, donde una secreción elevada de TSH puede estimular los receptores de FSH. Esta condición no tan común, es reversible si se da un reemplazo de Tiroxina. Otra condición que puede asociar retraso mental y macrorquidia es el síndrome del cromosoma X frágil. El volumen testicular estimado usando el orquidómetro de Prader normalmente es ≤ 3 ml (eje mayor <2.5 cm) en un niño prepuberal. RESPUESTA A GnRH  LH > FSH RESPUESTA A GnRH  FSH y LH (PSEUDO) PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA (PPP) (Prepuberal  FSH > LH o  FSH y LH en respuesta a GnRH  17HOP 17HOP nl Hipotiroidismo La testosterona debe ser medida en una muestra tomada a primer hora en la mañana debido a que el aumento puberal en los niveles séricos es más observable por el aumento de la secreción de gonadotropina asociado al sueño. Valor normal prepuberal 0.05 – 1.20 ng/ml. PUBERTAD PRECOZ VERDADERA o CENTRAL (PPV) 17HOP también debe ser medida temprano en la mañana debido a las variaciones circadianas en los niveles séricos. Niveles normales: 0.40 – 1.72 ng/ml. Imagenología SNC + SNC - Β-hCG (α-FP)  La testotoxicosis o pubertad precoz familiar, es un trastorno autosómico dominante o esporádico, como consecuencia de una mutación puntual en el gen receptor LH/CG. Esta mutación se puede confirmar por medio de un análisis de ADN. Alternativamente, la activación de una mutación en la subunidad estimulante del sistema de la proteína G puede estar involucrada. Este trastorno, como los demás asociados con PPP, puede desencadenar secundariamente en PPV. Β-hCG (α-FP) Ө El ketokonazol es un inhibidor de varios de los pasos de la biosíntesis de esteroides adrenales y gonadales, mientras que la espironolactona actúa como un antiandrógeno. Tumores secretores de CG pueden observarse en niños con aumento del tamaño testicular, así como en niños con testículos de tamaño prepuberal. Usualmente se localizan en el hígado. Los tumores del SNC tales como pinealomas o disgerminomas también pueden secretar la subunidad β de la hCG. Otro marcador de la presencia de estos tumores es la α-FP. Tumores productores de CG también se han localizado en el mediastino. Testotoxicocis Imagenología SNC, hígado, mediastino La HAC se caracteriza por una deficiencia enzimática específica comprometida en la síntesis del cortisol a nivel de la corteza adrenal Niños con HAC presentan un rápido crecimiento y maduración genital avanzada para la edad cronológica, pero no crecimiento del tamaño testicular. Imagenología testicular Tumor testicular Imagenología adrenal Tumor adrenal PPV orgánica PPV idiopática Imagenología de SNC se puede obtener por tomografía computarizada o resonancia magnética. Tumores secretores de CG Andrógenos exógenos Imagenología testicular puede obtenerse inicialmente por ecografía, y luego tomografía o resonancia para confirmar diagnóstico. La terapia con agonistas de GnRH es muy efectiva en niños con PPV. Alternativamente, la ciproterona o medroxiprogesterona pueden ser utilizadas aunque no muestran efectos significativos sobre la altura del adulto, mientras que presentan algunos efectos indeseables. PPV orgánica es más frecuente que PPV idiopática en niños, al contrario de lo que pasa en las niñas. CIRUGÍA SUSTITUCIÓN DE T4 KETOCONAZOL, ESPIRONOLACTONA Raramente causan PPP Hiperplasia adrenal congénita SUSTITUCIÓN DE HIDROCORTISOL TERAPIA ETIOLÓGICA AGONISTAS DE GnRH

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA NO CLÁSICA (HSNC) PUBARQUIA PRECOZ PRESENTE AUMENTADA AVANZADA NORMAL AUSENTE NORMAL O LEVEMENTE AVANZADA Ocurrencia de vello púbico antes de los 8 años en niñas y 9 años en niños. Puede estar asociada o no con la aparición de vello axilar. VIRILIZACION Involucra cualquiera de estos signos: cambio en el tamaño, textura y pigmentación de escroto y aumento de tamaño de pene. Aceleración del crecimiento también se da como resultado del efecto de los andrógenos pero no es evidencia de virilización. VELOCIDAD DE CRECIMIENTO Se debe calcular como cm/año. Por encima del centil 90 (6,5 – 8 cm/año entre los 5 y 8 años). EDAD OSEA  DHEAS  Δ4  T DHEAS normal Se evalúa tomando una Rx de mano y muñeca izquierda. A los 7-8 años, una avanzada edad ósea (por encima de 2SDS) significativa son 2 años por encima de la edad cronológica  DHEAS  Δ4 T normal VALORES NORMALES DHEAS (µg/dl): Tanner 1 (9a11 años): 8.9 - 74 Tanner 2 (11a12 años): 22.6 - 103 Tanner 3 (12a14 años): 24.6 - 122 Tanner 4 (14a15 años): 47.3 - 159 Tanner 5 (15a16 años): 75.1 - 172 Δ4, entre 6 y 9 años debe ser menor a 430 ng/l en ambos sexos. Testosterona (ng/ml) 10 – 14 años: 0.05 – 1.20 Tanner 2: 0.22 – 1.76 Tanner 3: 1.29 – 4.75 Tanner 4 - 5: 2.57 – 5.25  17HOP 17HOP normal 17HOP normal 17HOP es un sustrato en la vía biosintética del cortisol. Tiene variación circadiana y su pico se da a las 8:00, horario en que debe tomarse la muestra de sangre preferiblemente. ADRENARQUIA PRECOZ No requiere tratamiento pero sí seguimiento. HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA NO CLÁSICA (HSNC) TUMOR VIRILIZANTE NIÑO: PPC o PPP ANDRÓGENOS EXÓGENOS Causa poco frecuente de virilización. El uso de esteroides anabólicos también puede causar desarrollo prematuro de vello púbico. Ya discutido Típicamente, los tumores suprarrenales dan valores elevados de DHEAS mientras que los tumores de ovario causan niveles séricos elevados de Δ4 en mayor medida que de 17HOP Es una expresión tardía de un déficit leve de las enzimas suprarrenales que participan en la biosíntesis de esteroides. Después de adrenarquia precoz, es el diagnóstico más común en un paciente con pubarquia precoz SEGUIMIENTO CLÍNICO DE CRECIMIENTO Y DESARROLLO

HISTORIA CLÍNICA A DIAGNÓSTICO: Hiperplasia suprarrenal congénita ¿perdedora de sal? TRATAMIENTO: Hidrocortisona y fluorhidrocortisona. Cloruro de sodio en biberón EXÁMENES PARACLíNICOS: 17HOP = 37.60 ng/ml N = 0.67 – 1.13 COrtisol = 6.3 ng/dl (N = 6 – 23 ng/dl) Ecografía abdominal = SP ÚLTIMA CONSULTA: 15/6/2009 Edad: 4 años y 11 meses Peso: 26,400 Estatura: 1,23 P.A.: 80 – 40 Gran desarrollo genital correspondiente Pene 8 cm con glande diferenciado Testes pequeños en bolsas retractiles Vello periférico lacio y escaso 17HOP = 40.3 ng/ml (N = 0.14 – 1.88) Coripen 30 mg Eferinol 0.1 mg/día

HISTORIA CLÍNICA B 1) Pubertad precoz verdadera por tamaño peneano y testicular 2) Rx de puño para edad ósea 3) Ecografía testicular = teste derecho de 37x18 = teste izquierdo de 38x19 = epidídimo 8 mm 4) Testosterona total = 4.94 (Tanner V) N = 0.07 – 0.08 DHEAS = 91.7 (N < 74) 5) Test LHRH LHbasal = 2.67 FSH = 3.60 120´ post LHRH = 10.4 120´ post LHRH = 5.35 6) 17HOP = 2.39 TSH = 2.51 7) TAC de cráneo y RENM de cráneo 8) 2001 – 2007: Normal 9) RENM de cráneo año 2008: Microadenoma hipofisario 10) Tratamiento: análogo de LHRH (Lupron 3.75 mgs/ 28 días. Prepuberal

HISTORIA CLÍNICA B CUMPLIR CON CRITERIOS INTERNACIONALES ACEPTADOS PARA DECIDIR TRATAMIENTO Edad cronológica menor de 8 años en mujeres y menor de 9 años en varones Edad ósea mayor a la cronológica Pronóstico de estatura final menor al percentil 3 poblacional en lo general o menor de 8 cm con respecto a la estatura final esperada genéticamente para cada paciente en lo particular. Testículos con volumen mayor de 4 cm3 Respuesta puberal al Test LHRH