Tratamiento de las Dislipidemias Congreso de Medicina Interna Dra. Mary Vinocour Fornieri Endocrinóloga www. maryvinocour@yahoo.es Clínica Vía San Juan www.ampmd.com

1- Cuáles guías seguir para el manejo de la hipercolesterolemia? 2.Se trata la Hipertrigliceridemia ? 4- Estatinas y riesgos 5-Nuevas drogas

Tratamiento de las dislipidemias 1.Dislipidemias que se asocian a un mayor riesgo CV. Hipercolesterolemia Hipoalfalipoproteinemia ó HDL-c bajo. Hipertrigliceridemia Triada lipídica: Hipertrigliceridemia, HDL bajo y LDL peq. y densas Aumento del colesterol No HDL ó apo B. Hiperlipidemia MIxta Aumento de LPa 2.Dislipidemias que inciden en riesgo de pancreatitis: Triglicéridos mayores de 500 mg /dl

El Valor Predictivo del col No-HDL-C para CC es mayor que el LDL-col- Datos del Estudio de Framingham del Corazón (2,693 hombres, 3,101 mujeres) En los niveles de no-HDL-C, no se encontró asociación entre LDL-C y el riesgo para CC En contraste, una asociación fuerte positiva y gradual entre no-HDL-C y riesgo para CC ocurrió entre cada nivel de LDL-C No-HDL-C es un predictor más fuerte de riesgo de CC que el LDL-C Estos datos parecen ser válidos para toda la población y cuando los niveles de TG son <200 mg/dL o ≥200 mg/dL Riesgo Relativo de CC Los Datos del Estudio Framingham del Corazón Muestran el Valor Predictivo del C-no-HDL para Cardiopatía Coronaria Puntos Clave En una observación de hombres y mujeres del Estudio Framingham del Corazón, a quienes se les dio seguimiento durante un período de 15 años, y quienes estaban libres de cardiopatía coronaria en la basal, se observa una fuerte y positiva asociación entre los niveles de colesterol no-HDL y riesgo de cardiopatía coronaria en todos los niveles de colesterol-LDL Estos datos parecen ser válidos cuando los niveles de triglicéridos son <200 mg/dL o ≥200 mg/dL. Recuerde que los niveles de triglicéridos se correlacionan con los niveles de colesterol-VLDL: cuando los niveles de triglicéridos son <200 mg/dL el colesterol-VLDL no está sustancialmente elevado, y cuando los niveles de triglicéridos son ≥200 mg/dL los niveles de colesterol-VLDL claramente se elevan. Como se menciona anteriormente, el C-no-HDL es un objetivo secundario de tratamiento sólo cuando los triglicéridos son ≥ 200 mg/dL Esto se ha demostrado también en mortalidad en el Estudio de Seguimiento de Investigación Clínica de Lípidos: Mortalidad por ECV por No-HDL-C y LDL-C en Hombres y mujeres, al igual hay más de 20 estudios que han demostrado lo msmo; el estudio de bogalusha, el estudio strong heart, el de las mujeres, el de las enfermeras, MRFIT Referencia Liu J, et al. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368. ≥190 160-189 <160 <130 130-159 ≥160 No-HDL-C, mg/dL LDL-C, mg/dL Liu J, et al. Am J Cardiol. 2006;98:1363-1368.

Disminución del LDL-col para disminuir el riesgo CV La Lipoproteína meta en la reducción de ECV es el LDL col ( los estudios de intervención han demostrado reducción de morbilidad CV, mortalidad CV y mortalidad total) tanto en prevención primaria como secundaria, en hombres o mujeres, diabéticos o no diabéticos. Cada reducción de 37mg/dL en col LDL se disminuye el riesgo de eventos vasculares mayores 25%. Reducción de la mortalidad cardiovascular en un 19%, y reducción de la mortalidad total en un 14%. .

TX DISLIPIDEMIAS CON ESTATINAS REDUCCION DE RR Y RA EN ENFERMEDAD CV PACIENTES DE BAJO RIESGO PACIENTES DE ALTO RIESGO RRR 57% RA 13% NNT 8 RRR 60% RA 3.7% NNT 27 Estudios clinicos de reducción de LDL-col con estatinas indican que la reducción riesgo cardiovascular es dependiente de: Riesgo basal del paciente Magnitud de reducción del LDL-col Independiente del nivel inicial del LDL-col

GUÍAS EN EL MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS ATP III actualización 2004 EAS/ESC 2011 Canadian Society 2012 ACC/AHA 2013 Tratamiento de Hiperlipidemia Mixta El manejo del paciente con hiperlipidemia mixta comienza con la TLC y progresa a la reducción del C-LDL al C-LDL objetivo. Si los pacientes requieren tratamiento adicional para lograr su objetivo de tratamiento secundario definido por el C-no-HDL, se pueden elegir varios enfoques. Se puede intensificar la terapia con estatinas (u otros regímenes reductores del C-LDL), o se pueden agregar al régimen los medicamentos para bajar los triglicéridos. Referencia: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-2497. NICE/2014 IAS/2014 ADA- AACE 2015 NLA 2015 ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel. J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos Fueron identificados en los estudios clínicos randomizados solamente 4 grupos en los cuales existe evidencia de reducción de eventos de ECVA (incluyendo enfermedad arterial coronaria, muerte CV, ictus fatal y no fatal) con un buen margen de seguridad de la terapia con estatinas: No tratar ICC II y IV, y pacientes en hemodiálisis. Sólo se trata el LDL col. Adultos con ECVA. Adultos de 40 – 75 años con LDL 70 – 189 mg/dL y riesgo estimado de ECVA >7.5% a 10 años. Adultos con LDL ≥190 mg/dL. Adultos de 40 – 75 años con DM. Revisaron los estudios clínicos hasta el 2011!!

La ecuación excluye a las minorías: hispánicos y asiáticos Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos Para calcular el riesgo de los pacientes del grupo 4 (adultos de 40 – 75 años con LDL 70 – 189 mg/dL y riesgo estimado de ECVA >7.5% a 10 años) se debe utilizar el calculador de riesgo propuesto por el grupo de cálculo de riesgo: http://www.cardiosource.org/science-and-quality/practice-guidelines-and-quality-standards/2013- prevention-guideline-tools.aspx PTE de 35 años , obeso hipertenso, fumador, LDL de 180 mg /dl,HDL 38, no habría que darle tx, con ATPIII riesgo es de 25% a 10 años. Pte de 70 años, conocido sano con col total de 200, HDL 50, triglicéridos de 150, LDL de 100 mg/ dl, el riesgo es de 18.5%, darle una estatina de moderada a altas dosis???? La ecuación excluye a las minorías: hispánicos y asiáticos ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel. J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

Guías de la ACC/AHA para el tratamiento del colesterol y reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos Recomendación 4 No hay evidencia que soporte continuar utilizando metas de LDL-C y No-HDL-C Evolución: Control para valorar adherencia a los 3 meses y cada año. Readecuar terapia si no se reduce un 30 o un 50% o disminuir si el LDL en dos ocasiones sale menos de 40 mg/dl. Hipertrigliceridemia sólo tratar si triglicéridos son mayores o iguales a 500 mg/dl. ACC: American College of Cardiology. AHA: American Heart Association. NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute. ATP: Adult Treatment Panel. J AM Coll Cardiol 2013; published online Nov 2013. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002

ACC/AHA 2013 Intensidad de la terapia Intensidad de la terapia con estatinas Reducción promedio del LDL Fármacos y dosis diarias Alta intensidad ≥50% Atorvastatina 40 – 80 mg Rosuvastatina 20 – 40 mg Moderada intensidad Desde 30% hasta <50% Atorvastatina 10 – 20 mg Rosuvastatina 5 – 10 mg Simvastatina 20 – 40 mg Lovastatina 40 mg Fluvastatina XL 80 mg Fluvastatina 40 mg BID Pitavastatina 2 – 4 mg Baja intensidad <30% Simvastatina 10 mg Pravastatina 10 – 20 mg Lovastatina 20 mg Fluvastatina 20 – 40 mg Pitavastatina 1 mg Stone NJ, Robinson J, Lichenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA. Guideline on the treatment of blood cholesterol tor reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults. J Am Coll Cardiol 2013;doi:10.1016/J.JACC.2013.11.002

Controversias de las nuevas guías 1- Calculadora de riesgo. 2.No metas confunden al paciente y al médico. 4. Centradas sólo en estatinas.

Acuerdos en las guías: Tratar a pacientes de alto riesgo. 1- Los pacientes de mayor riesgo son los que más se benefician: DM mayores de 40 años o menores con 1 FRCV. Pacientes en prevención secundaria. Pacientes en prevención primaria con LDL mayor a 190 mg/dl. 2- En prevención primaria: Identificar FRCV. Usar calculadora de riesgo. Ante dudas de tratar usar otros biomarcadores de riesgo ó test no invasivos: HF de cardiopatía precoz, PCR de alta sensibilidad, score coronario de calcio, indice tobillo braquial etc. 3- TX de elección son las estatinas Biomarcadores de riesgo:LDL ≥160 mg/dl y alguna evidencia de dislipidemia familiar. Historia de enfermedad CV prematura en familiares de primera generación. PCR de alta sensibilidad ≥ 2 mg/L Score coronario de calcio ≥ U Agatston o ≥75 percentilo por edad, sexo ó etnicidad. Indice tobillo braquial <0.9 Elevado “lifetime risk” para enf CV

Calculadoras de Riesgo Estudio País Objetivo Variables Dirección electrónica Framingham (1976, 2008, 2009) Estados Unidos Acontecimiento coronario y CV global en 10 y 30 años Edad, colesterol total, C-HDL, tabaquismo, presión sistólica, diabetes. http://www.framinghamheartstudy.org/risk/index.html Modelo prospectivo cardiovascular Munster (PROCAM) (1979) Alemania Riesgo de enfermedad coronaria y cerebrovascular en 10 años Edad, triglicéridos, tabaquismo, diabetes, presión sistólica, historia familiar, C-HDL, C-LDL http://www.chd-taskforce.com/procam_interactive.html Modelo de predicción de Reynolds (2007) Riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular u otra causa cardiaca en 10 años Sexo, edad, presión sistólica, colesterol, C-HDL, hsCRP, tabaquismo, historia familiar http://www.reynoldsriskscore.org/ QRISK 2 (2008) Reino Unido Sexo, edad, tabaquismo, presión sistólica, colesterol total o colesterol/ HDL, IMC, historia familiar, puntación de deprivación, origen étnico, diabetes, artritis reumatoidea, enfermedad renal y fibrilación auricular http://qrisk.org/ SCORE (2007) Europa (12 países) Evento cardiovascular de tipo coronario, cerebrovasculares o arteriopatías periféricas en 10 años Sexo, edad, tabaquismo, presión sistólica, colesterol total o colesterol/ HDL http://www.escardio.org/communities/ EACPR/toolbox/health-professionals/ Pages/SCORE-Risk-Charts.aspx Pooled Equation CV global a 10 años y riesgo de por vida Edad, sexo, colesterol total, HDL-c, tabaquismo, PAS, diabetes. http://tools.cardiosource.org/ASCVD-Risk-Estimator- Arch Cardiol Mex 2012;82(1):66-72

Adultos elegibles (USA) para recibir estatinas para prevención primaria, según guías y grupos de edad No para asiáticos ni hispanos. Sobrestimación del riesgo, en adultos mayores hasta un 70%. N Engl J Med 2014;370:1422-31

Discordancia entre el % predicho y observado de tasa de eventos CV evaluados en MESA. * Las barras indican errores estándar. ACC = American College of Cardiology AHA = American Heart Association ASCVD = enfermedad CV aterosclerótica ATPIII = Adult Treatment Panel III CHD = enfermedad coronaria (coronary heart disease) CVD = enfermedad cardiovascular (cardiovascular disease) FRS = Framingham risk score MESA = Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis RRS = Reynolds Risk Score Annals of Internal Medicine • Vol. 162 No. 4 • 17 February 2015

Riesgo de muerte por ECV entre hombres de 55 años de edad, según carga global de factores de riesgo y ajustado por riesgos concurrentes de muerte. Riesgo de por vida de la ECV- lifetime risk Metaanalisis, usando 18 estudios de cohorte n=257 384 en hombres y mujeres blancas y negors, que se tomaron los FRCV a los 45, 55,65 y 75 años. Son estudios epidemiologicos de cohorte conducidos en EU por 50 años N Engl J Med 2012;366:321-9.

PROVE IT (Atorv/Prava) Tratar con metas o sin metas??? Estudio 4S (Simva) Inicio Punto final del estudio % de reducción en los eventos de CC 30 25 Estudio HPS (Simva) 20 Eventos de CC (%) 15 Estudio PROVE IT (Atorv/Prava) Existe una relación lineal entre el C-LDL y el riesgo de cardiopatía coronaria en individuos con o sin CC. Esta relación se extiende a niveles muy bajos de C-LDL.1-3 Información adicional Los resultados de un gran número de estudios de prevención primaria y secundaria con eventos clínicos (ej. CC, IM) como el punto final primario mostraron que el riesgo para eventos específicos de CC disminuyó en el grupo tratado con estatinas versus el grupo tratado con placebo. De manera importante, el análisis combinado de los resultados de estos estudios no señaló un límite inferior claro en la relación entre la reducción del C-LDL y la disminución del riesgo de CC. Esta relación lineal está fuertemente basada en la evidencia de estudios clínicos pero no ha sido establecida en un estudio clínico.1 No todas las estatinas están indicadas para reducir el riesgo de eventos de CC. Por favor vea la información de prescripción para el uso de productos específicos. Los niveles de LDL col en primates 10 5 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 C-LDL (mg/dl) Presentación de estudios independientes, no comparativos con diferentes poblaciones de pacientes. Adaptado de O’Keefe JH Jr. J Am Coll Cardiol 2004;43(11):2142–2146. Bibliografía 1. Ballantyne CM. Low-density lipoproteins and risk for coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: A randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;360:7–22. 3. O’Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: Lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004; 43(11):2142–2146.

Endpoint primario — ITT Simva — 34.7% 2742 eventos HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 EZ/Simva — 32.7% 2572 eventos Muerte cardiovascular, IM, angina inestable documentada con re-hospitalización, revascularización coronaria (≥30 días), o AVC. Pacientes estabilizados post síndrome coronario agudo: LDL-C 50 – 125*mg/dL (o 50 – 100** mg/dL con uso previo de hipolipemiantes , n= 18144. Randomizados a simvastatina 40 mg ó Ezetimibe/ simvastatina 10/40. Objetivos: Primer estudio a gran escala para evaluar la eficacia de EZ/Simva versus Simvastatina (i.e., adición de ezetimibe a terapia con estatinas) ¿Reducir LDL con Ezetimibe reduce eventos cardiacos? ¿Es (más) bajo (aún) mejor? (LDL promedio estimado ~50 vs 65 mg/dL) Seguridad de Ezetimibe. NNT= 50 Tasa de eventos a 7 años.

IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimiba vs. Beneficios con estatinas Reducción proporcional en la tasa de eventos IMPROVE-IT Reducción en LDL (mmol/L) Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81.

National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia: Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015 Journal of Clinical Lipidology 2014 8, 473-488DOI: (10.1016/j.jacl.2014.07.007

Col. no-HDL (mg/dL), LDL-c (mg/dL) Criterios para la evaluación del riesgo aterosclerótico vascular, metas de tratamiento para colesterol aterogénico y niveles para considerar terapia Categoría de riesgo Criterios Meta de tratamiento Considerar terapia Col. no-HDL (mg/dL), LDL-c (mg/dL) Bajo 0-1 factores de riesgo aterosclerótico Considerar otros FR (si se conocen) <130 <100 ≥190 ≥160 Moderado 2 factores de riesgo aterosclerótico mayor Considerar riesgo cuantitativo ≥130 Alto ≥3 factores de riesgo aterosclerótico mayor Diabetes mellitus (1 ó 2) 0-1 otros factores de riesgo aterosclerótico, y Sin evidencia de daño en órganos diana. Enfermedad renal crónica (etapa 3B o 4) LDL-c ≥190 Puntuación de riesgo cuantitativo en umbral de alto riesgo ≥100 Muy alto Enfermedad cardiovascular aterosclerótica ≥2 factores de riesgo aterosclerótico, o Evidencia de daño en órganos diana <70 ≥70 Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

HIPERTRIGLICERIDEMIA Los Triglicéridos son un factor de riesgo independiente para ECV, se asocian a reducción HDL y a formación de LDL pequeñas y densas. Estudios de intervención clinicos randomizados con la asociación de Estatinas con Fibratos, Niacina y /o Omega 3, no han logrado demostrar contundentemente la reducción de eventos CV , ni de mortalidad total.

TX no Farmacólogico en la Hiper:trigliceridemia Reducciones de hasta 30% -35 % de TG, aumentos de 5-15% de HDL. Causas secundarias: alcohol, AO, hipotiroidismo, Sd nefrótico, IRC, GC, DM descompensada. Cambios en el estilo de vida: Pérdida de peso Disminuimos licor No dulces, confites , chocolates, cajetas Miel de abeja, Agua de azúcar postres Comer más carbohidratos integrales. Ejercicio aeróbico ( 150 min por semana) de Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798, Ballantyne CM et al, JCEM 2000;85:2089

Reducción en la tasa de eventos coronarios en subgrupos con dislipidemia en estudios con fibratos Journal of Clinical Lipidology, Vol 9, No 2, April 2015

Efectos de los Fibratos en los resultados cardiovasculares: meta-análisis (45 058 participantes) Eventos CV compuestos 0・90 (0・82–1・00); p=0・048 I2=47・0%, p para heterogeneidad=0・110 Eventos coronarios 0・87 (0・81–0・93); p<0・0001 I2=22・1%, p para heterogeneidad=0・202 Eventos coronarios no fatales 0・81 (0・75–0・89); p<0・0001 I2=14・5%, p para heterogeneidad=0・310 Mortalidad por todas las causas 1・00 (0・93–1・08); p=0・918 I2=19・4%, p para heterogeneidad=0・237 Muerte cardiaca 0・93 (0・85–1・02); p=0・116 I2=0・0%, p para heterogeneidad=0・444 Muerte cardiovascular 0・97 (0・88–1・07); p=0・587 I2=0・0%, p para heterogeneidad=0・581 Muerte súbita 0・89 (0・74–1・06); p=0・190 I2=2・6%, p para heterogeneidad=0・392 Muerte no vascular 1・10 (0・995–1・21); p=0・063 I2=0・0%, p para heterogeneidad=0・616 Derrame 1・03 (0・91–1・16); p=0・687 I2=25・9%, p para heterogeneidad=0・222 Revascularización coronaria 0・88 (0・78–0・98); p=0・025 I2=36・3%, p para heterogeneidad=0・194 Fallo cardiaco 0・94 (0・65–1・37); p=0・759 I2=72・6%, p para heterogeneidad=0・026 Progreso de la albuminuria 0・86 (0・75–0・98); p=0・028 I2=64・9%, p para heterogeneidad=0・058 Retinopatía 0・63 (0・49–0・81); p<0・0001 I2=41・5%, p para heterogeneidad=0・191 1 1·5 0·5 Se favorece al fibrato Se favorece al placebo Riesgo relativo (IC 95%) The Lancet. Vol 375. May 29, 2010.

Meta-análisis Omega 3 como suplementos y riesgo de eventos CV (Jama september 12, 2012-vol 308,N10) 68 600 pacientes de 20 estudios clinicos randomizados Número RR (IC 95%) Estudios Eventos Participantes Resultado 17 6295 63279 0.96 (0.91 – 1.02) Mortalidad por todas las causas 13 3480 56407 0.91 (0.85 – 0.98) Muerte cardiaca 7 1030 41751 0.87 (0.75 – 1.01) Infarto al miocardio 1755 53875 0.89 (0.76 – 1.04) Derrame 9 1490 52589 1.05 (0.93 – 1.18) 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Se favorece omega-3 AGPIs Se favorece el control Systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; DOI:10.1136/bmj.e6698. The role of fatty acids from fish in the prevention of stroke. BMJ 2012

Estudio JELIS: 18645 pacientes, EPA :1800 mg Estimaciones de incidencia de eventos coronarios NO D eicoesapentanoicoIFERENCIA EN MORTALIDAD TOTAL NI MORTALIDAD CV Lancet 2007;369:1090-98

AACE 2015 Manejo de lípidos en Diabéticos LDL-C, col. no HDL, TG, razón TC/HDL-C, ApoB, partículas de LDL elevados. Estatinas = tratamiento a usar. Agregar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol si la meta no se alcanza con la dosis máxima tolerada de estatina. Usar secuestradores de ácidos biliares, niacina y/o inhibidores de absorción de colesterol en lugar de estatinas si están contraindicadas o no son toleradas. LDL-C en la meta, pero no el col. no-HDLnot (TG ≥200 mg/dL y/o HDL-C bajo) Pueden usarse fibratos, niacina u omega-3 para alcanzar la meta de colesterol no-HDL. TG ≥500 mg/dL Usar omega-3, fibratos o niacia para reducir TG y el riesgo de pancreatitis.

5-Estatinas y riesgos….

Seguridad de las Estatinas MúSCULO: Mialgias: 2-11% de los tratados Miositis: 0,2-0,5% de los tratados Rabdomiólisis: 0.01% en 5 años (CTT) Es dosis dependiente. Menos de la mitad toleraran una diferente estatina, bajar dosis o dosis día de por medio, hasta 70% toleran. Siempre descartar Hipotiroidismo, depresión,deficiencia Vit D o interacciones. HIGADO: 0.5% ALT >3x ULN. Actualmente no se requieren medir transaminasas cada 6 meses. . El 58% al suspender la estatina no presenta síntomas al cabo de un mes y el 97% al cabo de 6 meses. Enzima Q 10 no ha demostrado beneficio en la reducción de sintomas.

Meta-análisis del efecto de la suplementación con coenzima Q10 (CoQ10) sobre el dolor muscular comparado con grupo control Mayo Clin Proc. 2015;90(1):24-34

Meta-Analisis de terapia con estatinas y la incidencia de diabetes en 13 ensayos cardiovasculares mayores Esto implicaría tratar 255 pacientes con estatinas por 4 años, para un nuevo caso de DM con prevención de 5.4 eventos CV. Sattar et al, Lancet 2010; 375: 735–42.

Análisis de subgrupos para diferencias promedio en A1c en 9 estudios clínicos con estatinas Diabetologia (2014) 57:2444–2452

Diferencia promedio en HbA1c durante el seguimiento en 9 estudios clínicos con estatinas Diabetologia (2014) 57:2444–2452

Proteinuria por estatinas Este es un efecto inherente a la clase terapéutica. Relación directa con la potencia de inhibición de HMG-CoA reductasa . Deterioro cognitivo: Demostrado  en  estudios  observacionales,  no en estudios randomizados controlados. 50%  se  produce  en  los  primeros  2  meses  de uso; 50% revierte al suspenderlo. Datos  preliminares  parecen  que  indicar  que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina 1.  Rojas-­‐Fernandez  CH.  Ann  Pharmacother.  2012;46:549 2.  Wagstaff  LR.  Pharmacotherapy.  2003;23:871

Causas que obligan a suspender el tratamiento Embarazo. Elevación de las enzimas hepáticas (3 veces el valor normal). Dolores musculares. Miositis severa. Elevación de la CPK mayor de 10 veces lo normal (estatinas o fibratos). Constipación importante. Fuente: Guías para la detección, el diagnóstico y el tratamiento de las dislipidemias en el primer nivel de atención. CCSS. 2004.

Resultados clínicos se presentan después del primer año de uso Perreault S. Am J Med. 2009;122:647-655

Discontinuaciones con estatinas en pacientes de alto riesgo CV. JACC V O L . 6 6 , O . 2 , 2 0 1 5: 1 8 4 – 9 2

Anticuerpos monoclonales que 5-Nuevas Drogas…. Anticuerpos monoclonales que Inhiben proproteína convertasa subtilisin kesina 9 (PCSK9) Arilocumab ( Praluent) Evolocumab Bococizumab Autorizo la FDA su uso el 24 de julio para AVC IAM que no hayan llegado a sus metas. Costo 14 000 dólares por año, se administra Sc cada 15 días. Cestudios de riesgo cardiovascular finalizan en el 2017. Se han asociado a disminución memoria y riesgo de DM. El evolocumab ya fue aprobado en mayo en europa.

Metabolismo LDL-colesterol en la presencia y ausencia de PCSK9 Receptor LDL Hepatocito Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M. (2014) Lipid lowering with PCSK9 inhibitors Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.84

LDL Cholesterol Standard of care alone 140 120 100 61% reduction (95%CI 59-63%), P<0.0001 80 Absolute reduction: 73 mg/dL (95%CI 71-76%) 60 40 Evolocumab plus standard of care 20 Median LDL-C (mg/dL) Baseline (Parent study) N=4465 4 weeks (OSLER) N=1258 12 weeks N=4259 24 weeks N=4204 36 weeks N=1243 48 weeks N=3727 An Academic Research Organization of Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Infarto al miocardio : metaánalisis PSCK9 Annals of Internal Medicine • Vol. 163 No. 1 • 7 July 2015 43

Mortalidad cardiovascular: metaánalisis PSCK9 Annals of Internal Medicine • Vol. 163 No. 1 • 7 July 2015 43

Mensajes clave Es muy importante detectar los pacientes de riesgo CV moderado y alto para saber a cuales tratar. El tratamiento principal es tratar el LDL col, sea con meta o con un porcentaje de reducción. El tratamiento debe ser continuado si no hay ninguna contraindicación. Los triglicéridos mayores de 500 mg /dl deben ser tratados con un Fibrato. De acuerdo con las directrices europeas,y otras los triglicéridos elevados (≥ 150 mg/dL) y/o bajos niveles de HDL (< 40 mg/dL) deben ser alertas para considerar un tratamiento adicional en personas de alto riesgo. Las intervenciones del estilo de vida, la valoración del cumplimiento con el tratamiento y de las causas secundarias de la dislipidemia constituyen el primer paso del tratamiento

Identificar a los pacientes de mayor beneficio con el tratamiento y trata con metas es más claro paa médicos y pacientes….

Deterioro cognitivo Demostrado  en  estudios  observacionales,  no en estudios randomizados controlados. 50%  se  produce  en  los  primeros  2  meses  de uso; 50% revierte al suspenderlo. Datos  preliminares  parecen  que  indicar  que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina) Una posible alternativa es pasar de estatinas lipofílicas a hidrofílicas. 1.  Rojas-­‐Fernandez  CH.  Ann  Pharmacother.  2012;46:549 2.  Wagstaff  LR.  Pharmacotherapy.  2003;23:871

Diseño del estudio IMPROVE-IT Pacientes estabilizados post síndrome coronario agudo ≤ 10 days: LDL-C 50 – 125*mg/dL (o 50 – 100** mg/dL con uso previo de hipolipemiantes) *3.2mM **2.6mM Terapia médica estándar y terapia intervencional N=18,144 ↑ dosis a Simva 80 mg si LDL-C > 79 (adaptado según etiquetado FDA 2011) Ezetimiba / Simvastatina 10 / 40 mg Simvastatina 40 mg Visita de follow-up al día 30, cada 4 meses 90% poder para detectar diferencias de ~9% El seguimiento medio fue de 57 meses, consiguiéndose un seguimiento para el objetivo principal en el 91% de pacientes, y del 97% para la supervivencia. Los pacientes tenían una media de 64 años de edad, con un 25% de mujeres, un 27% de DM, infarto previo al del ingreso índice del 21%, con un razonable porcentaje de revascularización del evento índice (70%), y con un colesterol LDL en el evento índice de 95 mg/dL. Los pacientes interrumpieron el tratamiento en un 42% de los casos. Se obtuvo una reducción significativa de colesterol LDL de 95 mg/dL a 54 mg/dL en el grupo ezetimibe, y de 95 mg/dL a 70 Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Endpoint primario: muerte CV, IM, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria (≥ 30 días post randomización), o AVC. Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12