AGUA PARA USO FARMACÉUTICO Dr. Mario André Oreamuno

Reglamentación vigente, Guías Tipos de Agua para uso Farmacéutico Métodos de purificación Sistemas de purificación, almacenamiento y distribución Consideraciones operacionales

Generalidades Sustancia altamente utilizada en la producción y formulación de PF, API Materia prima/ Solvente en preparados farm. Lavado de equipos e instalaciones Propiedades químicas únicas: polaridad, ptes H. Disolver, absorber, adsorber o suspender Diferentes grados de calidad de agua Según FF / vía de administración

RT- BPM REGLAMENTO TÉCNICO  SOBRE BPM PARA LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA, PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y MEDICAMENTOS DE USO HUMANO – Informe 32 OMS Agua calidad farmacéutica o purificada: agua tratada empleada como excipiente en la producción de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmacéuticas, tal como la limpieza de equipos y componentes que  entran en contacto con el producto. Agua para inyección:  excipiente en la preparaciones parenterales y en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral

Requerimientos RT-BPM Suministro de agua Sistema de tratamiento para obtener agua de la calidad requerida según libros oficiales. Sistema de monitoreo: suministro, tratamiento, y agua. Mantenimiento planificado Procedimientos: limpieza, sanitización y control

WHO Good Manufacturing Practices: Water for pharmaceutical use WHO Technical Report Series, No. 929, 2005 Requerimientos Generales para un Sistema de Agua Farmacéutica Especificaciones de Calidad Aplicaciones específicas en procesos y FF Métodos de purificación Sistemas de purificación, almacenamiento y distribución Consideraciones operacionales e inspección

USP: <1231> Agua para uso farmacéutico Agua de alimentación Tipos de aguas Validación del Sistema Sistemas de purificación Sistema de almacenamiento y distribución Materiales y diseño Sanitización Mantenimiento y control Consideraciones quimicas y MQ

USP “Es responsabilidad del usuario, asegurar que el agua farmacéutica y su producción cumplen con las regulaciones y guías gubernamentales y especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua utilizadas en productos farmacopeicos”

Agua potable Se obtiene de la red municipal o pozo Tratada fuera de la planta antes de ingresar al sistema de producción de agua. Contaminantes: Sustancias inorgánicas Sustancias orgánicas Sólidos Gases Microorganismos Variación estacional

Agua potable Tratamientos Cloración: Ablandamiento Remoción específica de iones Reducción de partículas Tratamiento antimicrobiano Cloración: Hipoclorito de calcio Mayor efectividad si pH es menor a 8.

Tipos de Agua para uso farmacéutico 2 Tipos de Agua (USP-36): Aguas a granel: producida en grandes volúmenes in situ. Aguas estériles: producidas, empacadas y esterilizadas según su uso.

Aguas a granel Producidas en grandes volúmenes en la planta. Sistema de producción mediante operaciones unitarias múltiples. Sistema de distribución mediante cañerías.

Agua para hemodiálisis Aguas a granel Agua purificada Agua para hemodiálisis Agua para inyección

Agua purificada Usos: Excipiente en la producción de PF no parenterales: soluciones y suspensiones orales, cremas, comprimidos, entre otros. Limpieza de equipos y componentes en contacto con el producto. Puede ser envasada a granel: susceptible a crecimiento microbiano.

Agua purificada Agua de alimentación: agua potable. Obtención: Desionización – Intercambio iónico Destilación Ósmosis inversa

Agua purificada No es estéril No se exige límite de endotoxinas bacterianas Recuento microbiano permitido (USP 36): Máx.: 100 u.f.c / mL

Agua para inyección Usos: Excipiente en la producción de productos parenterales. Control del contenido de endotoxinas Limpieza de equipos y componentes en contacto con el producto parenteral.

Agua para inyección Agua de alimentación: agua potable. Obtención: Agua purificada más operación unitaria final: Destilación Proceso equivalente o superior a destilación para eliminar impurezas químicas y microorganismos. Farmac. Internacional y FE: distalación.

Agua para inyección No es absolutamente estéril (recuento microbiano cero). Bajo recuento microbiano: 10 ufc / 100 mL Esterilización posterior en producto final. Endotoxinas bacterianas: Menos de 0,25 unidades USP/mL. Puede ser envasada a granel: No es estéril Susceptible a contaminación microbiana y endotoxinas durante almacenamiento.

Agua para hemodiálisis Uso: Dilución de soluciones concentradas de hemodiálisis. Producción: In situ a partir de agua potable. Purificación para reducir componentes químicos y microbiológicos

Agua para hemodiálisis

Agua para hemodiálisis No contiene agentes antimicrobianos. No es apta para inyección. Recuento microbiano: NMT 100 ufc/mL Endotoxinas bacterianas: Menos de 1 unidad USP/mL

Aguas estériles Formas envasadas de agua purificada o agua para inyección que han sido esterilizadas. Agua purificada estéril Agua bacteriostática para inyección Agua estéril para inyección Agua estéril para irrigación Agua estéril para inhalación

Agua estéril para inyección Agua para inyección envasada y esterilizada sin la adición de agentes antimicrobianos. Usos: Como diluyente estéril para productos parenterales secos que deben ser reconstituidos. Preparaciones magistrales

Agua estéril para inyección Se envasan en recipientes monodosis Tamaño no mayor a 1 litro.

Agua estéril para inyección USP 36 exige cumplir con un límite de endotoxinas bacterianas de máximo 0.25 unidades USP/mL.

Agua bacteriostática para inyección Agua estéril para inyección a la cual se le ha adicionado uno o más conservantes antimicrobianos apropiados. Uso: Diluyente en productos parenterales multidosis. Compatible con el producto a reconstituir

Agua bacteriostática para inyección Se pueden envasar en recipientes monodosis o multidosis Tamaño no mayor a 30 mL. Endotoxinas bacterianas: Máximo 0.5 unidades USP/mL.

Agua purificada estéril Agua purificada envasada y esterilizada. Reconstitución de productos no parenterales que requieran agua purificada y estéril. No debe utilizarse para reconstituir o diluir productos parenterales. No se exige límite de endotoxinas bacterianas.

Agua estéril para inhalación Agua para inyección envasada y esterilizada. Destinada para uso en inhaladores y preparación de soluciones para inhalación. No adecuada para aplicación parenteral Especificación menos estricta para endotoxinas bacterianas: Max. 0.5 unidades USP/mL

Agua estéril para irrigación Agua para inyección envasada y esterilizada. Uso: proceso de limpiar una cavidad corporal o herida mediante una corriente de agua. Envases monodosis superiores a 1 litro. Endotoxinas: Max. 0.25 unidades usp/ mL Cumple casi todos los requisitos para el agua estéril para inyección excepto por el tamaño del envase, dosis única que se pueda vaciar rápidamente.

Superficies en contacto con el agua no sufren ninguna modificación (Ej: lixiviación de compuestos, reacciones químicas o corrosión) La lixiviación es un proceso por el cual se extrae uno o varios solutos de un sólido, mediante la utilización de un disolvente líquido. Ambas fases entran en contacto íntimo y el soluto o los solutos pueden difundirse desde el sólido a la fase líquida, lo que produce una separación de los componentes originales del sólido

Operaciones unitarias

Pre-filtración Filtración inicial, gruesa o de profundidad Objetivo: eliminar contaminantes sólidos suspendidos de hasta 10 µm en el agua de alimentación. Protección al sistema de purificación. Diseño: Efectos tamizado para capturar partículas Medio de filtración de profundidad .

Pre-filtración Filtros de profundidad: Son aquellos en que el medio de considerable espesor, le obliga al fluido a recorrer un camino donde las impurezas son separadas ya sea por medios mecánicos (impacto) como electrostáticos (absorción) por lo que todo volumen del medio trabaja reteniendo progresivamente las partículas

Pre-filtración Filtros de arena: sistemas grandes de agua.

Filtros de lecho granular: medios múltiples. La antracita es el carbón mineral más metamorfoseado y el que presenta mayor contenido en carbono La antracita es el carbón mineral de más alto rango (pureza),granate y arena Se denomina grava a las rocas de tamaño comprendido entre 2 y 64 milímetros. Pueden ser producidas por el ser humano, en cuyo caso suele denominarse «piedra partida» o «caliza», o resultado de procesos naturales.

Cartuchos filtrantes: sistemas pequeños

Pre-filtración Se ubican antes de las operaciones unitarias de eliminación de desinfectantes del agua de alimentación. Problemas: Formación de canales en los medios filtrantes Obstrucción por formación de sedimento Crecimiento microbiano Pérdida del medio de filtración: lavado contracorriente.

Pre-filtración Controles: Presión Flujo Lavado contracorriente Higienización Reemplazo de medios de filtración

Aditivos Para controlar microorganismos mediante sustancias higienizantes: Compuestos clorados Ozono Mejorar la eliminación de sólidos suspendidos mediante agentes fluculantes Eliminar compuestos clorados Ajustar el pH Se deben eliminar en etapas posteriores del proceso. Floculantes compuestos de aluminio y hierro

Lecho de Carbón Activado Adsorbentes carbonáceos altamente cristalinos y una porosidad interna altamente desarrollada. Posee una cantidad muy grande de microporos (poros menores a 1 nm de radio). Un gramo de carbón activado puede poseer una superficie de hasta 500 m² o más

Lecho de Carbón Activado Adsorben material orgánico de bajo PM y aditivos oxidantes (Compuestos con cloro) Proteger de reacciones con superficies de A. Inox, resinas y membranas posteriores.

Lecho de Carbón Activado Propensos a desarrollar crecimiento bacteriano Formación de canales Desprendimiento de bacterias, endotoxinas, productos orgánicos y partículas de carbón.

Lecho de Carbón Activado Controles: Monitoreo de velocidades de flujo y presiones Sanitización con agua caliente o vapor Retrolavados Pruebas de capacidad (COT ent- sal)

Lecho de Carbón Activado Ejemplo: Tanque de 6 pies altura, 54 pulg. Diam. Flujo de entrada: 120 gpm Retrolavados: 2 x d a 250 gpm Ensayos MQ: 3 x sem Sanitización con agua caliente (65° C) a 500 gpm: 1 x sem

Ablandadores de agua Resinas de intercambio catiónico en forma sódica. Eliminar iones que confieren dureza al agua Calcio y Magnesio Contaminación superficial Desempeño de equipos posteriores (membranas ósmosis inversa, DI, destiladores) Ión amonio liberado a partir de desinfectantes

Ablandadores de agua Resinas: Grupos de ácido sulfónico asociados a un polímero de estireno, entrecruzado con divinilbenceno (copolímero estireno-divinilbenceno).

Ablandadores de agua Principio: Ciertos compuestos insolubles tienen la propiedad de fijar los iones alcalinotérreos (Ca, Mg…) sustituyéndolos por iones de sodio. Cuando se hace pasar el agua, las sales alcalinotérreas que contiene esta agua se transforman en sales de sodio.

Ablandadores de agua

Es útil contar con dos ablandadores: uno en operación mientras el otro se regenera Salmuera: solución de cloruro de sodio concentrada

Ablandadores de agua Controles: Recirculación de agua Sanitización periódica de la resina y la salmuera Control microbiano (Luz uv, cloro) Frecuencia de regeneración Monitoreo químico de los iones Filtración posterior: escamas de resina

Deionización (DI) Consiste en pasar el agua a través de resinas intercambiadoras de iones. Intercambio aniónico: Aniones (Cl-, SO4-2, PO4-3, CO3-2) por iones hidróxido (-OH) Contienen grupos activos ácidos:-SO3H, -COOH, -OH fenólico, -PO4H2 Intercambio catiónico: Cationes (Ca+2, Mg+2, Fe+3, Na+, K+) por iones hidrógeno (H+).

Deionización (DI) A medida que se van intercambiando iones por H+ o por OH-, su concentración aumenta y con ello favorece la reacción inversa. Así en la columna catiónica: R-H + Catión ---> Rx-Catión + H+ a medida que va aumentando la concentración de H+ en la columna también sucede la reacción inversa: Rx-Catión + H+ ---> R-H + Catión Esta reacción inversa conduce a que la columna tenga una pequeña fuga de cationes y lo mismo ocurrirá en la columna aniónica. El paso por la resina de intercambio anionica eleva el pH por lo que se prefiere un lecho mixto (limites de pH para agua purificada de USP entre 5.0 y 7.0).

Regeneración de resinas Se regeneran usualmente con ácido clorhídrico concentrado y NaOH al 50% p/p

Lechos mixtos Lechos gemelos Lechos mixtos Los sistemas pueden estar diseñados de manera tal que las resinas cationicas y anionicas estén en lechos diferentes, separados o gemelos, o pueden estar mezclados entre sí en un lecho mixto. Los lechos gemelos pueden regenerarse con facilidad pero son menos eficientes que los lechos mixtos que tienen un sistema de regeneración más complejo. Son menos eficientes por la reacción inversa, cuando se requieren conductividades muy bajas, se utilizan lechos mixtos de resina. Los lechos mixtos están formados por una mezcla íntima de resina aniónica fuerte y resina catiónica fuerte. Las resinas catiónica y aniónica liberan iones H+ y OH- respectivamente, pero estos iones se combinan inmediatamente entre sí para formar agua y es menos probable la fuga de iones. Lechos gemelos Lechos mixtos

Deionización Controles: Control microbiano y endotoxinas Impacto de los aditivos químicos sobre las resinas y membranas. Pérdida, degradación y contaminación de membranas. Formación de canales

Deionización Circuitos de recirculación. Control antimicrobiano con luz uv. Monitoreo de la conductividad del agua. Regeneración frecuente para reducir al mínimo el crecimiento microbiano

Ósmosis Inversa En un escenario de ósmosis natural, el agua pura migra a través de la membrana hacia el lado del soluto. Esto se produce porque el disolvente y el soluto tienen un potencial químico diferente. Naturalmente el equilibrio se satisface y el paso del disolvente al lado del soluto por la membrana causará un aumento de la elevación en el lado de los solutos, hasta que la presión resultante por el incremento en la altura del líquido esté en equilibrio con la presión osmótica del propio soluto. Si la presión se aplica al lado del disolvente, un exceso de la presión osmótica, hará que se produzca el proceso de manera inversa, llevando por esto el término de “ósmosis inversa”. 

Ósmosis inversa Unidades o módulos: Membranas de acetato de celulosa, poliamidas plegadas en forma de espiral en torno a un tubo central perforado dentro de cilindro de acero inoxidable Membrana con espacios intersegmentales con espacios suficientemente grandes para permear las moléculas de agua y retener sales, ácidos, bases, coloides, bacterias, endotoxinas. Diámetro de poro: entre 5 y 100 angstroms (1 x 10 -4 µm) Presión: entre 200 y 400 pse There are different types of RO membranes available in the field. The oldest type is composed of cellulose acetate. RO units based on polyamide membranes are newer and have the advantage of exhibiting better rejection qualities; however, the polyamide RO membrane is subject to catastrophic ruination by chlorine

Configuración del módulo de arrollamiento en espiral

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Ósmosis inversa Consideraciones: Control Sensibilidad extrema de las membranas a los agentes higienizantes y a la contaminación microbiana, química y por partículas. Control Tx previo al agua Pruebas de integridad Higienización periódica Monitoreo de las presiones diferenciales Conductividad, TOC, nivel microbiano Sanitización con agua caliente a 85°C

Filtros de retención microbiana Filtros con un tamaño de poro que evita el pasaje de microorganismos y partículas de tamaños similares sin restringir el flujo. Retención por efecto tamiz y adsorción sobre la superficie. Filtros de 0.22 µm, 0.1 µm

Filtros de retención microbiana Puntos posteriores a operaciones que tiendan a liberar microorganismos. Puntos de uso para pulir la calidad microbiana del agua del sistema

Lámparas UV Lámparas en línea que emiten longitud de onda de 254 nm Higienización continua Inactivan un alto porcentaje de microorganismos que fluyen Requiere de un tiempo de permanencia adecuado.

Destilación Purificación química y microbiológica por vaporización térmica y condensación del vapor de agua. Utilizado para producir agua purificada y agua para inyección Separación de impurezas disueltas o suspendidas no volátiles calentando hasta el estado gaseoso en una cámara y condensándolas hacia otra cámara

Destilación Permite la remoción de casi cualquier impureza orgánica e inorgánica. Permite obtener agua de muy alta calidad

Destilador simple

Destiladores múltiple efecto

Destilaciones Agua pre-tratada: eliminación previa de la dureza del agua El mejor proceso de destilación no puede eliminar absolutamente todos los iones y endotoxinas.

Obtención de Agua Purificada por intercambio iónico Agua potable Filtro de arena Lecho de carbón activado Resina Intercambio catiónico Resina Intercambio aniónico Filtro 0,8 um Luz UV Filtro 0,22 um Agua purificada

Sistema de Almacenamiento y Distribución

Almacenamiento y Distribución Parte fundamental del sistema Integrado con el sistema de purificación Diseñado para prevenir la re – contaminación Asegurar la calidad de agua requerida en los puntos de uso Purificación Método apropiado según tipo de agua Almacenamiento Tanque de almacenamiento Distribución Red de distribución hasta los puntos de uso

Materiales Todo material en contacto con el agua: Tubería Válvulas Uniones Empaques Diafragmas Instrumentos

Materiales Compatibles: con la temperatura y con los químicos utilizados en la limpieza e higienización del sistema. Prevenir lixiviación: a la temperatura de trabajo. Capaces de soportar flujos turbulentos. Resistentes a la corrosión: AP, API son altamente corrosivas Evitar fallo del sistema y contaminación del agua Acero inoxidable al menos 316L El sistema debe ser pasivado después de la instalación inicial o después de alguna modificación Pasivación : Formación de una película relativamente inerte, sobre la superficie del metal. Protección del material, maximizando su resistencia a la corrosión. Utiliza ácido cítrico o ácido nítrico generalmente.

Materiales Acabado interior liso: Una vez que el agua ha sido purificada es susceptible a la contaminación microbiológica, y el sistema está sujeto a la formación de biofilms cuando el almacenamiento y la distribución en frío es empleado. Evitar la rugosidad y las grietas, sitios donde la corrosión puede comenzar Biofilm es un ecosistema microbiano organizado, conformado por uno o varios microorganismos organizados y adheridos a la superficie.

Materiales Uniones: Materiales capaces de ser unidos fácilmente por soldadura. Operario calificado Registros de todas las soldaduras Inspección visual de las soldaduras Juntas confiables que posean superficies internas lisas y exentas de corrosión. MIG gas inerte

Materiales Conexiones: Diseñados para una unión rápida y fácil sin el empleo de instrumentos. Deben ser de un diseño higiénico o sanitario. No debe haber bordes salientes ni grietas o protuberancias donde la velocidad de fluido sea baja ya que esto genera las condiciones ideales para que las bacterias se depositen y al mismo tiempo dificulta la llegada de cualquier sanitizante. Evitar accesorias o uniones de rosca

Tanques de almacenamiento Determinar la capacidad tomando en cuenta: La relación tasa de producción – consumo Reserva en caso de fallo del sistema de producción o en caso de regeneración o sanitización del sistema.

Tanques de almacenamiento Control de la contaminación: “Headspace”: área de riesgo de contaminación, contacto de gotas de agua con aire, a temperatura facilita la proliferación de microorganismos. Tanque provisto de sistema distribuidor de agua que mantiene un flujo de agua en las superficies del espacio vacío.

Tanques de almacenamiento Filtros de venteo: Mantener un equilibrio entre la presión externa y la interna del tanque y permitir el flujo del líquido. Membranas hidrófobas de retención microbiana Evitar la condensación que pueda bloquear el filtro y provocar crecimientos microbianos.

Distribución La distribución del agua debe ser mediante un lazo que permita la recirculación continua del agua. Bombas de recirculación: diseño sanitario que prevenga la contaminación. Evitar: Sistemas o segmentos de un solo sentido. Segmentos sin salida o no recirculantes.

¿Cómo evitar la bio-contaminación? Mantenimiento de la circulación continua del agua con un flujo turbulento dentro del sistema de distribución Reduce la probabilidad de formación del biofilm. Evitar fluctuaciones en el sistema que provoquen el cese del flujo, flujo inverso, o la pérdida de presión. Permite una distribución de los sanitizantes o del agua caliente.

¿Cómo evitar la bio-contaminación? Diseñar el sistema con la menor longitud posible del lazo de distribución. Evitar puntos muertos en la tubería (No mayores a 1,5 veces el diámetro). Válvulas de diseño sanitario.

¿Cómo evitar la bio-contaminación? Inhibir el crecimiento de microorganismos mediante: Radiación UV en línea a 254 nm (continua). Mantener la temperatura del sistema (65° C) Sanitizar periódicamente el sistema con agua caliente (> 80 °C) Esterilizar y Sanitizar el sistema con agua caliente y vapor limpio. Sanitización química: agentes oxidantes como peróxido de hidrógeno, ozono. Eliminación completa del sanitizante antes de utilizar el agua. Los métodos térmicos no son eficaces para eliminar los biofilms en caso de que ya se hayan formado. Mantienen controlado el crecimiento de biofilms al inhibir continuamente su crecimiento o matan los microorganismos del biofilm con las apliaciones intermitentes, pero no son eficaces en arrastarlo, dichas biopeliculas con microorganismos ya muertos pero intactas se convierten en fuente de nutrientes para nuevos crecimientos.

Operación, mantenimiento y control Procedimientos de operación Programa de seguimiento de atributos Programa de sanitización periódica Mantenimiento preventivo de componentes Control de cambios del sistema

Procedimientos Operación del sistema de agua Realización del mantenimiento de rutina (registros) Responsables Tareas definidas Descripción de cómo realizar cada tarea

Programa de Seguimiento Monitoreo de los CQA Sensores en línea: Carbono orgánico total (TOC) Conductividad Recuentos microbianos Monitoreo de los CPP Velocidad de flujo Presión en los sistemas de purificación

Programa de sanitización Definir tipo de sanitización a utilizar según materiales y configuración del sistema. Sanitización térmica y/o química. Estudio para definir periodicidad

Mantenimiento preventivo Desarrollar un programa de mantenimiento preventivo de los equipos y sistemas de purificación. Establecer tipo de mantenimiento, frecuencia y cómo documentarlo.

Control de cambios Controlar la configuración mecánica y las condiciones operativas. Evaluar las propuestas de cambios Determinar su impacto en el sistema total. Verificar necesidad de recalificar el sistema.