Reagudización infecciosa de la EPOC José María Molero García CS San Andrés. DA Centro (MADRID)

Importancia de las reagudizaciones de la EPOC. 1,5-2% de las urgencias hospitalarias 13,7% de las infecciones que ingresan Hospitalización 10-40% de los episodios 50-60% de los atendidos en urgencias ingresan en el hospital 24% de los hospitalizados ingresan en UCI 3-21% de mortalidad hospitalaria 3,4-14% en hospitalizados en planta 21% en ingresados en UCI con ventilación mecánica 3 visitas urgencias/año:5% vuelven antes de 1ª semana Molinari N, Briand C, Vachier I, Malafaye N, Aubas P, Georgescu V, Roche N, Chanez P, Bourdin A. Hospitalizations for COPD Exacerbations: Trends and Determinants of Death. COPD. 2015 Aug 11. PMID: 26263032 Molinari N, et al. COPD. 2015. PMID: 26263032. Miravitlles et al. Respir Med 1999; 93: 173-179. Donaldson GC. Thorax 2002; 57:847-52. Soler-Cataluña JJ. Thorax 2005;60:925-31.

Origen de las exacerbaciones de la EPOC Primarias Infección del árbol traqueobronquial ( Neumonía) Contaminación ambiental Secundarias: Respiratorias: neumonía, neumotórax, embolia pulmonar, derrame pleural. Fracturas costales, traumatismo torácico, neumotórax Obstrucción vía aérea superior Empeoramiento de patologías asociadas o nuevas Causas cardiacas: Insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, cardiopatía isquémica aguda Abandono del tratamiento Fármacos: tranquilizantes, sedantes, hipnóticos, β-bloqueantes

Etiología infecciosa de las AEPOC Infecciones respiratorias: 50% (leve-moderado) 75-80% (graves) Bacterianas Haemophilus influenzae, parainfluenzae 20-40% Neumococo 10-15% Moraxella catarrhalis Enterobacterias GRAM (-), incluida P. aeuroginosa S. aureus 1-2% Atípicos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae 5-20% Víricas: gripe, rhinovirus, parainfluenza, coronavirus, VRS 25-40% Coinfección: virus + bacterias 25% de hospitalizados (pacientes graves y edad avanzada) 50-70% 15-20% Sapey E, Stockley A. COPD exacerbations: aetiology. Thorax. 2006;61:250-8. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, et al. Infections of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1114-21. Miravitlles M, Espinosa C, Fernández-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M and Study Group of Bacterial Infection in COPD. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest, 1999;116:40-6. Sethi S, Sethi R, Eschberger K, et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356–361 Shimizu K, Yoshii Y, Morozumi M, Chiba N, Ubukata K, Uruga H, et al. Pathogens in COPD exacerbations identified by comprehensive real-time PCR plus older methods. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2009-16. doi: 10.2147/COPD.S82752. eCollection 2015 Sapey E, et al. Thorax. 2006;61:250-8. Miravitlles Met al. Chest, 1999;116:40-6. Sethi S,eta l. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356–36. . Shimizu K, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:2009-16..

Traqueobronquitis

Figure 1 Sputum bacteriology in patients with acute exacerbations of COPD in Hong Kong Respiratory Medicine 2005 99, 454-460DOI: (10.1016/j.rmed.2004.09.011) Bacterial flora in sputum of patients with acute exacerbation of COPD.

Reagudizaciòn Infecciosa EPOC aumento carga bacteriana traqueobronquial Cepillado Bronquial Lavado broncoalveolar Wang H, Gu X, Weng Y, Xu T, Fu Z, Peng W, Yu W. Quantitative analysis of pathogens in the lower respiratory tract of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Wang H, et al. BMC Pulm Med. 2015 Aug 19;15:94. doi: 10.1186/s12890-015-0094-z.

EPOC. Criterios clínicos de exacerbaciones Características Exacerbación clínica de EPOC Etiología infecciosa de la Reagudización de EPOC Aparición o aumento de disnea + Aumento de la tos ….. Aumento de la expectoración Aumento de la purulencia

EPOC Etiología de reagudizaciones Gravedad funcional Comorbilidad Progresión de la EPOC

EPOC. Etiología de reagudizaciones Relación con la función pulmonar  NIVEL DE GRAVEDAD Leve FEV 60-80% Moderado FEV 40-60% Severo FEV <40% Neumococo H. Influenzae BGN Enterobacterias comunes (E. coli, Klebsiella pneumoniae) BGN poco habituales (Pseudomona) FEV <50%:  x6 probabilidad H. influenzae ó P aeruginosa Eller J. Chest 1998; 113: 1542-48 // Miravitlles M. Chest 1999; 114: 40-6

EPOC: Etiología de reagudizaciones. Relación con la COMORBILIDAD Edad > 65 Hospitalización reciente Comorbilidad: 80% de los pacientes con EPOC se estima tienen al menos una condición crónica comórbido DM I Renal crónica Cirrosis Neoplasias Desnutrición Putcha N, Drummond MB, Wise RA, Hansel NN. Comorbidities and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence, Influence on Outcomes, and Management. Semin Respir Crit Care Med. 2015 ;36(4):575-91. doi: 10.1055/s-0035-1556063. Epub 2015 Aug 3. Aumentan la colonización faríngea por Gram (-) Fuertes asociaciones con la mortalidad y resultados clínicos en EPOC Putcha N, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2015 ;36(4):575-91. doi: 10.1055/s-0035-1556063.

EPOC. Etiología de las exacerbaciones Relación con la progresión de la EPOC Antibioterapia en 3 meses previos ó ≥ 4 en último año Tratamientos con corticoides orales prolongados ≥ 4 exacerbaciones al año Obstrucción grave (FEV1 < 30%) Aumenta el riesgo de patógenos poco habituales: P. aeruginosa y ocasionalmente enterobacterias con factores de resistencia añadidos (producción de betalactamasas de espectro extendido) Ewig S. Clin Pum Med 1999; 6:1-8. Monsó E. Epidemiol Infect 2003; 131: 799-804. Consenso SEQ, SEPAR, SEMES, SEMG, SEMERGEN y SEMI. 2007

EPOC. Factores de riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa Enfermedad grave (FEV < 30% de lo esperado) > 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año o utilización de ATB antipseudomonicos en los últimos 3 meses Bronquiectasias significativas Aislamiento de P. aeruginosa en agudización previa o colonización bronquial por P. eruginosa Uso concomitante de corticoides sistémicos Hospitalizaciòn reciente ( > 24 hora em último 3meses) Soler-Cataluña JJ, Piñeira P, Trigueros JA, Calle M, Almagro P, Molina J, et al. Guía española de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GesEPOC). Diagnóstico y tratamiento hospitalario de la agudización. Emergencias. 2013;25:301-17. Soler-Cataluña JJ, Piñeira P, Trigueros JA, Calle M, Almagro P, Molina J, et al. Guía española de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GesEPOC). Diagnóstico y tratamiento hospitalario de la agudización. Emergencias. 2013;25:301-17.

EPOC Tratamiento de las agudizaciones Paso 1 Aumento de: Disnea Volumen esputo Purulencia esputo Diagnostica la reagudización infecciosa Paso 2 Disnea 3-4 de la escala mMRC. Cianosis de nueva aparición. Utilización de musculatura accesoria. Edemas periféricos nuevos SpO2 < 90% o PaO2 < 60 mmHg. PaCO2 > 45 mmHg (pH: 7,30-7,35). Comorbilidad significativa grave Complicaciones (arritmias graves, etc.). Determinar gravedad y el ámbito adecuado de tratamiento Paso 3 Necesidad de antibioterapia Diagnostico de la etiología

Alta tasa de fracaso en tratamiento ambulatorio: EPOC. Factores de riesgo de fracaso y/o mala evolución de la reagudización EPOC Grave o muy grave (FEV1 < 40%) ≥ 4 reagudizaciones al año Edad >70 años Comorbilidad grave Uso previo de antibiótico (15 días) Uso previo de corticoides (3 meses) Hospitalización por exacerbación el año previo Malas condiciones sociales del entorno familiar y domiciliario Alta tasa de fracaso en tratamiento ambulatorio: 15-26% ALAT. Arch Bronconeumología 2004; 40:315-25 Wilson R. Thorax 2006;61:337–42.

EPOC: Efectividad de los antibióticos en la reagudización Tipo 1  disnea  volumen del esputo  de purulencia del esputo Tipo 2 2 de 3 criterios Tipo 3 1 de 3 criterios Éxito % 80 70 60 50 40 30 20 10 Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987; 106:196-204.  Placebo Antibiotico Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tratamiento: SI SI NO : ≥ 2 criterios clínicos Anthonisen NR, eta l Ann Intern Med. 1987; 106:196-204. 

EPOC. Importancia de la purulencia del esputo en la exacerbación de la EPOC La indicación de tratamiento antibiótico está supeditada a la presencia de un esputo purulento o a la aparición de cambios de sus características (color, opacidad, viscosidad y/o adherencia) que tienden a estar asociadas a un aumento de la purulencia. % La purulencia del esputo constituye la característica clínica que probablemente unifica a los beneficiarios de la administración de antibióticos, ya que la presencia de concentraciones elevadas de bacterias en estas circunstancias es prácticamente constante (cercana al 90%). Stockley RA, O'Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest. 2000;117:1638-45. Medline Soler N, Agustí C, Angrill J, Puig de la Bellacasa J, Torres A. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2007;62:29-35. El trabajo que se referencia en la diapositiva evidencia la importancia del cambio de color del esputo para orientar la necesidad de tratamiento antibiótico dada la mayor carga bacteriana existente cuando el esputo es purulento. Cuando las exacerbaciones no se acompañan de expectoración purulenta, la indicación de antibióticos es más dudosa. No obstante, el riesgo de que las secreciones respiratorias estén colonizadas por bacterias potencialmente patógenas es elevado en los pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo. Stockley RA. O'Brien C, Pye A, Hill SL.. Chest 2000;117:1638-1645.

Indicaciones de derivación hospitalaria de la agudización de la EPOC Agudización con criterios clínicos de gravedad Evolución desfavorable de los síntomas en las siguientes 24-72 h pese al reajuste de tratamiento Necesidad de descartar otros procesos Imposibilidad de controlar la enfermedad en el domicilio por cualquier causa (social, sanitaria, médica)

Criterios de gravedad y factores de riesgo en la agudización de la EPOC Criterios de gravedad de la AEPOC Factores de riesgo de mala evolución de las agudizaciones EPOC EPOC muy grave Cualquier EPOC con: Cianosis intensa Signos y síntomas de hipercapnia Frecuencia respiratoria > 30 rpm Frecuencia cardíaca > 120 lpm Sat O2 < 90%, sin IR previa conocida Respiración paradójica Uso de la musculatura accesoria de la respiración Signos de fracaso muscular ventilatorio Signos de enfermedad subyacente descompensada Sospecha de complicación pulmonar (neumonía, TEP, etc.) o extrapulmonar (cardíaca, renal) Fracaso del tratamiento inicial correcto EPOC grave y muy grave ≥ 4 agudizaciones en el último año Presencia de comorbilidad cardiovascular Historia de ingresos previos por agudización de EPOC Disnea grado 4 Edad mayor de 70 años Condiciones sociofamiliares desfavorables   Miravitlles M, Monsó E, Mensa J, Aguaron J, Barbera J, Barcena M, et al. Tratamiento antimicrobiano de la agudización de la EPOC: Documento de consenso 2007. Arch Bronconeumol. 2008; 44:100-8.  Miravitlles M, et al. Arch Bronconeumol. 2008; 44:100-8. 

Predictores de gravedad EPOC reagudizado en Urgencias N= 2.487 con EA-EPOC Edad media: 72,8 (9,7) años (91,3% hombres FEV1 media: 45,2 (16,8) 61,8% fueron admitidos; 7,8% experimentó mala evolución Predictores de mala evolución: pH PaCO2 Respiración paradójica o el uso de la musculatura accesoria a la llegada al SU GARCÍA GUTIÉRREZ S, QUINTANA1 JM, UNZURRUNZAGA A, ESTEBAN C, GONZÁLEZ N, BARRIO I, PULIDO E, IRYSS COPD-STUDY Creación de una escala para evaluar la gravedad de las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EA-EPOC) en los servicios de urgencias hospitalarios. Emergencias 2014; 26: 251-258 Garcia S, et alEmergencias 2014; 26: 251-258

EPOC: Indicaciones del tratamiento antimicrobiano FR mala evolución/fracaso Indicaciones de antibioterapia FEV1 < 40%  4 reagudizaciones al año Edad >70 años Comorbilidad grave Corticoterapia previa (3 meses) Antibioterapia previa (15 días) Hospitalización por exacerbación el año previo Malas condiciones sociales del entorno familiar y domiciliario FEV1: 60-80%: 3 criterios de Anthonisen con/sin fiebre FEV1: 40-60%: 2 criterios* + fiebre en ausencia de otro foco ó algún factor de mal a evoluciòn FEV1 < 40%: 1 criterio de Anthonisen* ó cualquier otro + Fiebreen ausencia de otro foco ó algún FR de fracaso al tratamiento (*) Esputo purulento

EPOC. Indicaciones del tratamiento antimicrobiano Manifestaciones Clínicas de infección en EPOC EPOC leve EPOC moderado EPOC Grave 1.- Aumento disnea 2.- de la expectoración 3.- purulencia del esputo 2 Criterios (*) + Fiebre o FR 1 Criterio (*) 1 Criterio + Fiebre o FR Tratamiento antimicrobiano (*) Purulencia del esputo FR: Factor de riesgo de mala evoluciòn o fracaso

BACTERIAS GRAM (+) BACTERIAS GRAM (-) ANAEROBIOS ATIPICOS S. epidemidis S. aureus Listeria Estp grupo B Enterococco Neumococo S. Pyogenes Neisseria meningitidis H. Influenzae E. coli Klebsiella, Proteus Enterobacter Serratia marcescens Pseudomona aeruginosa Boca Intestino Bacteroides fragilis Mycoplams Chlamydia Legionella Penicilina G, V PNC RP (oxacilina, meticilina, cloxacilina) Amoxicilina, Ampicilina Clavulanico Ureido/carboxipenicilinas (Ticarcilina, Carbenicilina, Piperacilina) Cefalosporinas 1ª generación Cefalosporinas 2ª generación Cefoxitina Cefalosporinas 3ª y 4ª generación (Ceftazidima)* Quinolonas Moxifloxacin Quinolon Aztreonam Carbapenem (Incluidos BLEE) (Excepto Ertapenem)* Glicopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Lipopéptidos cíclicos (Daptomicina) Oxazolidinonas (Linezolid) Linezolid Fosfomicina Aminoglicósidos Macrólidos Macrolido Clindamicina Metronidazol Tetracilina Tetraciclinas Tetracicl MRSA Glicilcliclinas: Tigleciclina (BLEE) Glicilcliclinas: Tigleciclina http://es.wikipedia.org/wiki/Anexo:Clases_de_antibi%C3%B3ticos Oxazolidinonas (Linezolid)

Resistencia a los antimicrobianos de los patógenos GRAM[-] Producción de betalactamasas Multiesistencias Haemophilus influenzae Moraxella Catharralis Penicilinas (betalactamasas) Escherichia coli Betalactamasas de espectro extendido (BLEE) Quinolonas Multirresistencias Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa BLEE Carbamapenem

Factores de riesgo de Bacterias GRAM-Negativas en AEPOC Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Edad >65-70 años Comorbilidad crónica FEV < 50% Antibioterapia en año previo Escherichia coli Klebsiella spp Proteus spp Serratia spp FEV < 30% Antiboterapia en 3 mese prtevios > 4 ciclos en año previo Corticoterapia sistemica mantenida Hospitalizaciòn reciente Bronquiectasias Pseudomonas aeruginosa

Pautas de tratamiento empíricos en reagudizaciones infecciosas de la EPOC Definición Características Etiología Elección Alternativa EPOC leve o moderado FEV1 >50% < 65 años y sin comorbilidad crónica significativa ni otros factores de riesgo de mal pronóstico H. Influenzae S. pneumoniae M. Catarrhalis Amoxicilina/clavulánico 500/125 mg/8 h (VO), [5-7 días] Claritromicina 500 mg/12h (VO), [7-10 días] Cefditoreno 400mg/12 (VO), [5-7 días] ó Levofloxacino 500 mg/d (VO) [5-7 días] ó Moxifloxacino 400 mg/d (VO), [5-7 días] > 65 años, con comorbilidad crónica significativa H.influenzae, M catarrhalis y aumentan otros bacilos entéricos GRAM (-) como E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp (Cambiar si exposición a ese antibiótico 3 meses previos) Grave o muy grave sin riesgo de infección por P. aeruginosa < 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año Grave o muy grave con riesgo de infección por P. aeruginosa ≥ 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año H. influenzae, S. aureus, bacilos entéricos GRAM(-) Alto riesgo de P. aeruginosa, Ciprofloxacino 500 -750 mg/12 h (VO), 7-10 días Levofloxacino 500 mg/12 h (IV/VO a dosis altas) [10-14 días] (Valorar hospitalización) Betalactámicos específicos vía IV en hospital (cefepima, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem) Aminoglucósidos

Tratamiento de la reagudización de EPOC que precisa hospitalización Definición Características Elección EPOC leve o moderado (FEV1 >50%) > 65 años, con comorbilidad o factores de riesgo de mala evolución Tratamiento parenteral Amoxicilina-ácido clavulánico (1-2 g/6-8 h) ó Cefotaxima (1-2 g/8 h) o ceftriaxona (1 g/12-24 h) ó Levofloxacino (500 mg/12 h), Tratamiento Oral (si tolera) Levofloxacino (500 mg/24h) ó Moxifloxacino 400 mg/24 h Grave o muy grave sin riesgo de infección por P. aeruginosa ≤ 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año Grave o muy grave con riesgo de infección por P. aeruginosa > 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año Ciprofloxacino 500/12 (VO) Vía parenteral: Betalactámico activo frente a P. aeruginosa (cefepima, ceftacidima, piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem) +/- Aminoglucósido (tobramicina o amikacina), asociado 3-5 días Duración 10-14 días

Factores que predicen fallo precoz del tratamiento hospitalario AEPOC Aumentan riesgo PCR al ingreso: ≥1 mg / dl (OR: 1,07; IC95%: 1,01-1,13) Uso de penicilinas o cefalosporinas al inicio del ingreso (OR: 5,63; IC95%: 1,26-25,07) Mala funciòn pulmonar Reduce el riesgo Presencia de tos al ingreso (OR: 0,20; IC95%: 0,05- 0,75) Crisafulli E, Torres A, Huerta A, Guerrero M, Gabarrús A, Gimeno A, Martinez R, Soler N, Fernández L, Wedzicha JA, Menéndez R. Predicting In-Hospital Treatment Failure (≤7 days) in Patients with COPD Exacerbation Using Antibiotics and Systemic Steroids. COPD. 2015 Oct 9:1-11 Crisafulli E, et al. Predicting In-Hospital Treatment Failure (≤7 days) in Patients with COPD Exacerbation Using Antibiotics and Systemic Steroids. COPD. 2015 Oct 9:1-11

Factores de riesgo de mortalidad hospitalaria: PLoS One. 2015 Jul 17;10(7):e0133160. doi: 10.1371/journal.pone.0133160. La puntuación PSI se puede usar para predecir la mortalidad hospitalaria en pacientes AECOPD hospitalizados Factores de riesgo de mortalidad hospitalaria: Edad >60-69 años PaO2 <60 mmHg, pH <7,35, PaCO2≥50 mmHg Residencia hogar de ancianos Insuficiencia cardíaca congestiva Enfermedad hepática Sodio <130 mmol / L, FEV1 <80% Alteración del estado mental

Dosis de los antimicrobianos recomendados para el tratamiento en reagudizaciones infecciosas de la EPOC ANTIMICROBIANO DOSIS DURACIÓN Amoxicilina-ácido clavulánico 500-125 mg/8 h 2000-125 mg/12 h 1-2 g/200 mg/6-8 h IV 7 días 5 días Azitromicina 500 mg/24 h 3-5 días Cefditoreno 200-400 mg/12 h (preferible 400 mg) 5-7 días Cefepima 2 g/8-12 h IV 10 días Cefotaxima 1-2 g/8 h IV Ceftriaxona 1-2 g/12-24 h IV Ceftazidima 2 g/8 h IV 7-10 días Ciprofloxacino 500-750 mg/12 h Imipenem, Meropenem 0,5-1 g/6-8 h IV 10-14 días Levofloxacino 500 mg/24 h VO/IV Moxifloxacino 400 mg/24 h Telitromicina 800 mg/24 h Piperacilina -tazobactam 4-0,5 g/6-8 h IV