JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA DOLOR Y OPIOIDES JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA

La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como aquella experiencia subjetiva desagradable, sensitiva y emocional, que se asocia a una lesión actual o potencial de los tejidos y que depende en gran parte de las de las experiencias dolorosas previas del individuo. No es infrecuente decir: “ya nada tenemos que ofrecerles” “ Aprenda a vivir con su dolor”, o “ Se encuentra fuera de tratamiento Médico” “es todo lo que podemos hacer por Ud.” “El dolor es una sensación subjetiva y por lo tanto es lo que el individuo dice y no lo que lo otros suponen que debiera ser”

"Calmar el dolor siempre, consolar a veces y curar cuando se puede" Hipócrates , 500 a. C. EL DOLOR DEBE TRATARSE Responsabilidad del médico de Emergencias Mitigar o suprimir el dolor y sufrimiento de nuestros pacientes. Ducharme J. Y col: A prospective blinded study on emergency pain asessment and therapy.J EmergMed1995;13(4):571-5 MEJORARA LA EVALUACION CLINICA Y EL CONFOR DEL PACIENTE TRATAMIENTOS MUY AGRESIVOS EN UN DOLOR DE ALARMA SOLO NOS LLEVARAN A UN RETRASO DIAGNOSTICO Y A EFECTOS COLATERALES

BARRERAS PARA UN EFECTIVO MANEJO DEL DOLOR Poco conocimiento del manejo del dolor por las enfermeras y médicos(subestiman el grado de dolor) mayoría de las veces : poca educación formal El personal que cuida ancianos poca habilidad de observar y reportar el dolor . Opiofobia Inapropiado reporte de dolor. Inexistencia de programas de calidad en dolor

MITOS COMUNES EN EL MANEJO DEL DOLOR

MITOS COMUNES EN EL MANEJO DEL DOLOR

Dolor Dolor protector Prostanoides Dolor por daño tisular (Dolor inflamatorio) Dolor neuropático (Síndromes dolorosos regionales complejos)

Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Inflamación Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Sustancia P Fibras nerviosas nociceptivas (C, Aδ) Fase vascular (Vasodilatación, permeabilidad capilar) Histamina Mastocitos Plaquetas Serotonina Endotelio vascular Bradiquinina Fase celular Fase de reparación

Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Inflamación Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Histamina / Bradiquinina Leucotrienos Leucocitos Endotelio vascular Prostaglandinas Plaquetas Tromboxanos Fase vascular (Vasodilatación, permeabilidad capilar) Fase celular Fase de reparación

Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Inflamación Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Leucotrienos Células fagocíticas Quimiotaxis Plaquetas Tromboxanos Agregación Fase vascular (Vasodilatación, permeabilidad capilar) Fibras nerviosas nociceptivas Prostaglandinas Sensibilización HIPERALGESIA Fase celular Fase de reparación

EICOSANOIDES PG1 PG3 Ciclooxigenasa (COX) PGG2 CYP Epóxidos Ácido linoleico C18:2 (ω6) Ácido dihomo-γ-linolénico C20:3 (DGLA) (ω6) Ácido 5,8,11,14,17- eicosapentaenoico C18:5 (EPA) (ω3) Ácido α-linolénico C20:3 (ω3) Ácido araquidónico C20:4 (ω6) PG1 PG3 Ciclooxigenasa (COX) PGG2 CYP Epóxidos Lipooxigenasa (LOX) 5, 12, 15 HPETE HETE diHETE Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos Lipoxinas

BIOSÍNTESIS DE PROSTANOIDES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA Histamina/Citoquinas Receptor Fosfolipasa C Fosfolipasa A2 Glucocorticoides (X) Ácido araquidónico PGG2 PGH2sintasa (COX) AINEs (X) Prostaciclina sintasa PGH2 Tromboxano sintasa Isomerasas (prostaciclina) Endotelio vascular PGI2 TXA2 (tromboxano) Plaquetas , PGF2, PGD2 (prostaglandinas) PGE2

TIPOS DE DOLOR Tres tipos: agudo, dolor por cáncer y dolor crónico no oncológico : ayuda poco al enfoque terapéutico Por fisiopatología : -Dolor nocioceptivo (estimulo somático y visceral) -Dolor neuropático (estimulo por injuria al sistema nervioso)

TIPOS DE DOLOR DOLOR AGUDO: DOLOR CRÓNICO: Dura menos de tres meses Dura más de tres meses Es persistente Constituye una enfermedad Pierde su misión protectora. Mayor componente psíquico DOLOR AGUDO: Dura menos de tres meses Es transitorio Aparece tras una lesión tisular y desaparece habitualmente cuando ésta cesa.

TIPOS DE DOLOR Somático: Activación de los nociceptores en la piel, hueso, articulaciones y músculos. bien definido y localizado desde sordo a lancinante. Visceral: Compresión, estiramiento, o falta de irrigación de estructuras viscerales. Vaga localización, como presión o retorcimiento asociado a respuesta autonómica como sudor y nauseas. Neuropático: Los nervios afectados por compresión, invasión tumoral o lesión post quirúrgica generan impulsos espontáneos. Es un dolor tipo descargas de corriente o quemante habitualmente en el territorio del nervio afectado

ESCALA VISUAL ANÁLOGA (EVA) Es un buen parámetro para evaluar la intensidad del dolor de un mismo paciente en los controles y así evaluar la efectividad de la terapia

Escala de Caras de Dolor Escala Descriptora Verbal

ESCALERA ANALGÉSICA DE LA OMS

Administración reloj en mano, nunca PRN No excediendo en los tiempos del efecto terapéutico. Las dosis deben aumentarse, hasta el techo terapéutico antes de ascender al peldaño siguiente. La vía de administración es la oral, en caso de no ser posible preferimos la subcutánea o finalmente la peridural La vía intramuscular está proscrita

Opioides Efectos sobre el sistema nervioso Analgesia Espinal Supraespinal Neuroendócrinos Inhibe liberación GnRH y CRF Aumenta concentración de prolactina (inhibición de la inhibición dopaminérgica) Miosis Convulsiones Respiración Tos Emetizante Se puede desarrollar tolerancia a los efectos sobre el hipotálamo Miosis: Agonistas  y  mediante una acción excitatoria sobre el parasimpático que inerva la pupila Convulsiones: probablemente por inhibición de la liberación del GABA por interneuronas (agonistas mu y delta) Con la mayoría de los opioides se producen con concentraciones mayores a las requeridas para producir una profunda analgesia y no se ven cuando se los utiliza para anestesia. Naloxona es más potente para antagnizar las convusiones producidas por la morfina, metadona, dextropropoxifeno que las producidas por meperidina Respiración: muerte en intoxicaciones y sobredosis tiene que ver con depresión respiratoria Disminuye el volumen minuto respiratorio principalmente por disminución de la FR. Rara vez es un problema clínico si bien es fácilmente demostrable mediante pruebas de función pulmonar. Problema cuando se lo combina con otros depresores del SNC: alcohol, BT, BDZ etc El principal mecanismo es la reduccion de la respuesta del centro respiratorio al CO2, la fio2 elevada puede inducir apnea en pacientes que tengan dismiuida la respuesta al CO2 Cuando se comparan dosis equianalgesicas de los distintos opioides Depresion del efecto de la tos por efecto SNC (no hay relacion entre la supresion del reflejo de la tos y la depresion respiratoria) Nauseas y vómitos por efecto sobre la CTZ

Opioides Efectos sobre otros sistemas Cardiovascular Hipotensión ortostática Tracto gastrointestinal  motilidad estómago,  tiempo de vaciamiento gástrico Inhibición de la secreción biliar, intestinal, pancreática y ácido clorhídrico amplitud de contracciones no propulsivas  amplitud de contracciones propulsivas Contracción del esfínter de Oddi y  presión vía biliar Genitourinario Inhibición del reflejo miccional  tono del esfínter externo Piel Sistema inmune Hipotension ortostatica por dilatación arteriolar y venosa Produce liberacion de histamina, pero solamente es bloqueada por antiH1, pero revierte con naloxona Disminuye la precarga, disminuye efecto inotropico y disminuye el trabajo cardiaco. Disminuye el consumo de oxigeno Fentanilo y sufentanilo produce menos libracion de histamina por eso se emplean en anestesia y producen menor inestabilidad hemodinámica La secreción de HCl generalmente disminuye. La secreción de receptores de opiodes en células paritales aumenta la secreción de Hcl, pero los efectos indirectos incluyendo el aumento de secreción de somatostatina por el páncreas y la disminución de la secreción de acetilcolina parece ser lo que predomina en la mayoría de las circunstancias Disminución del transito gastrointestinal aumenta la absorción de agua y junto con la disminución de las secreciones GI aumenta la viscosidad del contenido GI En diarrea por hipersecreción GI inhibe la transferencia de agua y electrolitos hacia la luz intestinal a través de la mucosa GI y SNC por un mecanismo que es sensible a la naloxona. Colon: Disminuyen las ondas propulsivas en colon y aumenta el tono produciendo espasmo. Produce deshidratación de la MF. Los efectos GI son mediados por receptores mu y delta en el tracto GI, pero la inyeccion de opiodes en el SNC (ventriculos) o cerca de la medula espinal también inhibe la actividad propulsiva mientras se mantenga la inervación. La estimulacion de receptores mu y delta en SNC produce los efectos sobre la vejiga, habitualmente se produce tolerancia

Opioides Comienzo de acción Importante: Inicio del tratamiento cuando se busca titular la dosis adecuada Tratamiento de las crisis de dolor Factores determinantes: Absorción Biodisponibilidad Vía de administración Forma farmacéutica Parámetros farmacocinéticos: Tmáx Cmáx

Morfina Absorción Base débil (pKa: 7.9) Relativamente hidrosoluble (-OH en C3 y C6) Tracto GI: absorción prácticamente completa Efecto de primer paso hepático importante Biodisponibilidad: 19-47% Tmáx y Cmáx varían dependiendo de la forma farmacéutica Concentración plasmática (nmol/ml) MORFINA ORAL M-3-G M-6-G Biodisponobilidad oral: baja y variable Morfina Tiempo (h) Tmáx (h) Morfina M-3-G M-6-G Solución 0.5-0.75 1.5-1.6 1.5-1.9 Liberación sostenida 2.3-3.3 3.0-3.8 3.2-3.7

Opioides Potentes: MORFINA MITOS DE LA MORFINA Por vía oral es inefectiva: Falso Le acortara la vida al paciente:Falso Lo transformará en drogadicto: Falso El poseer morfina induce su robo: falso Desarrolla tolerancia rápidamente: falso. Provoca euforia: falso. Induce depresión respiratoria: falso .

Absorción Comparación entre opiodes fuertes Oxicodona Lib. rápida Lib. sostenida Metadona Fentanilo Transdérmico Biodisponibilidad Oral: 60% (50-87%) Oral: 80% (41-99%) TD: 92 % (pacientes quirúrgicos) Tmáx 1.40.7 h mono-exponencial 3.2  2.2 h biexponenciala 3 h (uso crónico adictos) 33.5-38.1 h Metabolismo presistémico Hepático CYP2D6 Pared intestinal (CYP3A4) y hepático (CYP3A4 , CYP1A2 y CYP2D6) - a. Fase rápida con una vida media de 37’ donde se absorbe el 38% de la dosis y una segunda fase de 6.2 h donde se absorbe el 62% restante.

Opioides Vías de administración de uso habitual Morfina Oxicodona Metadona Fentanilo Oral EV SC Transdérmico Solución (magistral) Comp. lib. rápida Compr. lib. sostenida Compr. lib. rápida y compr. lib. sostenida Solución (magistral) Comprimidos Parches Propoxifeno Tramadol Codeína Oral (+ AINEs)

Opioides Duración del efecto Características farmacocinéticas de la droga (especialmente vida media de eliminación) Forma farmacéutica Metabolitos activos Alteración en insuficiencia renal y hepática Interacciones

MORFINA-3-GLUCURÓNIDO MORFINA-6-GLUCURONIDO MORFINA - METABOLISMO MORFINA-3,6-DIGLUCURONIDO MORFINA-3-GLUCURÓNIDO MAYOR POTENCIA QUE LA MORFINA MORFINA-6-GLUCURONIDO UGT2B7 UGT1A8 UGT2A1 MORFINA-3-SULFATO MORFINA NORMORFINA Oxidasas de función mixta NORMORFINA-6-GLUCURONIDO NORMORFINA-3-GLUCURONIDO

Opioides fuertes Diferencias farmacocinéticas Morfina Metadona Oxicodona Fentanilo Metabolismo Hepático UGT2B7 UGT1A8 UGT2A1 CYP3A4 CYP1A2 CYP2D6 t½ eliminación 3-4 h 54.8 h (dosis única) 22.2 h (uso crónico)a 3.5-5.65 h 17 h (TD)b Metabolitos activos M-6-G No Oximorfona Interacciones farmacocinéticas Sí Autoinduce su metabolismo 2 a 3 veces mayor que la EV

MORFINA Efectos de la insuficiencia renal Relación lineal entre el clearance de creatinina y el clearance renal de morfina, M3G y M6G. Afecta en mayor medida la excreción de glucurónido que la excreción de morfina. Incrementa la duración de la acción de M3G y M6G Dosis debe ser titulada cuidadosamente con clearance de creatinina menores a 30 ml/min

MORFINA Efectos de la enfermedad hepática Glucuronidación no es afectada en gran medida por la cirrosis Disminuye el primer paso hepático debido a la disminución del flujo sanguíneo hepático Aumento de la Biodisponibilidad oral de la morfina en la insuficiencia hepática Aumentar el intervalo de dosis 1,5-2 veces

Opioides Alteraciones en enfermedad hepática y renal Morfina Metadona Oxicodona Fentanilo Insuficiencia renal Cl  M-6-G   Cl  Cl y  Vd ? Enfermedad hepática  Cl   Cl t½: 13.9 h

Opioides Débiles Mas Usados en Dolor Oncológico Tramadol Codeína Analgésico de acción central, con propiedades opioides y no opioides. Rápida absorción gastrointestinal con biodisponibilidad del 70%. Relación de potencia con la morfina 1/10. De inicio debe ser 12.5 mg , dosis habituales 50-100 mg c/4-6hr. Dosis total por día 400mg. Muy buena absorción oral Biotransformación parcial en morfina Elección como opioide débil en cáncer e inicial antes de pasar a morfina. Relación de potencia con la morfina es 1/12. Efecto mejor después de dosis múltiples. Comenzar con 10-20 mg . Dosis habitual 30-60 mg c/4 hr.

Absorción Comparación entre opiodes débiles Propoxifeno Codeína Tramadol Biodisponibilidad 30-70% 50 ± 7% 68% Tmáx 1-2 h Codeína: 1 ± 0.5 h Morfina: 1 ± 0.4 h 1.6 h (tramadol) 2.97 h (M1) Metabolismo presistémico Hepático Hépático 10% de la dosis transformada en morfina

Opioides débiles Diferencias farmacocinéticas Propoxifeno Codeína Tramadol Metabolismo Hepático CYP2D6 CYP3A t½ eliminación 6-12 h 2.9 h 5.64 h (tramadol) 6.69 h (M1) Metabolitos activos Norpropoxifeno Morfina M1 Interacciones farmacocinéticas Sí

Oxicodona y fentanilo Interacciones  Concentración del opioide Fluoxetina Norfluoxetina Sertralina Ritonavir Quinidina Macrólidos Azoles Inhibidores de proteasa  concentración del opioide Rifampicina Carbamazepina Fenitoína

Opioides Efectos adversos Frecuentes Rara vez son potencialmente fatales Fundamental  prevenir su aparición Prescripción correcta Asociar laxantes y antieméticos Cuando aparecen Disminuir la dosis Rotación de opioides

Opioides Efectos adversos Xerostomía Nauseas Constipación Sedación Mioclonías Depresión respiratoria Edema pulmonar no cardiogénico Retención urinaria aguda Vértigo Sudoración Disforia Anorexia Prurito Pesadillas Alucinaciones Sequedad de la boca: prevalencia 77%; empeora con ATC o drogas anticolinérgicas. Es severo en 20%. Buches con bicarbonato 4 por día. Gotas de pilocarpina al 2% o 5mg dismonuyen la xerostomía Nauseas: generalmente es leve. Mecanismo: gastroparesia y estimulación de receptores mu en 4 ventrículo Se desarrolla tolerancia. Se trata con metoclopramida. Generalmente no se requieren antiemeticos profilácticos excepto que el paciente tenga nauseas antes de la morfina o antecedentes de emesis inducida por opioides. Constipación: frecuente (a menos que tengan diarrea o ileostomía). Producida por unión de M y M6G en SNC y TGI. NO confundir con diarrea asociada a bolo fecal (y retirar los laxantes) Comnezar con el tratamiento con la primera dosis de morfina Sedación: se desarrolla tolerancia: generalmente persiste 48-72 hs de controlado el dolor. El paciente puede ser fácilmente despertado y no está confuso. Mioclonías: frecuente 43% pero generalmente son leves. Menos de 4% tienen mioclonías clínicamente significativas. Tratamiento: disminuir la dosis de opioides si el dolor está controlado o rotar el opioide. La combinación de morfina con fenotiazinas, AINES y antidepresivos aumenta la frecuencia de mioclonías. Se puede asciar clonazepam. Las mioclonias que aparecen con morfina no predicen la aparición de convulsiones (como sucede con la meperidina) La sedación asociada a pesadillas, alucinaciones confusión o mioclonías significa toxicidad por opioides

Opioides Tratamiento de la constipación Hidróxido de magnesio: 30 ml por la noche VO Bisacodilo: 5-10 mg por la mañana VO o un supositorio de 10 mg por la noche Ejemplo (Suport Care Cancer 2002;10:13-35) Días que el paciente no tuvo deposiciones: Hidróxido de magnesio: 30 ml por la noche vía oral/ Bisacodilo: 5-10 mg por la mañana vía oral/Bisacodilo supositorio de 10 mg por la noche. Días con deposiciones: no administrar el hidróxido de magnesio Titulación de la dosis: Docusato: titulado contra la consistencia de la materia fecal Hidróxido de magnesio y bisacodilo: titulado en función de la frecuencia de deposiciones

Opioides Depresión respiratoria Poco frecuente cuando se los utiliza en forma adecuada Mayor frecuencia cuando se emplean dosis mayores o se escala rápidamente la dosis La insuficiencia renal aguda aguda disminuye el clearance de M6G y morfina La depresión respiratoria secundaria al uso de morfina responde a la disminución de la dosis Dolor severo es un antagonista de la depresión respiratoria. El rápido bloqueo del dolor con conticoides o infiltración nerviosa puede desencadenar depresión respiratoria aguda si no se disminuye la dosis de morfina. Pacientes metabolizadores pobre de la codeina y el tramadol (metabolizado por CYP2D6) cuando se calcula la dosis equianalgésia es un problema porque en realidad deben ser considerados metabolizadores vírgenes de opioides.

Opioides Depresión respiratoria-Tratamiento ANTAGONISTA  Naloxona Reversible con naloxona, pero generalmente no es necesario si el paciente se encuentra somnoliento y es fácilmente despertable y no está cianótico Suspender la administración de morfina durante 2 h y luego reiniciar el 50% de la dosis Naloxona 0,04 mg (las ampollas son de 0,4 mg) cada 1-2 min hasta que el paciente se despierte; duración del efecto de la naloxona 30 minutos. Problema: síndrome de retiro

OPIOIDES TRANSDERMICOS VENTAJAS niveles plasmáticos constantes larga duración acción (72 hr) evitan la absorción por vía digestiva se evita el primer paso de metabolismo hepático buena aceptación y adherencia del paciente alto grado de independencia menor incidencia de efectos secundarios DESVENTAJAS sistema relativamente lento riesgo de irritación dérmica Tipos de sistémas disponibles Sistemas de Reservorio (TTSDurogesic® (Fentanyl) Sistema Matricial (TDS): Transtec®(Buprenorfina) y D-Trans® fentanyl Sistema de liberación Iontoforética (ITS): Fentanyl PCTS

PUNTOS ESENCIALES Escuchar al paciente y permitirle expresar sus temores. Enfatizarle el pronto alivio de sus síntomas. Nunca usar la frase “es todo lo que tenemos que ofrecerle”. Mencionarle los efectos colaterales de las drogas y su solución. Permitirle una comunicación expedita con su médico.

終 於 結 束 了