DESARROLLO DE MEDICAMENTOS J.CESAR GARCIA C QF MD Msc UNIVERSIDAD EL BOSQUE DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA

DESARROLLO DE FÁRMACOS. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA 1. ESTUDIOS PRECLÍNICOS. ENSAYOS CLÍNICOS. 2. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA: FARMACOVIGILANCIA

ETAPAS EN LA HISTORIA DE UN MEDICAMENTO Distribución Prescripción, dispensación y uso Estudios clínicos: fase IV MEDICAMENTO EN EL MERCADO Diseño y produción Aseguramiento de la calidad: GMP, disolución, biequivalencia. MEDICAMENTO EN SU FORMA FARMACÉUTICA Estudios preclínicos Estudios clínicos: fases I,II y III. MEDICAMENTO EN EVALUACIÓN Extracción o síntesis. MEDICAMENTO EN SU FUENTE DE ORIGEN

Desarrollo de fármacos: Fases ESTUDIOS PRECLÍNICOS ENSAYOS CLÍNICOS VIGILANCIA TRAS SU DISTRIBUCIÓN COMERCIAL.

Estudios preclínicos (Fase 0) Estudios in vitro: farmacodinamia. Estudios en animales Definir índice terapéutico Estudios farmacocinéticos. Estudios toxicológicos Resultados no concluyentes

Ensayo Clínico "E.C. es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines: a) Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o datos referentes a su ADME en el organismo humano. b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada. c) Conocer el perfil de sus RAM y establecer su seguridad."

Ensayos Clínicos Demostrar que el nuevo fármaco es más eficaz y seguro que un placebo u otro tratamiento En seres humanos: cuidadosamente observados con un control periódico de sus constantes fisiológicas.

Situaciones muy controladas Ensayos Clínicos Situaciones muy controladas Tipo de Paciente Tipo de enfermedad Tipo de tratamiento Cumplimiento terapéutico !

Ensayos Clínicos: Etapas Comité ético Fase I Fase II Fase III

Ensayos clínicos FASE I ¿Quiénes?: Voluntarios normales Poblaciones especiales (IR/IH) ¿Por qué?: Seguridad, efectos biológicos,farmacocinética, interacciones. FASE II ¿Quiénes?: Pacientes escogidos(1) ¿Por qué?: Eficacia terapéutica (*), intervalo de dosis efectiva, farmacocinética. FASE III ¿Quiénes?: Muestra grande de pacientes escogidos(1) ¿Por qué?: Definición más precisa de seguridad y eficacia terapéutica (**) De 2 a 10 años (promedio 5.6) (1) Con la enfermedad en la que se supone que el nuevo fármaco va ser útil. (*) Fase II: comparación con placebo. (**) Fase III: comparación con placebo y con un fármaco de contrastada eficacia clínica.

ECC vs. PRACT. CLÍNICA HABITUAL

El placebo en el ensayo clínico Sirve como control: separar el efecto placebo de la acción real del medicamento Sólo está justificado cuando la enfermedad en cuestión no tiene un tratamiento estándar que haya demostrado previamente su eficacia, o mejor, una relación beneficio/riesgo favorable.

Limitaciones de los Ensayos Clínicos Estudios que no pueden realizarse mediante ensayo clínico (p.ej., efectos teratógenos) No detecta RAM: Incidencia inferior a 1/5000 personas tratadas. Por tratamientos prolongados Que ocurren en subgrupos específicos de población Sus resultados no puede extrapolarse a las situaciones reales de utilización

2. FARMACOEPIDEMIOLOGÍA Estudia el uso y los efectos en las poblaciones (FASE IV) ¿Quiénes?: Pacientes que reciben el fármaco con fines terapéuticos ¿Por qué?: Reacciones adversas, patrones de utilización del del medicamento, identificación de otras indicaciones y estudios de farmacoeconomía. También llamada fase postcomercialización. Identifica PRM.

REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOS (RAM) 1. CONCEPTOS GENERALES. 2. TIPOS DE RAM.

DEFINICIONES BÁSICAS PRM: PROBLEMA DE SALUD VINCULADO CON LA FARMACOTERAPIA QUE INTERFIERE O PUEDE INTERFERIR CON LOS RESULTADOS ESPERADOS. EVENTO ADVERSO: CUALQUIER SUCESO CLÍNICO QUE SE PUEDE PRESENTAR DURANTE EL TRATAMIENTO CON UN MEDICAMENTO. RAM: REACCIÓN NOCIVA, NO INTENCIONADA QUE APARECE A DOSIS NORMALMENTE USADAS EN EL SER HUMANO PARA PROFILAXIS, DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO O PARA MODIFICAR FUNCIONES FISIOLÓGICAS EFECTO INDESEABLE: CUALQUIER EFECTO QUE PRODUCE UN MEDICAMENTO QUE NO ES EL QUE SE PERSIGUE A TRAVÉS DE SU ADMINISTRACIÓN: EFECTO COLATERAL, EFECTO SECUNDARIO, IDIOSINCRACIA, HIPERSENSIBILIDAD,TOLERANCIA, SOBREDOSIS RELATIVA

Clasificación de los efectos 1. CONCEPTOS GENERALES. Clasificación de los efectos FARMACOS EFECTOS TERAPÉUTICOS ADVERSOS BALANCE Riesgos/Beneficios

Errores de la medicación To err is Human- building a safer health care system (Kohn, Currigan, Donaldson, 2000) 44.000-98.000 muertes por año. 8ª causa de mortalidad. Accidentes de coches (43.000). Cáncer mama (42.297). SIDA (16.516).

SEGURIDAD DEL PACIENTE Cerca de 25% de los errores de medicación que causan daño pueden ser prevenibles con diferentes estrategias e intervenciones. (Preventing Medication Errors. IOM. 2007). Seguridad del paciente: componente crítico de la calidad de la atención médica y sanitaria, su objetivo es evitar daños accidentales al paciente en cualquier interacción con el sistema de salud (WHO. World Alliance for Patient Safety). Esta problemática le concierne, aunque en diferentes grados, a toda la sociedad y, en particular, a los profesionales de la salud en ejercicio de sus tareas específicas.

Problemas Relacionados a Medicamentos (PRM) Errores de Medicación (EM) Evento Adverso (EA) RAM PRM

PRM Se entiende por PRM cualquier problema de salud que presente un paciente y que sea producido o esté relacionado con su tratamiento fármaco terapéutico y que interfiere o puede interferir con los resultados de salud esperados

Definen cuatro dimensiones con siete categorías Necesidad PRM 1: NO recibir el medicamento PRM 2: Recibir un medicamentos que NO necesita Efectividad: PRM 3: Inefectividad NO cuantitativa PRM 4: Inefectivad cuantitativa Seguridad: PRM 5: Inseguridad NO cuantitativa PRM 6: Inseguridad cuantitativa Adherencia PRM 7: NO Adherencia7: No cumplimiento

Medicamentos PRM Aminoglucósidos-Cefalosporinas Aumenta nefrotoxicidad por efecto sinérgico AINEs-hipotensores Antagoniza efecto hipotensor. Digoxina-Sucralfato Disminuye eficacia de digoxina Cimetidina-teofilina ↑ t vida media y toxicidad. ASA-corticoides, alcohol ↑ riesgo de sangrado Amitriptilina-Diazepan Déficit psicomotor Clorpromazina-antiácido ↓ absorción absorción de clorpromacina. Prednisona-tiacidas Hipocalemia.

Arritmias Antiarritmicos Macrólidos Sulfaprin Cisaprida Tioridacina Haloperidol Fluorquinolonas Ketoconazol Cloranfenicol Amantadina Terfenadrina Astemizol Antidepresivos Tricíclicos

Errores de prescripción. Ejecución de una prescripción errada

Identificación de PRM Evaluación continua en base a 4 preguntas lógicas: ¿El paciente tiene una indicación para cada medicación que toma?, y...cada indicación tiene una medicación adecuada? ¿Esas terapias son efectivas para su estado de salud? ¿Esas terapias son tan seguras como sea posible? ¿El paciente es capaz y desea llevar adelante el tratamiento como se le recomendó?

PROGRAMA INTERNACIONAL DE MONITORIZACION DE MEDICAMENTOS OMS

Clasificación según gravedad Leve no necesita tratamiento ni prolonga la hospitalización Moderada necesita de un cambio, pero no necesariamente el cese de la administración, podría prolongar la hospitalización o requerir un tratamiento especial Grave potencialmente mortal, necesita del cese de la administración y un tratamiento específico; o causa discapacidad o invalidez, anomalía congénita. Mortal causa directa o indirectamente a la muerte del paciente

Incidencia de RAM 1-3% de las consultas en AP 3-11 % ingresos hospitalarios 15% pacientes hospitalizados presentan una RAM 1:2500 muertos totales

2. TIPOS DE RAM Relacionados con las acciones del fármaco Tipo 1 o grupo A Tipo 2 o grupo B Relacionados con las acciones del fármaco Efectos inesperados, no están relacionados con la acción principal del fármaco Grupo C: crónica Grupo D: diferida

Dosis estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis Tipo 1 o grupo A Previsibles Dosis-dependientes Alta incidencia Baja mortalidad Tratamiento:ajuste de dosis Dosis estrictamente terapéuticas y aumentará con la dosis

Tipo 1 o grupo A Factores predisponentes Dosis Fase farmacéutica Edad Enfermedad Interacciones

Índice terapéutico Relación entre la dosis tóxica y la terapéutica Cuanto mayor sea el índice terapéutico de un fármaco, menor será su riesgo y mayor la tranquilidad con que se puede aumentar la dosis hasta conseguir el efecto terapéutico con la intensidad que se desea.

Índice terapéutico CMT RT ó IT= Concentración plasmática CME Tiempo CME/CMT Concentración plasmática CME Tiempo

En individuos susceptibles Tipo 2 o grupo B Imprevisibles Dosis-independientes Baja incidencia Alta mortalidad Tratamiento: suspensión En individuos susceptibles

Reacción idiosincrásica Existe un factor farmacogenético que origina a) Un incremento en la respuesta normal Por alteración biotransformación enzimática b) Respuesta tóxica diferente a la esperada Por alteración farmacodinámica

Alergia medicamentosa Reacción de mecanismo inmunológico específico Anafilaxia (hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE Otras Es necesario un contacto previo Sintomatología específica Muchos fármacos tienen un bajo peso molecular (haptenos), necesitan unirse a proteínas antes de ser reconocidos como antígenos.

YY Antígeno (Complejo Hapteno-Proteína) IgE Reacción Hipersensibilidad inmediata: Anafilaxia YY IgE Antígeno (Complejo Hapteno-Proteína) Basófilo o mastocito Mediadores celulares Comienzo súbito Liberación local: Urticaria Asma Fiebre Rinitis Inflamación tej. blandos Liberación generalizada: Shock anafiláctico

Pseudoalergia Iguales manifestaciones clínicas a una reacción alérgica. Mecanismo farmacológico (RAM tipo A) Es el fármaco (directamente) el causante de la liberación de mediadores celulares. No existe especificidad inmunológica (el paciente no es alérgico).

Gupo C Por administración crónica Por contacto prolongado, aunque sea a dosis terapéuticas (RAM Tipos A y B) Ejemplos: Dependencia Síndromes de abstinencia o fenómenos por retirada brusca (efectos rebote)\ Trimetoprim/Sulfametoxazol Duración del tratamiento

Grupo D Reacción adversa como fenómenos diferidos Aparece días, meses y aun años después del tratamiento Interacciones con elementos celulares que originan modificaciones de evolución más o menos lenta Carcinogénesis Teratogénesis

Categorías de riesgo teratogénico (FDA) ECH no muestran riesgo aparente para el feto: considerados seguros B No hay pruebas de riesgo en humanos: Su uso se acepta durante el embarazo C No puede descartarse el riesgo: Sólo en situaciones en que no existe otro fármaco más seguro. D Evidencia positiva de riesgo fetal humano: Sólo cuando el medicamento es necesario para tratar una enfermedad grave o una situación límite y no existen alternativas más seguras. X Contraindicados en el embarazo o mujeres que puedan quedar embarazadas