PORFIRIAS Hervé Puy, Laurent Gouya, Jean-Charles Deybach

Son un grupo de ocho desordenes en la vía de síntesis del HEM, que resultan de una alteración enzimática específica.

Estas alteraciones enzimáticas generan acumulación de precursores que se asocian con características clínicas específicas: Ataques neuroviscerales agudos Lesiones cutáneas Ambas

5-ALA sintetasa 5-ALA sintetasa I 5-ALA sintetasa II Se encuentra en células eritropoyéticas y hepatocitos. Es codificada por un gen localizado en el cromosoma 3. Enzima limitante de la síntesis del HEM en el hígado. Regulada por retroalimentación negativa. 5-ALA sintetasa II Se encuentra en células eritropoyéticas. Es codificada por un gen localizado en el cromosoma X. Inducida sólo durante la síntesis activa del HEM. No es inhibida por el HEM.

Clasificación Según donde se encuentre la falla metabólica: eritropoyeticas y hepáticas. Según las manifestaciones clínicas: agudas, cutáneas y porfirias recesivas raras.

PORFIRIAS AGUDAS

Se heredan en forma AUTOSÓMICA DOMINANTE Porfiria Intermitente Aguda (PIA) Porfiria Variegata o Mixta (PV) Coproporfiria Hereditaria PBG deaminasa PBG deaminasa PBG deaminasa Protoporfirinógeno oxidasa Coproporfirinógeno oxidasa

Manifestaciones clínicas 1- ATAQUES AGUDOS Se presentan mayormente en la tercera década de vida. Son mas comunes en mujeres. La mayoría de los pacientes tiene uno o pocos episodios y luego se recupera totalmente.

SINTOMAS Cambio de comportamiento. Malestar abdominal severo. Incremento de la actividad simpática. Hiponatremia (40%), puede llevar a convulsiones. Desequilibrio mental (20-30%). Complicaciones neurológicas.

2- LESIONES CUTÁNEAS Porfiria Variegata 60% Coproporfiria Hereditaria 5%

Lesiones cutaneas en PV, CH y PCT Hipertricosis

Biopsia hepática en PCT

PATOGENIA Drogas que inducen cit. P-450 Infecciones e inflamaciones Aumenta la demanda de síntesis de porfirinas en hígado Acumulación de 5-ALA y PBG Neurotoxicidad

Diagnóstico bioquímico Síntomas Diagnóstico bioquímico Detección portadores Orina Heces Plasma (nm) Actividad enzimática y análisis de ADN Porfiria Aguda PIA Ataques agudos PBG, ALA, porfirinas Normal 618 - 620 Secuenciamiento del gen PBGD y baja actividad PBGD (eritrocitos) Porfiria Aguda o Cutánea CH Ataques agudos o lesiones cutáneas Copro III Secuenciamiento del gen CPOX y baja actividad CPOX (linfocitos) PV PBG, ALA, copro III >Cropro III Proto IX 624 - 627 Secuenciación del gen PPOX solo en adultos y baja actividad PPOX (linfocitos)

PREVENCIÓN Prescribir drogas seguras (no porfirinogénicas) Evitar consumo de alcohol. Evitar fumar Dieta adecuada.

PORFIRIAS CUTANEAS

Se heredan en forma AUTOSÓMICA DOMINANTE Porfiria Cutánea Tardía (PCT) Es el tipo de porfiria más común en el mundo Porfiria Variegata o Mixta (PV) Coproporfiria Hereditaria Uroporfirinogeno descarboxilasa Protoporfirinogeno oxidasa Coproporfirinogeno oxidasa

Subtipos de PCT Esporádica (75%): se produce mayormente en hombres; actividad deficiente de UROD sólo en hígado. Familiar (25%): afecta de igual manera a ambos sexos; tiene un comienzo más temprano; actividad deficiente de UROD eritrocitaria.

Síntomas FOTOSENSIBILIDAD CUTANEA CRONICA Lesiones, erosion superficial, formacion de corteza, infecciones frecuentes. Hipertricosis Aumento de la pigmentación En PCT, complicaciones oculares Disfunción hepática

Diagnóstico bioquímico   Síntomas Diagnóstico bioquímico Detección portadores Orina Heces Plasma (nm) Actividad enzimática y análisis de ADN Porfirias Cutánea PCT Esporádca Lesiones cutáneas Uro I y III, Hepta Isocopro, Hepta 618 - 620 No definido PCT Familiar 618 – 620 Secuenciamiento del gen UROD y baja actividad UROD (eritrocitos)

Tratamiento En pacientes con PCT: Sin hemocromatosis, cloroquina Con hemocromatosis, flebotomía Insuficiencia renal crónica, eritropoyetina Las concentraciones de porfirinas, en orina y plasma, son monitoreadas cada 3 meses

PORFIRIAS AGUDAS CON FOTOSENSIBILIDAD DOLOROSA

Se hereda en forma AUTOSOMICA DOMINANTE Protoporfiria Eritropoyética Protoporfiria Eritropoyética Dominante ligada al X Ferroquelatasa ALAS2

Patogenia Acumulación de protoporfirina libre en eritrocitos, tejidos (hígado y piel) y fluídos biológicos (bilis y heces).

Síntomas Se desarrollon principalmente en la infancia temprana. Quemazón y prurito por exposición a la luz solar. Edema y eritema Anemia microcítica e hipocrómica leve. Colelitiasis y disfunción hepática progresiva.

DIAGNÓSTICO

Tratamiento Control bioquímico de la funcionalidad hepática. Colestiramina y carbón vegetal activado. Transplante de hígado y médula ósea. Fototerapia UVB. Análogo de la α-MSH y β-caroteno.

PROTOPORFIRIA DOMINANTE LIGADA AL X Aumento de las protoporfirinas en GR (40% unidos al Zn). No hay defeciencia de Ferroquelatasa. Se debe al aumento de la actividad de 5-ALA sintetasa 2. SÍNTOMAS: fotosensibilidad y daño hepático.

PORFIRIAS RECESIVAS RARAS

Porfiria Eritropoyética Congénita Porfiria Hepatoeritropoyética Porfirias Hepáticas Agudas: Deficiencia de 5-ALA dehidrasa. PIA recesiva PV recesiva CH recesiva

1- PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA o enfermedad de Gunther Es la más frecuente de las porfirias recesivas. Deficiencia de Uroporfirinógeno cosintetasa III (UROS). Mutaciones: en el gen UROS missense p.Cys73Arg y en el gen GATA1 Sobreproducción de Uro I y Copro I, patógenas.

Manifestaciones clínicas La variabilidad fenotípica es caracterpistica: Fotosensibilidad cutánea severa (ampollas, cicatrices y eventual desfiguración de las partes del cuerpo expuestas al sol). Hemólisis crónica de intensidad variable. Daño ocular (queratitis ulcerativa crónica y cicatrización de córnea). Eritrodoncia. Osteólisis. Osteoporosis.

2- PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA Deficiencia de la enzima Uroporfirionógeno decarboxilasa. Se da en homocigotas y heterocigotas compuestos. Se han informado sólo 34 casos. Tiende a manifestarse durante la infancia.

Síntomas Orina color rojo. Lesiones cutáneas, cicatrices y cambios esclerodérmicos. Hipertricosis. Anemia hemolítica y esplenomegalia.

Profilaxis Evitar la exposición a la luz solar.

3- PORFIRIAS HEPÁTICAS AGUDAS RECESIVAS RARAS Se manifiestan en la infancia temprana. El hallazgo de orina naranja en los pañales orienta hacia el diagnóstico.

Deficiencia de 5-ALA dehidrasa Puede manifestarse tanto en la infancia como en la adultez. Se caracteriza por un aumento de δ-ALA y coproporfirina en orina. Baja actividad enzimática medida en eritrocitos.

Porfiria Intermitente Aguda Recesiva Rara Los pacientes son clínicamente diferentes de aquellos con PIA dominante. Síntomas: desórdenes encefálicos retardo severo del desarrollo cataratas retardo psicomotor ataxia convulsiones

Porfiria Variegata Recesiva Rara Síntomas: Lesiones cutáneas. Deformación esquelética de la mano. Baja estatura. Retardo mental. Convulsiones.

Coproporfiria Hereditaria Recesiva Rara Hay dos tipos con relación al fenotipo/genotipo. Tipo 1: pacientes pequeños, con fotosensibilidad cutánea, retardo del desarrollo y psicomotor, defectos neurológicos. Tipo 2 o Harderporfiria: los RN presentan ictericia y anemia hemolítica, pero no síntomas neurológicos.

Diagnóstico bioquímico   Síntomas Diagnóstico bioquímico Detección portadores Orina Heces G.R. Plasma (nm) Actividad enzimática y análisis de ADN Porfirias Recesivas Raras Porfiria ALA-deshidratasa Neuropatías agudas y crónicas ALA, Copro III Normal Zn-proto IX Secuenciamiento del gen ALAD y baja actividad ALAD (eritrocitos) Porfiria Eritropoyética Congénita Fotosensibilidad severa con o sin hemólisis Uro I, Copro I Copro I 615 – 618 Secuenciamiento del gen UROS y GATA1, baja actividad UROS (eritrocitos) Porfiria hepato-eritropoyetica Fotosensibilidad severa Uro III Isocopro, Hepta Zn- proto IX 618 – 620 Secuenciamiento del gen UROD y baja actividad UROD (eritrocitos)

Algoritmo para el diagnóstico diferencial de las Porfirias Síntomas neuroviscerales agudos (con o sin lesiones) Urticaria inducida por el sol o eritema Lesiones de Piel activas: erosiones +/- papulas Porfirinas urinarias o plasmáticas Protoporfirinas eritrocitarias Cuantificación orina de PBG y ALA Normal Incrementado Normal Incrementado Normal Incrementado Excluir porfiria agudas como causa de síntomas agudos. Pero ante sospecha determinar PBG deaminasa eritrocitaria y porfirias fecal para excluir PIA, PV, CH Medidas de porfirinas fecal y protoporfirinas eritrocitarias (si es clínicamente indicado). Si ambos es normal, no esta ligado a las porfirias. Excluir PPE. Excluir otras porfirias cutáneas por testeo de porfirinas en heces y orina Medir PBG deaminasa en orina y porfirias fecal para confirmar PIA, PV, CH Realizar determinaciones de porfirinas en plasma, orina y si es necesario en heces también. EPP confirmada por fluorescencia en eritrocitos

Vampiros = Porfíricos?? MUCHAS GRACIAS!!

INTEGRANTES: Tempestti, Lilen Tello, Marisol Benitez, Valeria Villegas, Ayelén Berducci, Patricio Weisgerber, Stefani Fernandez, Victoria Rosales, Gabriela Gomez, Gabriela Aragón, Carolina Mañas, Mariana