Reagudización infecciosa de la EPOC José María Molero García CS San Andrés. DA Centro (MADRID)

Importancia de las reagudizaciones de la EPOC. 1,5-2% de las urgencias hospitalarias 13,7% de las infecciones que ingresan Hospitalización 10-40% de los episodios 50-60% de los atendidos en urgencias ingresan en el hospital 24% de los hospitalizados ingresan en UCI 3-21% de mortalidad hospitalaria 3,4-14% en hospitalizados en planta 21% en ingresados en UCI con ventilación mecánica 15% de mortalidad en 3 meses posteriores a reagudización 3 visitas urgencias/año:5% vuelven antes de 1ª semana . Halpin DM, Decramer M, Celli B, Kesten S, Liu D, Tashkin DP. Exacerbation frequency and course of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012; 7:653-61. Donaldson GC. Thorax 2002; 57:847-52. Soler-Cataluña JJ. Thorax 2005;60:925-31.

Origen de las exacerbaciones de la EPOC Frecuentes 50-70% por Infección del árbol traqueobronquial ( Neumonía) 5-10% Contaminación ambiental (dióxido de azufre, ozono), polvo, humo, vapores MenoS frecuentes Respiratorias: neumonía, neumotórax, embolia pulmonar, derrame pleural. Fracturas costales, traumatismo torácico, neumotórax Obstrucción vía aérea superior Empeoramiento de patologías asociadas o nuevas Causas cardiacas: Insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, cardiopatía isquémica aguda Abandono del tratamiento Fármacos: tranquilizantes, sedantes, hipnóticos, β-bloqueantes Bajas temperaturas Desconocida (hasta 1/3 de los casos)

Etiología infecciosa de la EPOC Infecciones respiratorias: 50% (leve-moderado) 75-80% (graves) Bacterianas 40-50% Haemophilus influenzae, parainfluenzae 20-40% Neumococo 10-15% Moraxella catarrhalis Enterobacterias GRAM (-), incluida P. aeuroginosa S. aureus 1-2% Atípicos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae 5-20% Víricas: gripe, rhinovirus, parainfluenza, coronavirus, VRS 30-40% Coinfección: virus + bacterias 25% (pacientes graves, edad avanzada) Sapey E, Stockley A. COPD exacerbations: aetiology. Thorax. 2006;61:250-8. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, et al. Infections of airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173:1114-21. Miravitlles M, Espinosa C, Fernández-Laso E, Martos JA, Maldonado JA, Gallego M and Study Group of Bacterial Infection in COPD. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest, 1999;116:40-6. Sethi S, Sethi R, Eschberger K, et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356–361 Shimizu K, Yoshii Y, Morozumi M, Chiba N, Ubukata K, Uruga H, et al. Pathogens in COPD exacerbations identified by comprehensive real-time PCR plus older methods. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:2009-16. doi: 10.2147/COPD.S82752. eCollection 2015 En una revisión reciente, Mohan et al. detectó virus a través de PCR y RT-PCR en el 34,1% de los pacientes con una exacerbación aguda de la EPOC. Mohan A, Chandra S, Agarwal D, Guleria R, Broor S, Gaur B, Pandey RM Prevalence of viral infection detected by PCR and RT-PCR in patients with acute exacerbation of COPD: a systematic review. Respirology. 2010 Apr; 15(3):536-42. Sapey E, et al. Thorax. 2006;61:250-8. Miravitlles Met al. Chest, 1999;116:40-6. Sethi S,eta l. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:356–36. . Shimizu K, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:2009-16. Guía Latinoamericana de EPOC – 2014. Basada en Evidencia. (LatinEPOC – 2014)

Traqueobronquitis

Figure 1 Sputum bacteriology in patients with acute exacerbations of COPD in Hong Kong Respiratory Medicine 2005 99, 454-460DOI: (10.1016/j.rmed.2004.09.011) Pacientes hospitalizados Klebsiella pneumoniae (19.6%) Pseudomonas aeruginosa (16.8%) Haemophilus influenzae (7.5%) Acinetobacter baumannii (6.9%) Enterobacter species (6.1%) Staphylococcus aureus (6.1%)  Lin SH. Respirology. 2007 Jan;12(1):81-7. Bacterial flora in sputum of patients with acute exacerbation of COPD.

Reagudizaciòn Infecciosa EPOC aumento carga bacteriana traqueobronquial Cepillado Bronquial Lavado broncoalveolar Wang H, Gu X, Weng Y, Xu T, Fu Z, Peng W, Yu W. Quantitative analysis of pathogens in the lower respiratory tract of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Los cultivos microbianos han relacionado la aparición de síntomas respiratorios en las exacerbaciones de la EPOC a la incorporación de nuevas cepas a la flora bronquial, pero este cambio en la flora bacteriana justifica sólo parte de las exacerbaciones. Los análisis de microbiomas muestran altas abundancias relativas de géneros específicos, que pueden considerarse etiológicos para la mayoría de las exacerbaciones, mientras que la flora restante no cambia significativamente. Además, las exacerbaciones no sólo se relacionan con la sobrerepresentación de géneros aislados, sino también con cambios colaterales de la composición del microbioma como un todo El examen del microbioma respiratorio confirma que un agente patógeno bacteriano causal puede permanecer desapercibido por la microbiología convencional en algunas exacerbaciones, mientras que el cultivo identifica microorganismos que son sólo colonizadores Interacción Flora: Papel de la infección por rinovirus como inductor de cambios en la flora respiratoria con sobrerepresentación de Proteobacteria y justifica el hallazgo de coinfecciones virus-bacterias en una cuarta parte de las exacerbaciones de la EPOC El árbol bronquial no es un ambiente estéril, ni siquiera en personas sanas EPOC estable: 25-50% de colonización (microbioma) Wang H, et al. BMC Pulm Med. 2015 Aug 19;15:94. doi: 10.1186/s12890-015-0094-z.

EPOC Etiología de reagudizaciones Gravedad funcional Comorbilidad Progresión de la EPOC

EPOC. Etiología de reagudizaciones Relación con la función pulmonar  NIVEL DE GRAVEDAD Leve FEV 60-80% Moderado FEV 40-60% Severo FEV <40% Neumococo H. Influenzae BGN Enterobacterias comunes (E. coli, Klebsiella pneumoniae) BGN poco habituales (Pseudomona) FEV <50%:  x6 probabilidad H. influenzae ó P aeruginosa Eller J. Chest 1998; 113: 1542-48 // Miravitlles M. Chest 1999; 114: 40-6

EPOC: Etiología de reagudizaciones. Relación con la COMORBILIDAD Edad > 65 Hospitalización reciente Comorbilidad: 80% de los pacientes con EPOC se estima tienen al menos una condición crónica comórbido DM I Renal crónica Cirrosis Neoplasias Desnutrición Putcha N, Drummond MB, Wise RA, Hansel NN. Comorbidities and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence, Influence on Outcomes, and Management. Semin Respir Crit Care Med. 2015 ;36(4):575-91. doi: 10.1055/s-0035-1556063. Epub 2015 Aug 3. Aumentan la colonización faríngea por Gram (-) Fuertes asociaciones con la mortalidad y resultados clínicos en EPOC Putcha N, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2015 ;36(4):575-91. doi: 10.1055/s-0035-1556063.

EPOC. Factores de riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa Enfermedad grave (FEV < 30% de lo esperado) > 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año o uso de ATB antipseudomonicos en los 3 últimos meses Bronquiectasias significativas Aislamiento de P. aeruginosa en agudización previa o colonización bronquial por P. eruginosa Uso de corticosteroide oral (prednisona > 10 mg/día) en las últimas 2 semanas Hospitalizaciòn reciente ( > 24 horas últimos 3meses) Soler-Cataluña JJ, Piñeira P, Trigueros JA, Calle M, Almagro P, Molina J, et al. Guía española de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GesEPOC). Diagnóstico y tratamiento hospitalario de la agudización. Emergencias. 2013;25:301-17. Soler JJ,, et al. Guía española de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (GesEPOC). Diagnóstico y tratamiento hospitalario de la agudización. Emergencias. 2013;25:301-17.

EPOC Tratamiento de las agudizaciones Paso 1 Diagnostica la reagudización infecciosa Aumento de disnea, tos Presencia de esputo y/o cambio de características Paso 2 Disnea 3-4 de la escala mMRC. Cianosis de nueva aparición. Utilización de musculatura accesoria. Edemas periféricos nuevos SpO2 < 90% o PaO2 < 60 mmHg. PaCO2 > 45 mmHg (pH: 7,30-7,35). Comorbilidad significativa grave Complicaciones (arritmias graves, etc.). Determinar gravedad y el ámbito adecuado de tratamiento Paso 3 Necesidad de antibioterapia Diagnostico de la etiología (Infecciosa-bacteriana) Aumento de: Disnea Volumen esputo Purulencia esputo

EPOC: Efectividad de los antibióticos en la reagudización Tipo 1  disnea  volumen del esputo  de purulencia del esputo Tipo 2 2 de 3 criterios Tipo 3 1 de 3 criterios Éxito % 80 70 60 50 40 30 20 10 Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987; 106:196-204.  Placebo Antibiotico Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tratamiento: SI SI NO : ≥ 2 criterios clínicos Anthonisen NR, eta l Ann Intern Med. 1987; 106:196-204. 

EPOC. Importancia de la purulencia del esputo en la exacerbación de la EPOC La indicación de tratamiento antibiótico está supeditada a la presencia de un esputo purulento o a la aparición de cambios de sus características (color, opacidad, viscosidad y/o adherencia) que tienden a estar asociadas a un aumento de la purulencia. % La purulencia del esputo constituye la característica clínica que probablemente unifica a los beneficiarios de la administración de antibióticos, ya que la presencia de concentraciones elevadas de bacterias en estas circunstancias es prácticamente constante (cercana al 90%). Stockley RA, O'Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest. 2000;117:1638-45. Medline Soler N, Agustí C, Angrill J, Puig de la Bellacasa J, Torres A. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2007;62:29-35. El trabajo que se referencia en la diapositiva evidencia la importancia del cambio de color del esputo para orientar la necesidad de tratamiento antibiótico dada la mayor carga bacteriana existente cuando el esputo es purulento. Cuando las exacerbaciones no se acompañan de expectoración purulenta, la indicación de antibióticos es más dudosa. No obstante, el riesgo de que las secreciones respiratorias estén colonizadas por bacterias potencialmente patógenas es elevado en los pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo. Stockley RA. O'Brien C, Pye A, Hill SL.. Chest 2000;117:1638-1645. Miravitlles M, et al. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment?. Chest 2013; 144(5): 1571-1577

Indicaciones de derivación hospitalaria de la agudización de la EPOC Criterios clínicos de gravedad Necesidad de descartar otros procesos Imposibilidad de controlar la enfermedad en el domicilio por cualquier causa (médica, social) Evolución desfavorable de los síntomas en las siguientes 24-72 h pese al reajuste de tratamiento

Criterios de gravedad y factores de riesgo en la agudización de la EPOC [Hospitalización] Criterios de gravedad de la AEPOC Factores de riesgo de mala evolución de las agudizaciones EPOC EPOC muy grave Cualquier EPOC con: Cianosis intensa Disnea intensa (mMRC 4) Necesidad de oxigenoterapia basal crónica. Hipercapnia Inestabilidad hemodinámica: FR > 30 rpm, FC > 120 lpm, hipoxemia severa (Sat O2 < 90%), edema periférico, hipotensión grave Respiración paradójica Uso de musculatura accesoria de la respiración Signos de fracaso muscular ventilatorio Sospecha de complicación pulmonar (neumonía, TEP, etc.) Comorbilidad significativa grave en riesgo de descompensación. (enfermedad cardiovascular activa, FA, Cor pulmonale, insuficiencia renal crónica avanzada grave, hepatopatía crónica, inmunosupresión severa, enfermedad tumoral maligna activa). Fracaso del tratamiento inicial correcto EPOC grave y muy grave ≥ 4 agudizaciones en el último año Presencia de comorbilidad cardiovascular Historia de ingresos previos por agudización de EPOC Edad >70 años Condiciones sociofamiliares desfavorables (paciente sin capacidad de auto cuidado) No tolera bien la vía oral   Miravitlles M, Monsó E, Mensa J, Aguaron J, Barbera J, Barcena M, et al. Tratamiento antimicrobiano de la agudización de la EPOC: Documento de consenso 2007. Arch Bronconeumol. 2008; 44:100-8.  Condiciones generales de los pacientes • La intensidad de los síntomas no pone en peligro la vida del paciente. • No tiene enfermedad concomitante o está bien controlada. • No ha tenido hospitalizaciones por E–EPOC en los seis meses anteriores. • Tiene apoyo domiciliario adecuado(356). • Tolera bien la vía oral.

Evidencia uso antibióticos en reagudización infecciosa EPOC Evidencia ALTA y Recomendación FUERTE Uso ATB exacerbaciones graves y muy graves. Evidencia ALTA y Recomendación DÉBIL: Exacerbaciones leves y moderadas con expectoración purulenta y/o nivel de PCR elevado ( ≥ 40 mg/L) Miravitlles M, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Llor C. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest. 2013;144(5):1571–7. Varios estudios plantean que la PCR sería un biomarcador adecuado para el diagnóstico de la exacerbación, y que además su elevación se asocia con el incremento del riesgo de hospitalización y mortalidad. Sin embargo, hay estudios con resultados variables, probablemente asociados a la falta de especificidad como marcador pulmonar, por lo que se vería afectado por otros factores asociados El uso de antibióticos ha demostrado reducir de manera efectiva las tasas de mortalidad y de fallo del tratamiento en pacientes con agudizaciones de EPOC graves (pacientes ingresados en cuidados intensivos) PCR: una concentración elevada (> 40 mg/L), no permite distinguir la etiología de la exacerbación, pero sí predice la mala evolución clínica. Guía LatinEPOC–2014. Basada en Evidencia Miravitlles M, ey al. Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment? Chest. 2013;144(5):1571–7.

Alta tasa de fracaso en tratamiento ambulatorio: EPOC. Factores de riesgo de fracaso, recaída temprana y/o mala evolución de la reagudización Severidad de la EPOC subyacente: EPOC g/muy grave (FEV1 < 50%) ≥ 4 reagudizaciones al año Disnea intensa (mMRC 4) Severidad de la reagudización Niveles elevados PCR Edad >70 años Comorbilidad grave (> 2 comorbilidades distintas de EPOC) Uso previo de antibiótico (15 días) y/o corticoides (3 meses) Hospitalización por exacerbación el año previo Malas condiciones sociales del entorno familiar y domiciliario Alta tasa de fracaso en tratamiento ambulatorio: 12-26% Fracaso del tratamiento con AECOPD En pacientes ambulatorios, con exacerbación leve a moderada, el fracaso generalmente se define como una resolución incompleta, persistencia o empeoramiento de los síntomas que requieren un nuevo curso de antibióticos y / o corticoesteroides orales u hospitalización En los pacientes con EPOC severa que necesitan hospitalización o acceso a la sala de emergencia, el fracaso se define como la muerte por AECOPD o su complicación, el inicio de la ventilación mecánica después del segundo día de hospital, la intubación con ventilación mecánica, la intensificación de la terapia farmacológica o la readmisión hospitalaria para EPOC dentro 30 días de alta. Mantero M, et al. Acute exacerbations of COPD: risk factors for failure and relapse. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12: 2687–2693. Guía Latinoamericana de EPOC – 2014. Basada en Evidencia. (LatinEPOC – 2014) https://alatorax.org/es/departamentos/epoc

EPOC: Indicaciones del tratamiento antimicrobiano FR mala evolución/fracaso Indicaciones de antibioterapia FEV1 < 50%  4 reagudizaciones al año Edad >70 años Comorbilidad grave (> 2) Corticoterapia previa (3 meses) y/o antibioterapia (15 días previos) Hospitalización por exacerbación el año previo Malas condiciones sociales del entorno familiar y domiciliario FEV1: 60-80%: 3 criterios de Anthonisen FEV1: 40-60%: 2 criterios* + fiebre en ausencia de otro foco o algún factor de mala evolución 2 criterios (sin purulencia) + PCR elevada ( ≥ 40 mg/L) FEV1 < 40%: Purulencia* Cualquier otro criterio +/- Fiebre (en ausencia de otro foco) o algún FR de fracaso al tratamiento o PCR elevada (*) Esputo purulento

EPOC. Indicaciones del tratamiento antimicrobiano Manifestaciones Clínicas de infección en EPOC EPOC leve EPOC moderado EPOC Grave 3 criterios de Anthonisen 2 Criterios (*) + Fiebre o FR 2 Criterios (*) + PCR elevada Purulencia 1 Criterio + Fiebre o FR o PCR Tratamiento antimicrobiano (*) Purulencia del esputo FR: Factor de riesgo de mala evoluciòn o fracaso

BACTERIAS GRAM (+) BACTERIAS GRAM (-) ANAEROBIOS ATIPICOS S. epidemidis S. aureus Listeria Estp grupo B Enterococco Neumococo S. Pyogenes Neisseria meningitidis H. Influenzae E. coli Klebsiella, Proteus Enterobacter Serratia marcescens Pseudomona aeruginosa Boca Intestino Bacteroides fragilis Mycoplams Chlamydia Legionella Penicilina G, V PNC RP (oxacilina, meticilina, cloxacilina) Amoxicilina, Ampicilina Clavulanico Ureido/carboxipenicilinas (Ticarcilina, Carbenicilina, Piperacilina) Cefalosporinas 1ª generación Cefalosporinas 2ª generación Cefoxitina Cefalosporinas 3ª y 4ª generación (Ceftazidima)* Quinolonas Moxifloxacin Quinolon Aztreonam Carbapenem (Incluidos BLEE) (Excepto Ertapenem)* Glicopéptidos (Vancomicina, Teicoplanina) Lipopéptidos cíclicos (Daptomicina) Oxazolidinonas (Linezolid) Linezolid Fosfomicina Aminoglicósidos Macrólidos Macrolido Clindamicina Metronidazol Tetracilina Tetraciclinas Tetracicl MRSA Glicilcliclinas: Tigleciclina (BLEE) Glicilcliclinas: Tigleciclina http://es.wikipedia.org/wiki/Anexo:Clases_de_antibi%C3%B3ticos Oxazolidinonas (Linezolid)

Resistencia a los antimicrobianos de los patógenos GRAM[-] Producción de betalactamasas Multiesistencias Haemophilus influenzae Moraxella Catharralis Penicilinas (betalactamasas) Escherichia coli Betalactamasas de espectro extendido (BLEE) Quinolonas Multirresistencias Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa BLEE Carbamapenem

Factores de riesgo de Bacterias GRAM-Negativas en AEPOC Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Edad >65-70 años Comorbilidad crónica FEV < 50% Antibioterapia en año previo Escherichia coli Klebsiella spp Proteus spp Serratia spp FEV < 30% Antiboterapia en 3 meses previos o > 4 ciclos en año anterior Corticoterapia sistemica mantenida Hospitalizaciòn reciente Bronquiectasias Pseudomonas aeruginosa

Elección tratamiento antibiótico en reagudización infecciosa EPOC Patrón de resistencias locales de patógenos Características del paciente (edad, comorbilidad) Gravedad de la EPOC Riesgo de infección por P. aeruginosa Preservar uso de fluorquinolonas

Pautas de tratamiento empíricos en reagudizaciones infecciosas de la EPOC Definición Características Etiología Elección Alternativa EPOC leve o moderado FEV1 >50% < 65 años y sin comorbilidad crónica significativa, ni otros factores de riesgo de mal pronóstico H. Influenzae S. pneumoniae M. Catarrhalis Amoxicilina/clavulánico 500/125 mg/8 h (VO), [5-7 días] Claritromicina 500 mg/12h (VO), [7-10 días] Cefditoreno 400mg/12 (VO), [5-7 días] ó Levofloxacino 500 mg/d (VO) [5-7 días] ó Moxifloxacino 400 mg/d (VO), [5-7 días] > 65 años, con comorbilidad crónica significativa H.influenzae, M catarrhalis y aumentan otros bacilos entéricos GRAM (-) como E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp (Cambiar si exposición a ese antibiótico 3 meses previos) Grave o muy grave sin riesgo de infección por P. aeruginosa < 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año Grave o muy grave con riesgo de infección por P. aeruginosa ≥ 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año H. influenzae, S. aureus, bacilos entéricos GRAM(-) Alto riesgo de P. aeruginosa, Ciprofloxacino 500 -750 mg/12 h (VO), 7-10 días Levofloxacino 500 mg/12 h (IV/VO a dosis altas) [10-14 días] (Valorar hospitalización) Betalactámicos específicos vía IV en hospital (cefepima, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, imipenem o meropenem) Aminoglucósidos Llor C, Moragas A, Hernández S, Bayona C, Miravitlles M. Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012:716-23. doi: 10.1164/rccm.201206-0996OC. Epub 2012 Aug 23.

Dosis de los antimicrobianos recomendados para el tratamiento en reagudizaciones infecciosas de la EPOC ANTIMICROBIANO DOSIS DURACIÓN Amoxicilina-ácido clavulánico 500-125 mg/8 h 2000-125 mg/12 h 1-2 g/200 mg/6-8 h IV 7 días 5 días Azitromicina 500 mg/24 h 3-5 días Cefditoreno 200-400 mg/12 h (preferible 400 mg) 5-7 días Cefepima 2 g/8-12 h IV 10 días Cefotaxima 1-2 g/8 h IV Ceftriaxona 1-2 g/12-24 h IV Ceftazidima 2 g/8 h IV 7-10 días Ciprofloxacino 500-750 mg/12 h Imipenem, Meropenem 0,5-1 g/6-8 h IV 10-14 días Levofloxacino 500 mg/24 h VO/IV Moxifloxacino 400 mg/24 h Telitromicina 800 mg/24 h Piperacilina -tazobactam 4-0,5 g/6-8 h IV