“Desenredando los fenotipos y endotipos en asma” Dr. Luis Pérez Martini Pediatra-Neumólogo

Es la expresión clínica mas importante. ASMA Es una condición heterogénea con fenotipos diferentes y expresiones clínicas distintas, que dependen de edad, sexo, patrón genético, y exposición ambiental. Sibilancia (wheeze): Es la expresión clínica mas importante. Stein R, Martínez F, Ped Resp Rev 2004; (5): 155-161.

Fenotipo ”endotipo” ¿asma? “sibilancia” Ambiente Genotipo

1995-2011

1999 2001-2008 2011

Fenotipos diferentes de “asma” la experiencia de Tucson 14% 20% 15% % ? Martínez F, NEJM 1995; 332:1338-138 Stein R, Martínez F, Pediatric Respir Review 2004; 5:155-161 Castro-Rodríguez JA Neumología Pediátrica SOLANEP; 2005

Razón del estudio: Abordaje clínico e epidemiológico han identificado factores para diferenciar “asma” del fenotipo “sibilancia” Objetivo: Comparar los fenotipos epidemiológicos identificados por medio de Análisis de Clases Latentes (ACL) con los fenotipos clínicos. Método: Cohorte multinacional multicéntrica de 1,133 niños desde nacimiento hasta los 6 años de edad, cuestionarios “sibilancias en últimos 12 meses”. Se efectuó ACL de sibilancias y su asociación con fenotipos clínicos con características relacionadas a asma como atopia, PFP, FeNO, determinantes genéticos, ambientales y respuesta a tratamiento.

Fenotipos epidemiológicos de acuerdo a ACL

Fenotipos clínicos

Fenotipos clínicos Definición “Asthma diagnosis” Diagnóstico de asma por un médico al menos alguna vez en la vida, o diagnósticos recurrentes de bronquitis asmática, espástica o obstructiva. Reportada por los padres a la edad de 6 años. “Multitrigger wheeze” Al menos 2 de 6 desencadenantes (frío, esfuerzo, polvo, animales, grama, otro) que reporte sibilancias durante al menos un periodo de seguimiento entre 3 a 6 años de edad. “Unremitting wheeze” (al menos uno) Tener síntomas entre distintos episodios de sibilancias o tener sibilancias sin resfrío, durante al menos un periodo de seguimiento entre 1 a 6 años de edad “Recurrent unremitting wheeze” Tener síntomas entre distintos episodios de sibilancias o tener sibilancias sin resfrío, durante dos o más periodos de seguimiento entre 1 a 6 años de edad de forma recurrente “Frequent wheeze” Tener síntomas de sibilancias al menos una vez al mes durante un periodo de seguimiento entre 1 a 6 años de edad “Episodic wheeze” Tener episodios de sibilancias concomitantemente con resfríos, pero no sibilancias entre dichos episodios entre 1 a 6 años de edad

Interrelación entre fenotipos clínicos y epidemiológicos

Valor predictivo de los fenotipos clínicos Interpretación: El fenotipo “recurrent unremitting wheeze” tiene el mayor grado de especificidad (A) y el fenotipo “unremitting wheeze” tiene la mayor sensibilidad (B). Puede observarse la diferencia en sensibilidad entre el fenotipo “unremitting wheeze” y el fenotipo “dianóstico de asma” (área sombreada de la curva B).

Resumen El asma no es una simple enfermedad sino más bien un síndrome con varios desordenes asociados a sibilancias. (fenotipos) El fenotipo (ACL) “transient wheeze” no fue asociado a predisposición atópica y únicamente con baja función pulmonar. El fenotipo (ACL) “persistent wheeze” fue asociado fuertemente con el locus asmático en el cromosoma 17q21. El fenotipo (ACL) “late onset wheeze” mostró una débil asociación de riesgo genético, pero fue relacionado fuertemente con sensibilización atópica y altos niveles de FeNO a los 6 años de edad.

Resumen El fenotipo (ACL) “intermediate wheeze” es una genuina contribución del análisis LCA. Es un grupo heterogéneo con fuertes determinantes ambientales. (tabaquismo in utero) El fenotipo clínico “asthma diagnosis” fue asociado fuertemente con historia familiar de asma. Pero debe tomarse con cautela por su baja sensibilidad. El fenotipo clínico “frequent wheeze” se correlaciona muy mal con los otros fenotipos de LCA, tiene una débil asociación con atopia y su función pulmonar es casi normal, por lo tanto no lo recomendamos como una severidad de la enfermedad.

Resumen El fenotipo clínico “episodic wheeze” es más una condición de sibilancias durante los episodios virales, con una baja correlación con los otros fenotipos LCA. Es muy poco probable que sea una condición crónica que deteriore la función pulmonar. Más bien es una respuesta desproporcionada a una infección viral con vías aéreas mecánicamente alteradas, la cual, resolverá con el crecimiento.

Conclusiones Los fenotipos clínicos “multitrigger” y “(recurrent) unremitting wheeze” se parecen entre sí y son los hallazgos más importantes de este análisis, ya que tienen una alta correlación con los fenotipos de ALC (epidemiológicos). El fenotipo clínico “unremitting wheeze” fue el de mayor sensibilidad y si es de la variedad “recurrente” adquiere mayor especificidad. Por lo que se pudiera proponer como definición de asma en estudios clínicos. Los fenotipos epidemiológicos por ACL “persistent wheeze” y “late-onset wheeze” están asociados fuertemente a riesgo genético de asma, sensibilización atópica (ácaros y polen) y nivel elevado de FeNO. La función pulmonar está comprometida pero responde muy bien a broncodilatador. Por lo que se pudiera proponer como definición de asma en estudios epidemiológicos.

…del fenotipo al endotipo

Fenotipo: Propiedades observables de un organismo que son producidas por la interacción de el genotipo y su ambiente. Asma alérgica Th2 de inicio-temprano Asma eosinofílica persistente de inicio-tardío AERD (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina) Asma Inducida por Ejercicio (AIE) Asma relacionada a Obesidad Asma neutrofílica Asma paucigranulocítica*

Endotipo: Propiedades biológicas específicas identificables (mecanismos moleculares y celulares) que expliquen las propiedades observables de un fenotipo. Asma asociada a Th2 Asma no asociada a Th2 o “non-Th2”

Clásico proceso inmune en la vía aérea de un paciente con asma asociada a Th2 (Inmunidad adquirida o adaptativa)

Esquema propuesto de factores en el desarrollo de asma asociada a Non-Th2 (Inmunidad innata)

Endotipos y Fenotipos Asma asociada a Th2: Asma asociada a Non-Th2: Asma alérgica Th2 de inicio-temprano Asma eosinofílica persistente de inicio-tardío AERD (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina) Asma Inducida por Ejercicio (AIE) Asma asociada a Non-Th2: Asma relacionada a Obesidad Asma neutrofílica Asma paucigranulocítica*

Asma asociada a Th2 Asma no asociada a Th2 FENOTIPOS EN ASMA Y SUS CORRESPONDIENTES ENDOTIPOS Fenotipo Historia Natural Hallazgos clínicos y fisiológicos Patobiología y Biomarcadores Genética Respuesta a tratamiento Alérgico de Inicio temprano Inicio temprano (niños y prescolares) Síntomas alérgicos y otras enfermedades (rinitis y dermatitis atópica) IgE específica; Th2 citokinas (IL-4, IL-5, IL-13); Eosinófilia; engrosamiento de MBS 17q12 Corticosteroides; Anti-IgE; Anti-IL-5; Anti-IL-4/IL-13 Inmunoterapia Fenotipo Historia Natural Hallazgos clínicos y fisiológicos Patobiología y Biomarcadores Genética Respuesta a tratamiento Alérgico de Inicio temprano Inicio temprano (niños y prescolares) Síntomas alérgicos y otras enfermedades (rinitis y dermatitis atópica) IgE específica; Th2 citokinas (IL-4, IL-5, IL-13); engrosamiento de MBS 17q12 Corticosteroides; Anti-IgE; Anti-IL-5; Anti-IL-4/IL-13 Inmunoterapia Eosinofílica de inicio tardío Inicio adultos, severa Sinusitis; pólipos nasales; poco alérgica AERD (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina) Refractaria a CS; eosinofilia; IL-5, IL-13; cysteinyl leukotrienos C4, D4 Y E4 Responde Anti-IL-5; ATLR; Parcialmente a CS (altas dosis); Anti-IL13? Inducido por Ejercicio Leve; intermitente con ejercicio Activación de Mastocito; Th2 citokinas; cysteinyl leukotrieno Responde ATLR, beta-2 agonistas, Anti-IL-9 Relacionado a obesidad Inicio adultos Mujeres; muy sintomáticas; HRB no muy claro; No Th2; stress oxidativo Pérdida de peso; antioxidantes; terapia hormonal? Fenotipo Historia Natural Hallazgos clínicos y fisiológicos Patobiología y Biomarcadores Genética Respuesta a tratamiento Alérgico de Inicio temprano Inicio temprano (niños y prescolares) Síntomas alérgicos y otras enfermedades (rinitis y dermatitis atópica) IgE específica; Th2 citokinas (IL-4, IL-5, IL-13); engrosamiento de MBS 17q12 RespCorticosteroides; Anti-IgE; Anti-IL-5; Anti-IL-4/IL-13 Inmunoterapia onde a CS Eosinofílica de inicio tardío Inicio adultos, severa Sinusitis; pólipos nasales; poco alérgica AERD (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina) Refractaria a CS; eosinofilia; IL-5, IL-13; cysteinyl leukotrienos C4, D4 Y E4 Responde Anti-IL-5; ATLR; Parcialmente a CS (altas dosis); Anti-IL13? Inducido por Ejercicio Leve; intermitente con ejercicio Activación de Mastocito; Th2 citokinas; cysteinyl leukotrieno Responde ATLR, beta-2 agonistas, Anti-IL-9 Relacionado a obesidad Inicio adultos Mujeres; muy sintomáticas; HRB no muy claro; No Th2; stress oxidativo Pérdida de peso; antioxidantes; terapia hormonal? Neutrofílico VEF1 muy bajo; mucho atrapamiento aéreo Neutrofilia en esputo; Activación de respuesta inmune innata Th17; IL-8; Resistencia a CS; Macrólidos?; Anti-TNF-α; Teofilinas? Fenotipo Historia Natural Hallazgos clínicos y fisiológicos Patobiología y Biomarcadores Genética Respuesta a tratamiento Alérgico de Inicio temprano Inicio temprano (niños y prescolares) Síntomas alérgicos y otras enfermedades (rinitis y dermatitis atópica) IgE específica; Th2 citokinas (IL-4, IL-5, IL-13); engrosamiento de MBS 17q12 Corticosteroides; Anti-IgE; Anti-IL-5; Anti-IL-4/IL-13 Inmunoterapia Eosinofílica de inicio tardío Inicio adultos, severa Sinusitis; pólipos nasales; poco alérgica AERD (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina) Refractaria a CS; eosinofilia; IL-5, IL-13; cysteinyl leukotrienos C4, D4 Y E4 Responde Anti-IL-5; ATLR; Parcialmente a CS (altas dosis); Anti-IL13? Inducido por Ejercicio Leve; intermitente con ejercicio Activación de Mastocito; Th2 citokinas; cysteinyl leukotrienos Responde ATLR, beta-2 agonistas, Anti-IL-9 Fenotipo Historia Natural Hallazgos clínicos y fisiológicos Patobiología y Biomarcadores Genética Respuesta a tratamiento Alérgico de Inicio temprano Inicio temprano (niños y prescolares) Síntomas alérgicos y otras enfermedades (rinitis y dermatitis atópica) IgE específica; Th2 citokinas (IL-4, IL-5, IL-13); Eosinofilia; engrosamiento de MBS 17q12 Corticosteroides; Anti-IgE; Anti-IL-5; Anti-IL-4/IL-13 Inmunoterapia Eosinofílico de inicio tardío Inicio adultos, severa Sinusitis; pólipos nasales; poco alérgica AERD (Enfermedad Respiratoria Exacerbada por Aspirina) Refractaria a CS; eosinofilia; IL-5, IL-13; cysteinyl leukotrienos C4, D4 Y E4 Responde Anti-IL-5; ATLR; Parcialmente a CS (altas dosis); Anti-IL13? Asma asociada a Th2 Asma no asociada a Th2 Wenzel S. Nature Med 2012;18 (5):716-725 / Agache C, et al. Allergy 2012;67:835-846

Conclusiones Existe evidencia que el fenotipo “Th-2 high” se encuentra en el 50% de las personas con asma leve, moderada o severa. Pero queda el otro 50% que no presenta este proceso inmune y los datos al momento no son concluyentes. Además del complejo proceso inmuno-patológico celular de la inmunidad innata y adquirida, se agregan los cambios estructurales de las vías aéreas (epitelio). El conocimiento de fenotipos específicos y posibles endotipos podrá en el futuro confeccionar a la medida tratamientos individualizados con mayor intervención específica molecular.

“Es tentador preguntarse si esta cadena retorcida de azúcares con cuentas de bases púricas y pirimidínicas no será, de hecho, Dios?” James Watson Al igual que una compleja partitura musical, sin una orquesta de células (intérpretes) y epigenotipos (instrumentos) que lo expresen, el contenido genético es algo inerte. La ciencia está revelando ahora cómo se interpreta nuestra partitura genética, y parece que la ejecución de esta partitura puede cambiar de forma drástica entre generaciones sin que se altere la secuencia del ADN. (Epigenética) http://epigenome.eu/es/1,3,0

“Es tentador preguntarse si esta cadena retorcida de azúcares con cuentas de bases púricas y pirimidínicas no será, de hecho, Dios” James Watson De la misma forma como un director de orquesta controla la dinámica de una interpretación sinfónica, los factores epigenéticos dirigen la interpretación del ADN dentro de cada célula viviente. El entendimiento de estos factores podría revolucionar la biología evolutiva y del desarrollo y afectar así a prácticas de áreas tan diversas como la medicina. http://epigenome.eu/es/1,3,0

“Es tentador preguntarse si esta cadena retorcida de azúcares con cuentas de bases púricas y pirimidínicas no será, de hecho, Dios” James Watson Para responder a Watson, “El alfabeto genético es más parecido a la palabra de Dios, y su traducción a su mano.” http://epigenome.eu/es/1,3,0