Farmacovigilancia hospitalaria Marcelo Ponte Medicina Interna – Farmacología Clínica Comité de farmacovigilancia. Htal Argerich Ministerio de Salud de la Nación Docente fcologia. USAL, CEMIC, UBA.

Fv hospitalaria. Justificación 4ta a 6ta causa de muerte en países desarrollados. Hasta 20% de pacientes hospitalizados. Hasta 40% de pacientes hospitalizados presentan interacción Medicamentosa. Alto porcentaje de IDU en pacientes ancianos.

Fv hospitalaria. Justificación 0,5 - 12% de ingresos hospitalarios 8 – 10% de mortalidad en ingresos por RAM en mayores de 60 años 0,4 de ingresos fallecen por RAM 0,25 día por ingreso 10 días mas por estadía

Como se ven los medicamentos

pero pueden resultar…

Uso racional de medicamentos URM

Por que hacer farmacovigilancia? Evaluar preventabilidad de RAM Impacto económico de RAM Evaluar costo – beneficio de drogas para elaborar guías clínicas. Evaluar costos indirectos de nuevas drogas para ETS Monitoreo de drogas genéricas o similares

Costo - beneficio de drogas para guías clínicas NEAR (Net efficacy adjusted for risk) Boada J et al. Net Efficacy Adjusted for Risk (NEAR): A Simple Procedure for Measuring Risk:Benefit Balance

Costo - beneficio de drogas para guías clínicas NEAR (Net efficacy adjusted for risk) Boada J et al. Net Efficacy Adjusted for Risk (NEAR): A Simple Procedure for Measuring Risk:Benefit Balance

Costo - beneficio de drogas para guías clínicas NEAR (Net efficacy adjusted for risk)

Evaluar costos indirectos de nuevas drogas para ETS Hospitalizaciones por RAM. Gastos en tratamiento ambulatorio de RAM. Gastos de monitoreos. Gastos por rotación de medicación. Gastos por falla de tratamiento

Monitoreo de drogas genéricas o similares Falla de eficacia Ausencia de RAM de tipo ¨A¨ esperables Cambio de frecuencia de RAM tipo ¨B¨ ante modificación de excipientes.

Farmacovigilancia hospitalaria ¿Servicios a evaluar? ¿Salas de Internación? ¿Hospital de día? ¿Consultorios?

Farmacovigilancia hospitalaria ¿Alcances de la farmacovigilancia? Detección de RAM Desarrollo de estudios para interpretación de RAM Estudios farmacoepidemiológicos Estudios de interacciones medicamentosas Uso inapropiado de drogas en ancianos Otros

Drug Related Problem. PCNE

Drug Related Problem

Comité de fv. Hospital Argerich Prueba piloto. Noviembre 2007 – junio 2008. Sala de Clínica Médica. Comité Hospitalario. A partir de junio 2008.

Comité de farmacovigilancia Objetivos I Detectar RAM en pacientes hospitalizados Detectar hospitalizaciones por RAM Detectar morbimortalidad por RAM Determinar consumos, usos inapropiados, interacciones, etc en pacientes hospitalizados.

Comité de farmacovigilancia Objetivos II Comunicación de información procesada al ámbito de la salud. Más de 30 trabajos en congresos Mas de 15 publicaciones

Detección de RAM en fv hospitalaria Pacientes hospitalizados Pacientes ambulatorios Pacientes hospital de día Farmacovigilancia específica de drogas.

Detección de RAM en fv hospitalaria Pacientes hospitalizados RAM clínicos. Detección por médicos de servicios. RAM subclínicos (global) Laboratorio general cada 48 - 72 hs en pacientes agudos. ECG basal Rx torax

Detección de RAM en fv hospitalaria RAM subclínicos (toxicidades específicas) ECG a las cuatro vidas medias de droga torsadogénica Medio interno en drogas específicas: Corticoides en bolo Drogas con toxicidad tubular renal Monitoreo de glucemias (esteroides) Dosajes plasmáticos en interacciones Otros: test genéticos.

Detección de RAM en fv hospitalaria Servicios con alta tasa de RAM Unidades de cuidados intensivos Cardiología Clínica médica CCV Servicios con baja tasa de RAM Ginecología Obstetricia Urología

Detección de RAM en fv hospitalaria Hospital de día. Planilla de RAM como parte de HC. Fv específica de drogas: Nuevas drogas antiHIV. Anti TNF, inhibidores de la coestimulación. dextropropoxifeno

Planilla de servicios CAMA NOMBRE RAM sospechado DROGA involucrada  

Planilla de seguimiento de RAM Cama Iniciales RAM Droga Fecha inicio de droga Fecha inicio de RAM Fin RAM Tto Serio SI/NO Reporte ANMAT  

Farmacovigilancia. Principios Definición OMS. Evento adverso por drogas no previsible. Definición FDA. Evento adverso por drogas no buscado.

Causalidad de drogas. Algoritmo Naranjo   Si No No sabe Hay evidencia de este RAM por este fármaco +1 -1 Apareció luego de la droga +2 Desapareció al suspender la droga Hay causas alternativas Reapareció al readministrar la droga Reapareció con placebo Estaba la droga en concentraciones tóxicas Se incrementó el RAM al subir la dosis o viceversa Tuvo este RAM en anteriores exposiciones Se confirmo el RAM por algún medio objetivo

RAM. Causalidad de drogas. OMS Cierto. Asociado temporalmente, responde a la suspensión. No se explica por otras cosas. Reaparece ante la reexposición. Probable. Asociado temporalmente, responde a la suspensión. No se explica por otras cosas. Posible. Asociado temporalmente. Puede ser explicado por otras causas. La respuesta a la retirada no es clara o no es posible. Improbable. Relación temporal dudosa. Puede ser explicado por otras causas. Condicional. Falta información. No clasificable. No evaluable.

Algoritmos de causalidad. MADRAC Algoritmo MADRAC HOO SE LEI et al. ADVERSE DRUG REACTION REPORTS IN MALAYSIA: COMPARISON OF CAUSALITY ASSESSMENTS. 2007

Algoritmos de causalidad. Hutchinson Algoritmo de Hutchison si incierto No Antecedentes 1 -1 Causa alternativa 2 Asoc temporal -2 Cocentracion sang dechallenge rechallenge Hutchinson TA et al. An algorithm for the operational assessment of adverse drug reactions. JAMA. 1979.

Algoritmos de causalidad. Jones Algoritmo de Jones Asoc temporal No Improbable si Suspensión No Posible Si Mejora? No Posible Si Readministracion No Otra causa No Probable Si Reaparece? No Posible Muy probable

Indice de asociación absoluto

Indices de asociación relativos a diferentes RAM de la misma Planta medicinal

Indices de mismo RAM con diferentes plantas medicinales

RAM. Clasificación A. ¨Aumentados¨. Previsibles, dosis dependiente. B. No previsibles, dosis independiente. C. Crónicos D. Diferidas E. Luego de retiradas F. Falla terapeutica

RAM. Clasificación Sistema DoTS Dosis Tiempo Susceptibilidad

RAM. Clasificación mecanística E factor Extrínseco (droga) I factor Intrínseco (receptor) D Distribución conjunta O Outcome (modificación fisiológica) S Secuela (RAM) Aronson et al. A mechanistic clasification of Adverse Drug Effects. Drug Safety. 2010; 33(1)

Seriedad vs Severidad Severidad = objetivo Seriedad = objetivo y subjetivo

Seriedad vs severidad Plaquetopenia severa (no siempre seria) Reacción alérgica no severa con antecedentes de alergia severa (no severa pero seria) Alteración de hepatograma por drogas (serio o no según tipo de institución)

¿Severidad = seriedad? Escala de Hartwig 1. RAM no requiere modificación de droga 2. RAM requiere modificación de dosis. 3. RAM requiere modif de dosis o antidoto. 4. a. simil 3 pero prolonga la recuperación de enfermedad. b. causa internación 5. internación en UCI 6. daño permanente 7. causa la muerte

Seriedad vs severidad Severidad es parámetro médico asistencial Seriedad es parámetro epidemiológico – económico.

Preventabilidad. Schumock and Thornton´s

Señales en farmacovigilancia

Señal si PRR es dos o más si chi es tres o más

Modelos de diseño caso - población enfermos No enfermos Expuestos a B No expuestos c D a. Expuestos a una droga determinada con el evento en un periodo dado c. No expuestos a la droga con el evento en el periodo dado b. Total de expuestos en un tiempo dado (PTe – persona-tiempo-). A partir de estudios de farmacoepidem d. Total de personas en un tiempo dado no expuestos (PTne)

Modelos de diseño caso – población Luego OR = a/c x PTne /PTe Théophile H et al. The Case – Population Study Design. Drug Safety. 201134(10)

Señales – otros métodos de desporporcionalidad

Métodos bayesianos vs de desproporcionalidad

Métodos bayesianos vs de desproporcionalidad Más precisos con menor número de roportes. Evitan fenómeno de ¨masking¨ Evalúan múltiples variables Más complejos

Resultados Detección de RAM

Resultados 2946 RAM M 55,30% (+/- 8,2%) F 44,69% (+/- 2,32%) Edad: 58,35 años (+/- 0,87 años) n drogas: 4,90 (+/- 0,09 drogas)

Resultados RAM serios 715 Hospitalizaciones x RAM: 423 Muertes atribuibles a RAM: 12

Señales en hospital argerich Oseltamivir Vancomicina Fenitoína Adalimumab Ampicilina – sulbactam

Resultados

RAM. Hospital Argerich

RAM. Hospital Argerich

RAM Hospital Argerich

RAM Serios

RAM total vs serios

Uso inapropiado de drogas (IDU) en ancianos Resultados Uso inapropiado de drogas (IDU) en ancianos

Uso de drogas en ancianos Scores Beers Beers Modificado HEDIS Zhan

Citas IDU Wilcox S et al. Inappropriate Drug Prescribing for the Community-Dwelling Elderly. JAMA. 1994. Pugh M et al. Assessing Potentially Inappropriate Prescribing in the Elderly Veterans Affairs Population Using the HEDIS 2006 Quality Measure. J Manag Care Pharm. 2006. Fick D et al. Updating the Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. Arch Intern Med. 2003. Barnett et al. Comparison of Rates of Potenteially Inappropriate Medication Use According to the Zhan Criteria for VA Versus Private Sector Medicare HMOs. J Managed Care Pharmacy. 2006. Goulding M. Inappropriate Medication Prescribing for Elderly Ambulatory Care Patients. Arch Intern Med. 2004. Lau D et al. Hospitalization and Death Associated With Potentially Inappropriate Medication Prescriptions Among Elderly Nursing Home Residents. Arch Int Med. 2005. Van der Hooft C et al. Inappropriate drug prescribing in older adults: the updated 2002 Beers criteria – a population – based cohort study. Br J Clin Pharmacology. 2005. Brekke M et al. Pharmacologically inapprpriate prescriptions for elederly patients in general practice: how common?. Sca J Prim Heath Care. 2008. Budnitz D et al. Medication Use Leading to Emergency Department Visits for Adverse Drug Events in Older Adults. Annals Int Med. 2007.

Drogas en ancianos. Argerich Junio 2008 – abril 2009 400 personas mayores de 65 años 86 casos de IDU (21,5%). Dextropropoxifeno Difenhidramina Anticolinérgios Asociación a nro de drogas (p=0.0056)

Resultados Farmacoepidemiología

Estudio farmacoepidemiológicos Consumos poblacionales Determinar adecuado uso de drogas Determinar prevalencia de patologías Proyectar gastos en medicamentos

Farmacoepidemiología Patrones de medición Consumos ambulatorios DHD= DDD/ 1000 hab / día DDD = dosis diaria definida Consumos intrahospitalarios DHD= DDD/ 100 camas / día

Farmacoepidemiología Ej DHD enalapril = 120 = 120 dosis de enalapril por cada 1000 hab = 1 DDD enalapril = 1 peso 12% de HTA Gastos = 120 pesos por día en medicación anti HTA

Consumos Sala Clínica Médica Psicofármacos Antipsicóticos. 2,6 Antidepresivos. 3,3 Benzodiacepinas. 3,4

Consumo intrahospitalario de medicamentos Drogas antihipertensivas. 67,09 DID Drogas antiepilepticas. 10,26 DID

Consumo intrahospitalario de medicamentos Antibióticos: Beta lactamicos: 63,14 DHD Quinolonas: 9,19 DHD Glicopéptidos: 6,2 DHD Antimicóticos: 8,6 DHD

Resultados Interacciones medicamentosas

Interacciones medicamentosas Disminución de AUC Aumento de AUC. Potenciación – antagonismo. Alteración incidencia de RAM Hasta 15% de RAM por interacciones.

Interacciones medicamentosas Leve. Efecto limitado o aumenta tasa de RAM. No son necesarias intervenciones. Mod. Puede exacerbar la condición del paciente o requerir una modificación de dosis. Severa. Pone en riesgo la vida o requiere intervención médica para minimizar o prevenir RAM serios.

Interacciones medicamentosas A. Sin importancia clínica. B. No determinado C. Cambios en el efecto terapeutico o generación de RAM pero evitable al ajustar dosis. D. Potencial RAM severo, dificilmente modificable por ajuste de dosis.

Interacciones medicamentosas. Hospital Argerich – Isidoro Iriarte 54,73 años (IC 95%: 52,98 – 56,49 años). Drogas por paciente fue de 5,11 (IC 95%: 4,91 – 5,30). Interacciones: 78,33% de prescripciones (17,51% severas; 64,77% moderadas y 47,92% severas. Promedio 2,8 interacciones por prescripción Ponte M y col. Rev Med Int. 2010. 6(1).

Interacciones Medicamentosas

Interacciones según severidad Interacciones leves. 0,78 (IC 95%: 0,68 – 0,88) por prescripción. Beta lactámicos – heparina AINE – Diuréticos de asa AINE – IBP

Interacciones según severidad Interacciones moderadas. 1,93 (IC 95%: 1,69 – 2,17) por prescripción. AAS - Heparina Agon b2 – macrólidos IECA – Heparina Estatinas – IBP Digoxina – diureticos de ASA

Interacciones según severidad Interacciones severas. 0,25 (IC 95%: 0,19-0,31) por prescripción. IECA – Ahorradores de potasio Macrólido – estatinas IBP – Clopidogrel AINE – Enoxaparina AAS – acenocumarol Opioides - Metoclorpramida

Interacciones medicamentosas Asociación significativa (p < 0.0001) con número de drogas, no significativa la asociación con sexo ni edad.

Asociación nro drogas – interacciones

Interacciones medicamentosas Lima et al. Potential drug interactions in intensive care patients at a teaching hospital. Rev Lat Enferm. 2009. 75% de interacciones. (3 interacciones por paciente) Hovstadius et al. Dispensed drugs and multiple medicaction in swedish population: an individual-based register study. BMC Clin Pharm. 2009. Richelmann et al. Potential drug interactions and duplicate prescriptions among cancer patients. JNCL. 2007. Bjorkman et al. Drug-drug interactions in the elderly. Annals of pharmacotherapy. 2002. Cruciol – Souza et al. A pharmacoepidemiologic study of drug interactions in a brazilian teaching hospital. Clinics. 2006. Dubova et al. Potential drug-drug and drug-disease interactions in prescriptions for ambulatory patients over 50 years of age in family medicine clinics in Mexico City. BMC Health S Res. 2007. Almeida S et al. Prevalence and classification of drug-drug interactions in intensive care patients. Einstein. 2007. Cremades et al. Relationship between drug interactions and drug-related negative clinical outcomes. Pharm pract. 2009.

Automedicación - Autoprescripción Noviembre 2013 – marzo 2014 Grupo ambulatorio – grupo internación – grupo población general. N = 448 Automedicación/autopresc.: 75,44% RAM: 9,36% Serios: 18 eventos. Gastrointestinales.

Automedicación - Autoprescripción Datos relevantes: Consumo de aas como ¨energizante¨ Antibióticos los más comunes como autoprescripción. Casos de bzd y tramadol

Costos por RAM Período desde julio 2008 – junio 2013. Separado en semestres Separado en costos directos e indirectos. Costos directos: x nomenclador de hospitales descentralizados. Costos indirectos: según M de Trabajo.

Costos por RAM Conclusiones: costos indirectos: 266.737,72 Costos directos: 287.558,86 1/3 de los costos prevenibles.

Cascadas prescriptivas

Cascadas presriptivas

Cascadas prescriptivas

Cascadas prescriptivas más frecuentes Metoclopramida – convulsiones Metoclopramida – parkinsonismo Carbapenems – convulsiones Carbapenems – extrapiramidalismos Quinolonas – disglucemias Antibióticos – diarrea por C dificcile

Desafíos de comités hospitalarios generar estado de situación Poner objetivos a lograr Generar procesos para llegar a esos objetivos Verificar periódicamente los procesos.

¿Es humano errar????

Resultados Toxicidades especificas

Toxicidades especificas Prolongación asintomática del QTc por drogas Estudio controlado, randomizado. 36% de expuestos prolongaron QTc Ninguno de los no expuestos Asociación significativa (p<0.001) a drogas neuropsiquiátricas

Toxicidades especificas Disglucemias por quinolonas 11 casos de disglucemias por quinolonas 62,18 años (IC 95%: +/- 12,21). 10 casos fueron provocados por ciprofloxacina un caso por norfloxacina. 9 fueron hiperglucemias, 2 casos de labilidad glucémica con registros de hiperglucemia combinados con registros de hipoglucemia y un caso se presentó solo con hipoglucemias. tiempo promedio entre la instauración de la medicación y la aparición del efecto adverso fue de 4,91 días (IC 95%: +/- 1,76), (rango 2 – 11 días).

Toxicidades específicas Alteraciones hematológicas por beta lactam 95 pacientes con beta lactámicos. se generó un grupo control. La duración promedio del tratamiento con antibióticos beta lactámicos fue de 9,10 días (IC 95%: 8,03 – 10,18). No hubo diferencia entre ambos grupos en la incidencia de neutropenia y leucopenia. El grupo tratado con beta lactámicos tuvo una incidencia significativamente mayor de eosinofilia (p< 0.000001), apareciendo en el 11,57% (IC 95%: 5,14% – 18,01%) y en menos del 2% de los no expuestos. Las drogas beta lactámicas más utilizadas fueron ampicilina sulbactam y piperacilina tazobactam

Toxicidades específicas Hiponatremia por drogas 159 episodios de hiponatremia por drogas 47,16% (IC 95%: +/- 3,95) en mujeres. La edad promedio fue de 64,47 años (IC 95%: +/- 2,50) y fue significativamente mayor que la edad promedio de los pacientes que sufrieron otras RAM (58,45 +/- 0,9 años) (p< 0.001). Hubo en este período 12 hospitalizaciones por hiponatremia inducida por drogas (50% +/- 14,43 fueron causadas por drogas neuropsiquiátricas). Los fármacos más frecuentemente involucrados fueron furosemida 60 casos, enalapril 30, carbamazepina 14, hidroclorotiazida e IRSS 13, losartan 9, hidrocortisona 4, otros 15.

Toxicidades específicas Nefrotoxicidad por drogas n 209 casos. 137 casos fueron en hombres (65,55% +/- 6,46%) y 72 (34,44% +/- 6,44%) en mujeres. La edad promedio en estos pacientes fue de 64,60 (IC 95%: 62,49 – 66,70 años). En 8 ocasiones generaron la internación. Los grupos de drogas más frecuentemente asociados a toxicidad renal fueron: cardiovascular 49,28% (IC 95%: +/- 6,77%), antibióticos 33,01% (IC 95% +/- 6,37%), Aines 6,69% (IC 95% +/-3,38%), sustancias de diagnóstico 5,74% (IC 95% +/- 3,15%), inmunosupresores 2,39% (IC 95% +/- 2,07%).

Farmacovigilancia intensiva Dextropropoxifeno

Dextropropoxifeno Opioide débil. Autorizado en 1957 por FDA Metabolito inactivo pero tóxico: nor-d-propoxifeno Metabolito con eliminación renal

Dextropropoxifeno Enero 2009. FDA vota en contra de la droga 14/12 pero sugiere estudios posteriores. Julio 2009. Xanodyne realiza estudios en voluntarios sanos para determinar dosis tóxica (600 – 900 mg).

Dextropropoxifeno FDA NEWS RELEASE For Immediate Release: Nov. 19, 2010 Media Inquiries: Karen Riley, 301-796-4674, karen.riley@fda.hhs.gov Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA Xanodyne agrees to withdraw propoxyphene from the U.S. market

Dextropropoxifeno Retirado de Uruguay (30/12/10), a partir del 1/02/2011. Múltiples centros privados han suspendido uso.

Dextropropoxifeno - Argerich 8 RAM por dpropoxifeno + AINEs 2 prolongación del QTc Droga más asociada a IDU No asociación significativa a prolongación Qtc (n pequeño).

Alteración del QT por drogas CV Drogas CV y prolongación QTc Drogas CV y acortamiento QTc Drogas CV y alteración en dispersión

Prolongación del QTc por drogas cardiovasculares

Prolongación QTc por drogas CV Qué es QTc prolongado?? Qué derivaciones son más representativas?? QTc en FA?? Qué otros parámetros a mirar en ECG??

Regulación

Prolongación QTc por drogas CV Mecanismos farmacodinámicos de prolongación Bloqueo Ikr Estimulación INa Estimulación ICa

Prolongación QTc por drogas Basta la prolongación del QTc para desarrollar una torsión de punta??? Es el único factor que determina las chances de torsión de punta??

Prolongación QTc por drogas CV Factores modificables. Factores no modificables del paciente. Factores no modificables de la droga

Factor no modificable del paciente

Factor no modificable de la droga

Dispersión espacial de la Repolarización. Tp – Te En precordiales Preferentemente V5 No son buenas las derivaciones de miembros

Factor no modificable de la droga Dispersión espacial de la repolarización (SRD) Alternancia inter – latido Dispersión QT (mayor a 100 mseg) Variabilidad Onda T – U o U

Drogas CV y QT corto

Drogas CV y QT estrecho Qué es QTc estrecho???

Regulación

Sme QT corto – Brugada por drogas

Drogas CV y QTc estrecho Factores modificables. Hipercalcemia, hipertermia Factores no modificables del paciente. Factores no modificables de la droga

Factores no modificables del paciente

Drogas CV y alteracion de la dispersión

Drogas CV asociadas a BrS Disopiramida Flecainida Propafenona. Verapamilo

Piense (tres veces) antes de prescribir Interacciones paciente – droga Interacciones dinámicas Interacciones cinéticas

Utilidades hospitalarias del comité de fv Maximizar el balance riesgo/beneficio de los medicamentos – productos médicos. Educación continua del personal hospitalario. Educación de la comunidad. Generar y verificar procesos para maximizar calidad en atención relacionada a medicaementos. Otros.