ENFERMEDADES PULMONARES INTERSTICIALES DIFUSAS (EPID) Dr. Hugo Sánchez Cerna Neumólogo UNHEVAL

Definición Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) constituyen un grupo de afecciones con manifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respiratorias similares, en las que las principales alteraciones anatomopatológicas afectan las estructuras alveolo intersticiales.

Epidemiología La incidencia y prevalencia es variable. EPID más frecuentes: FPI (fibrosis pulmonar idiopática) Sarcoidosis Alveolitis alérgicas extrínsecas Asociadas a enfermedades colágeno

Injuria a Epitelio Alveolar y/o Endotelio Patogénesis de EPID Injuria a Epitelio Alveolar y/o Endotelio Inflamación aguda Inflamación crónica Respuesta fibrótica Reclutamiento quimiotáctico Activación Proliferación Expresión gen Matriz Célula Neutrófilos 1 semana Linfocitos Macrófagos Monocitos Citoquinas TGF TGGß LTB4 LTC4 TNF  Thorax, 1995

ETIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN Variada. Más de 150 causas diferentes, sólo en 35% de ellas es posible identificar el agente causal.

CLASIFICACIÓN

Anamnesis Edad y sexo: 20 – 40 años Sarcoidosis Histiocitosis X Colagenopatias Linfangioleiomiomatosis > 50 años FPI Mujeres Linfangioleiomiomatosis

Anamnesis Antecedentes familiares: FPI Microlitiasis alveolar Esclerosis tuberosa Neurofibromatosis Sarcoidosis Hábito tabáquico: NID (neumonía intersticial descamativa) Bronquiolitis respiratoria/EPID Histiocitosis X

Anamnesis Historia Ocupacional y laboral: Orgánicos Alveolitis alérgica extrínseca Inorgánicos Neumoconiosis Utilización fármacos Radioterapia Enfermedades sistémicas (colagenopatias)

Manifestaciones clínicas Disnea esfuerzo progresiva Tos seca Hemoptisis Melanoptisis Dolor torácico, subesternal o pleurítico (infrecuente)

Manifestaciones clínicas Dolor torácico pleurítico agudo (neumotórax) Histiocitosis X Linfangioleiomiomatosis Síntomas agudos ( fiebre y otros sistémicos) NIA Alveolitis alérgica extrínseca Neumonitis por fármacos NOC Eosinofilias pulmonares

Exploración física Crepitantes Acropaquia Sibilancias (alveolitis alérgica extrínseca, esinofilias pulmonares) Cor pulmonare

Afectación sistémica en enfermedades pulmonares intersticiales

Análisis de laboratorio Eosinofilia Eosinofilia pulmonar DHL Proteinosis alveolar Hipercalcemia Sarcoidosis CPK, aldolasa Dermatomiositis Factor reumatoide Artritis Reumatoide Precipitinas séricas Alveolitis alérgica extrínseca Ac. Anti ENA Scl – 70 Esclerosis sistémica Anticentrómero Ac. Anti Jo – 1 Dermatomiositis Ac. Antitisulares LES

RADIOGRAFIA 90% pacientes con EPID presentan alteraciones radiográficas en el momento del diagnóstico. La localización del patrón intersticial y las imágenes asociadas tienen valor en la orientación diagnóstica. La comparación de radiografías seriadas es útil para el seguimiento de la enfermedad.

TAC TORAX Es más sensible que la radiografía de tórax para el estudio de EPID. Debe realizarse TAC de Tórax de alta resolución. Permite la detección de la enfermedad en los casos donde la radiografía tórax es normal. Son útiles para la orientación diagnóstica. Nos permite seleccionar el lugar adecuado para la realización del BAL, Bx Tb y quirúrgica.

Fig. 3. A 29-year-old woman with mild dyspnea Fig. 3. A 29-year-old woman with mild dyspnea. She developed a right pneumothorax, and lung biopsy done at the time of chest tube placement demonstrated LAM.

EXPLORACION FUNCIONAL RESPIRATORIA Constituye un elemento básico para establecer el dx. Orientar el pronóstico, controlar la evolución de la enfermedad y monitorizar la respuesta al tratamiento. En el 15% de los casos la alteración de la función pulmonar puede ser la primera manifestación de las EPID. Una exploración funcional respiratoria normal no excluye el dx. de EPID. Las alteraciones funcionales se correlacionan con el grado de desestructuración del parénquima pulmonar.

EXPLORACION FUNCIONAL RESPIRATORIA ESPIROMETRÍA Restrictivo Obstructivo Alveolitis alérgica extrínseca Sarcoidosis Histiocitosis X Neumonía eosinofílica Linfangioleiomiomatosis

EXPLORACION FUNCIONAL RESPIRATORIA PLETISMOGRAFIA: 1. La capacidad pulmonar total y las diferentes subdivisiones de volúmenes pulmonares esta disminuida. DLCO: Esta disminuido Es uno de los indicadores más sensibles de las EPID

EXPLORACION FUNCIONAL RESPIRATORIA GASOMETRÍA ARTERIAL: Muestra un aumento del (A – a) O2 (gradiente alveolo arterial de o2) con moderada hipocapnia. La hipoxemia arterial sólo aparece de forma evidente en las fases avanzadas de la enfermedad. La hipercapnia en los estadios finales.

EXPLORACION FUNCIONAL RESPIRATORIA PRUEBA DE ESFUERZO: Es característica la limitación de tolerancia al ejercicio por disnea asociada a hipoxemia desencadenada por el ejercicio. El valor diagnóstico de las pruebas de esfuerzo en las EPID se limita a la detección de la enfermedad en pacientes con disnea y exploraciones radiológicas y funcionales respiratorias normales. La prueba de la marcha de los 6 minutos se ha mostrado útil para valorar la evolución de la enfermedad.

EXPLORACION FUNCIONAL RESPIRATORIA 1. Todos los pacientes deben de tener una espirometría y DLCO de inicio. 2. En FPI una caída de ≥ 10% en FVC o ≥ 15% en el DLCO en los primeros 6 – 12 meses identifica pacientes con mucha más mortalidad. Desaturación durante el test de caminata de 6 minutos en el momento de la presentación es un buen determinante pronóstico en FPI más fuerte que pruebas de función pulmonar en reposo. DLCO > 40% es indicativo de enfermedad avanzada en NII fibrótica.

Seguimiento de espirometría en paciente con EPID (basal: momento del diagnóstico y luego de 4 años post diagnóstico)

BRONCOFIBROSCOPÍA LAVADO BRONQUIOLOALVEOLAR (BAL): Normal: 15 millones células en 60cc muestra de BAL Macrófagos 85% PMN 1 – 2% Linfocitos 7 – 12% Eosinófilos < 1% Células epiteliales 4 - 5 Eritrocitos <5%

BRONCOFIBROSCOPÍA LAVADO BRONQUIOLOALVEOLAR (BAL): Aumento PMN: FPI Bronquitis purulenta Neumoconiosis Colagenopatias Aumento eosinófilos: Sínd. Churg Strauss Neumonía eosinofílica crónica Reacciones fármacos Aumento Linfocitos: Sarcoidosis TBC Alveolitis alérgica extrínseca Macrófagos con Hemosiderina Hemorragia alveolar

BRONCOFIBROSCOPÍA BIOPSIA TRANSBRONQUIAL: Sarcoidosis Alveolitis alérgica extrínseca Histiocitosis X Amiloidosis Linfangioleiomiomatosis Proteinosis alveolar Eosinofilia pulmonar No es útil en neumonías intersticiales idiopáticas

BIOPSIA PULMONAR 1. Esta indicada en todos los casos en que no se ha obtenido un diagnóstico específico de EPID. 2. Se puede realizar por minitoracotomía o por videotoracoscopía. 3. La biopsia pulmonar transparietal con aguja no debe utilizarse, debido al pequeño tamaño de las muestras obtenidas y a la gran incidencia de neumotórax secundario.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Insuficiencia cardiaca Bronquiectasias Neumonías Linfangitis carcinomatosa Hemorragias pulmonares difusas Compromiso pulmonar en pacientes inmunocomprometidos Neumonía lipoidea TBC milliar

COMPLICACIONES Insuficiencia respiratoria Infecciones respiratorias Hipertensión pulmonar Cáncer pulmonar Tromboembolia pulmonar Neumotórax Micetoma

TRATAMIENTO Evitar exposición al agente causal. Suprimir el componente inflamatorio (alveolitis): corticoides e inmunosupresores. Oxigenoterapia Terapia anti reflujo Transplante pulmonar: Edad inferior a 65 años Esperanza de vida menor 1.5 – 2 años EPID avanzado (DLCO < 40% predicho) o progresivo (≥ 10% caída en FVC o ≥ 15% DLCO durante 6 meses de seguimiento).

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA (FPI) La FPI es definida como una forma específica progresiva y crónica de neumonía intersticial fibrosante de causa desconocida, que ocurre principalmente en adultos mayores, limitados a los pulmones y asociado con un patrón histológico y/o radiológico de neumonía intersticial usual.

EPIDEMIOLOGÍA No hay estudios a gran escala de la incidencia o prevalencia de FPI. Un reciente análisis basados en datos de centros de salud de un gran plan de salud en USA se estimó una prevalencia de 14 – 42.7 por 100000 personas dependiendo de la definición del caso usado. No es sabido si la incidencia o prevalencia de FPI son influenciados por factores geográficos, étnicos, culturales o raciales.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS (FPI) Edad > 50 años ( varones > mujeres) Inicio insidioso Disnea progresiva Tos seca EXPLORACIÓN FÍSICA (FPI) Estertores crepitantes 90% Acropaquia 20 – 50%

Factores de Riesgo Tabaquismo (> 20 paquetes años) Exposición ambiental Agentes microbianos RGE Factores genéticos: Fibrosis pulmonar familiar (<5% del total pacientes con FPI)

ANÁLISIS COMPLEMENTARIOS (FPI) Marcadores de inflamación: VSG, PCR ANA y FR están elevados en un 10 – 20% aunque en títulos bajos

RADIOGRAFÍA TÓRAX (FPI) Muestra opacidades reticulares asociadas o no a imágenes en panal de abeja, de distribución basal y bilateral Las imágenes alveolares son raras y su presencia debe plantear la posibilidad de un diagnóstico alternativo.

Patrón NIU Posible NIU Criterios de TACAR para patrón NIU Inconsistente con Patrón NIU (Ninguna de las 7 características) Predominancia basal y subpleural. Predominancia superior o media pulmonar. Anormalidad reticular. Predominancia peribroncovascular. Imágenes en panal de abeja con o sin bronquiectasias de tracción. Ausencia de características listadas como inconsistentes con patrón NIU (Ver tercera columna). Extensas anormalidades en vidrio esmerilado. (Extensión mayor que anormalidades reticulares) Micronódulos profusos (bilateral, predominantemente lóbulos superiores). Discretos quistes (múltiples, bilaterales, lejos de áreas de panal de abeja) Difusa atenuación en mosaico / atrapamiento de aire (bilateral, en 3 o más lóbulos) Consolidación en segmento (S) broncopulmonar / lóbulo (S)

TACAR. Patrón NIU, con extensas áreas en panal de abeja. TACAR axial y coronal muestran anormalidades reticulares predominantemente basales y periféricas, con múltiples capas de panal de abeja

Patrón NIU, con menos severa imagen en panal de abeja: TAC axial y coronal muestra anormalidad reticular predominantemente periférica y basal con imagen en panal de abeja subpleural

Posible patrón NIU: imagen axial y coronal muestra anormalidad reticular, predominantemente basal y periférica con una moderada cantidad de imagen en vidrio esmerilado, pero sin panal de abeja.

BRONCOFIBROSCOPÍA (FPI) No debería realizarce análisis celular (BAL), ni biopsia transbronquial (bxTb) en la evaluación diagnóstica de FPI en la mayoría de pacientes, pero podría ser apropiada en algunos.

DIAGNÓSTICO (FPI) El diagnóstico requiere: La exclusión de otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial (exposición doméstica, ocupacional ambiental, enfermedades del tejido conectivo y toxicidad por drogas. El diagnóstico requiere la presencia de un patrón de NIU (neumonía intersticial usual) en la tomografía de alta resolución en pacientes no sometidos a biopsia pulmonar quirúrgica. Combinaciones específicas de TACAR y patrón en la biopsia pulmonar quirúrgica

ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE FPI Sospecha de FPI Causas identificables por EPID? TACAR Biopsia Pulmonar FPI FPI / No FPI tabla siguiente No FPI MDD Sí No Posible NIU Inconsistente w/ NIU NIU Probable NIU / Posible NIU Fibrosis no clasificable

Patrón de Biopsia Pulmonar Combinación de tomografía de tórax de alta resolución y biopsia pulmonar quirúrgica para el diagnóstico de FPI Patrón TACAR Patrón de Biopsia Pulmonar Diagnóstico de FPI?’ NIU Probable NIU Posible NIU Fibrosis no clasificable No NIU Sí No Probable Inconsistente con NIU Posible

Progresión de la enfermedad Tiempo Empeoramiento agudo Progresión rápida Progresión Lenta Estable

PRONÓSTICO (FPI) Es de mal pronóstico 50% pacientes fallecen a los 3 – 5 años del diagnóstico. CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS CON EL INCREMENTO DE RIESGO DE MORTALIDAD EN FPI Factores Basales* Nivel de disnea+ DLCO < 40% predicho Desaturación ≤ 88% durante test caminata de 6 min. Extensión de imágenes en panal de abeja en TAC de Tórax+ Hipertensión pulmonar Factor longitudinal Incremento en el nivel de disnea Disminución en la capacidad de fuerza por ≥ 10% del valor absoluto Disminución en DLCO por ≥ 15% del valor absoluto Empeoramiento de fibrosis en TAC de Tórax+

TRATAMIENTO (FPI) Prednisona Dosis mantenimiento 0,5 mg/Kg/día 10mg/ día Azatioprina 2mg/Kg/día En tres meses NAC 600mg 3v/día Thorax 2008

Tratamiento No se recomienda el uso: Corticoides Corticoides + azatriopina + NAC Interferon gamma 1b Pirfenidona Anticoagulantes Colchicina Etarnecept Bosentan Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 788-824, 2011

Medidas de Seguimiento FPI ESPIROMETRIA TEST DE DIFUSION DE MONOXIDO DE CARBONO. TAC DE ALTA RESOLUCION. AGA REPOSO Y EJERCICIO. BAL. NO SE RECOMIENDA GALIO 67.

Progresión de la enfermedad Consideraciones en el Tratamiento: TIEMPO Si incrementa el riesgo de mortalidad ……… Progresión de la enfermedad Monitorizar cada 4 – 6 meses o antes como indicación clínica Dx de FPI Consideraciones en el Tratamiento: No Farmacológico: Oxígeno suplementario (Si hay hipoxemia). Rehabilitación pulmonar. Farmacológico: Discutirlas Comorbilidad: Hipertensión pulmonar. Reflujo gastroesofágico Control de Síntomas Evaluar y listar para el trasplante pulmonar Exacerbación Aguda Corticosteroides Falla respiratoria (debido a la progresión de FPI) Los pacientes deben saber de los ensayos clínicos disponibles para la inscripción posible en todas las etapas

GRACIAS