USO DE CORTICOIDES EN ATENCION PRIMARIA Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

ADRENOCORTICOSTEROIDES Glucocorticoides: efectos en el metabolismo intermediario y función inmunitaria: cortisol. Mineralocorticoides: retención de sal: aldosterona. Actividad androgénica y estrogénica: andrógenos suprarrenales, precursores de testosterona y estrógenos.

Vías principales de biosíntesis de corticoides Andrógenos suprarrenales Aldosterona Cortisol

Eje inmuno – adrenal CRH: Corticoliberina. ACTH: corticotropina.

FARMACOCINÉTICA Secreción diaria circadiana sin estrés: 10 a 20 mg. Transporte: CBG en un 90%, corticoides exógenos con la albúmina. Saturación de CBG: cortisol > 20 a 30 ug/dL y aumenta el cortisol libre si se satura. Vida media del cortisol: 60 – 90 min., aumenta con el estrés, hepatopatías e hipotiroidismo.

FARMACODINAMIA: mecanismo de acción Se produce la activación de la transcripción del mRNA por la interacción del complejo esteroide-receptor con el elemento de respuesta del glucocorticoide (ERG) en la región intensificadora del DNA.

Mecanismo de acción

FARMACODINAMIA: efectos Efectos metabólicos en carbohidratos, grasas y proteínas. Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. Efectos reguladores y vasculares. Otros efectos.

Efectos metabólicos Carbohidratos: Grasas: Proteínas: Catabolismo. Disminuye la captación de la glucosa y aumenta la gluconeogénesis → hiperglucemia → estimulación de liberación de insulina. Grasas: Lipólisis → incremento y redistribución de la grasa: síndrome de Cushing. Proteínas: Catabolismo.

Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores Disminuye la actividad de los leucocitos en la inflamación aguda. Disminuye la actividad de los macrófagos en la inflamación crónica: menor fibrosis. Disminuye la expansión clonal de linfocitos T y B, secreción de citoquinas, factores del complemento, TNF- , IgG y eicosanoides.

Efectos reguladores y vasculares Sobre hipotálamo e hipófisis anterior: Autorregulación negativa. Sobre sistema vascular: Disminución de vasodilatación y exudación de líquido.

Otros efectos Disminución de la cicatrización de heridas. Trastornos de conducta. Aumento de la presión intracraneal. Desarrollo de úlcera péptica. Antagonismo del efecto de la vitamina D y tendencia a desarrollar osteoporosis. Desarrollo del pulmón fetal.

Dosis equiva-lente (mg) Corticoides naturales y sintéticos de acción breve, acción media y acción intermedia Fármaco Actividad Dosis equiva-lente (mg) Presen-taciones Antiinfla-matoria Tópica Retiene sal Hidrocortisona 1 20 O, I, T Cortisona 0.8 25 Prednisona 4 0.3 5 O Prednisolona Metil-prednisolona Triamcinolona

Dosis equiva-lente (mg) Corticoides naturales y sintéticos de acción prolongada y mineralocorticoides Fármaco Actividad Dosis equiva-lente (mg) Presen-taciones Antiinfla-matoria Tópica Retiene sal Betametasoma 25 a 40 10 0.6 O, I, T Dexametasona 30 0.75 Fludrocortisona 250 2 Acetato de desoxicorticos-terona 20 I y O

EQUIVALENCIAS FARMACOLÓGICAS Cortisona 25 mg Hidrocortisona 20 mg Prednisona 5 mg Metilprednisolona 4 mg Triamcinolona 4 mg Dexametasona 0,75 mg Betametasona 0,6 mg

FARMACOLOGÍA CLÍNICA Diagnóstico y tratamiento de las alteraciones de la función suprarrenal. Insuficiencia suprarrenal aguda y crónica. Hipofunción e hiperfunción adrenocortical. Uso de corticoides en pruebas diagnósticas. Estimulación de maduración pulmonar fetal. Trastornos no relacionados con las suprarrenales.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Debilidad. (99%). Hiperpigmentación de la piel. (98%) Pérdida de peso. (97%) Anorexia, nausea y vómito. (90%) Hipotensión < 110/70 mm Hg. (87%) Hiperpigmentación de las mucosas. (82%) La hiperpigmentación se presenta en forma característica en la insuficiencia suprarrenal crónica o enfermedad de Addison

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Lipotimias. Constipación, diarrea y dolor abdominal. Mialgias, artralgias y cefalea. Azoemia prerrenal, hipoglicemia, hipercalcemia, hiponatremia e hiperpotasemia. Acidosis metabólica con hiato aniónico normal.

EVALUACIÓN DEL PACIENTE Debilidad, hipotensión, pérdida de peso, hiperpigmentación Cortisol sérico 30 a 60 minutos luego de 250 ug de Cosintropina IV o IM Cortisol < 18 ug/dL = ISR Cosintropina: derivado sintético de ACTH, ampollas IM o IV de 0,25 mg. ISR = Insuficiencia suprarrenal.

Medir en la misma muestra de sangre: aldosterona y ACTH Cortisol < 18 ug/dL Medir en la misma muestra de sangre: aldosterona y ACTH ACTH ↑↑↑↑ Aldosterona ↑↑ ISR primaria ACTH ↔ Aldosterona ↑ ISR secundaria ISR secundaria se debe a deficiencia de ACTH.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL CRONICA Valores de cortisol > 18 µg/dL puede deberse a lesiones recientes del hipotálamo y ser un falso negativo. Valores > 34 µg/dL descartan insuficiencia suprarrenal. Tratamiento: 20 a 30 mg/d de hidrocortisona (3 dosis) o 5 a 7,5 mg/d de prednisona (2 dosis). Se aumenta la dosis en el estrés. Añadir fludrocortisona 0,05 a 0,1 mg/d. La dosis matutina mayor que la nocturna.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Cirugía, sepsis, hemorragia de la glándula suprarrenal, supresión brusca de corticoides. Administrar 2 a 3 L de Dx 5% en SS las primeras 12 a 24 horas. Paciente que desconoce que tiene Addison: dexametasona. Paciente con Addison que presenta crisis aguda: dexametasona o hidrocortisona.

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA Dexametasona 4 mg IV en bolo en 1 a 5 minutos cada 12 horas. Hidrocortisona 100 mg IV cada 6 horas o 2,5 a 5 mg/h en infusión hasta estabilizar. Cuando la dosis de hidrocortisona sea ≤ 50 mg/d pasar a VO: prednisona (≤ 7,5 mg/d) y añadir fludrocortisona (0,05 a 0,1 mg/d).

Hiperplasia suprarrenal congénita ACTH +

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA Virilización de la niña al nacer: Genitales externos ambiguos (pseudohermafroditismo femenino): crecimiento del clítoris, fusión parcial o completa de los labios. Precocidad sexual del niño. Crecimiento óseo acelerado: edad ósea > a edad cronológica. El crecimiento troncal continúa: niño pequeño con tronco bien desarrollado.

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA Se administra dexametasona a la madre antes del parto. Manejo de la crisis suprarrenal aguda. En el neonato estable se trata con hidrocortisona 12 a 18 mg/m2/d 2/3 en la mañana y 1/3 tarde y la dosis se ajusta. Fludrocortisona (si se necesita) 0,05 a 0,2 mg/d.

SÍNDROME DE CUSHING Alcalosis metabólica con hipopotasemia. Osteopenia y retardo de la edad ósea. Trastornos menstruales, impotencia, disminución de la libido. Diabetes o intolerancia a la glucosa. Litiasis renal, poliuria, leucocitosis.

SÍNDROME DE CUSHING La causa más común de Síndrome de Cushing es el uso de hidrocortisona 100 mg/d (prednisona 20 mg/d) por más de 2 semanas.

SÍNDROME DE CUSHING Enfermedad de Cushing por un adenoma hipofisario productor de ACTH que causa hiperplasia suprarrenal bilateral (80% de casos). Hiperplasia o tumores nodulares de glándulas suprarrenales (10% de casos). Producción ectópica de ACTH por otros tumores (10% de casos).

Mujer con síndrome de Cushing debido a un adenoma suprarrenal cortical derecho. A. Dos años antes de la cirugía, edad 18. B. Un mes antes de la cirugía, edad 20. C. Un año después de la cirugía, edad 21.

Paciente con sospecha de un síndrome de Cushing Cortisol en orina de 24 horas (CO-24h) Normal: < 55 g/d. Anormal: > a 250 g/d: Síndrome de Cushing. Dudoso: 55  250 g/d: depresión, otras causas. Prueba de supresión con 1 mg de dexametasona Normal: cortisol plasmático < 5 g/dL, CO-24h:<50 g/d Anormal: cortisol plasmático > 5 g/dL, CO-24h:>50 g/d: Síndrome de Cushing o seudo-síndrome de Cushing: obesidad, estrés crónico, depresión y alcoholismo

Prueba de supresión de dexametasona: 0,5 mg c/6h x 2d ACTH plasmático Normal o aumentado: Enfermedad de Cushing o tumor ectópico. Prueba de supresión de dexametasona: 0,5 mg c/6h x 2d Cortisol plasmático <5µ/dL, CO-24h <10 µ/d enfermedad de Cushing Localizar origen RMN, CRH, muestra de seno petroso inferior Cortisol plasmático o CO-24h normal: tumor ectópico Bajo: Tumor de glándula suprarrenal

ESTIMULACIÓN MADURACIÓN PULMONAR FETAL Amenaza de parto prematuro entre las semanas 24 a 35 y preclampsia Dexametasona: 6 mg IM c/12 horas por 2 días (4 dosis). Betametasona 12 mg IM y luego 12 mg adicionales 18 o 24 horas después.

OTROS PADECIMIENTOS Antiinflamatorio/inmunodepresor: Asma bronquial. Trastornos de la piel, ojos, oídos o nariz. Reacciones de hipersensibilidad. Enfermedades autoinmunitarias: AR, LES, enfermedad intestinal inflamatoria, anemia hemolítica autoinmune, PTI. Prevención de la EICH EICH: enfermedad de injerto contra huésped

OTROS PADECIMIENTOS Antiinflamatorio/inmunodepresor: Prevención y tratamiento del trasplante de órganos. Ciertas infecciones. Exoftalmus maligno, tiroiditis subaguda. Síndrome nefrótico. Artritis, bursitis, tenosinovitis. Vasculitis.

OTROS PADECIMIENTOS En enfermedades neoplásicas: Combinado con citotóxicos en linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda. Reducir el edema cerebral en tumores cerebrales primarios o metastásicos. Mieloma múltiple. Componente del tratamiento antiemético junto con la quimioterapia.

DOSIS Se debe considerar la gravedad de la enfermedad, cantidad de fármaco necesario y duración del tratamiento. Las enfermedades graves: prednisona 1 mg/Kg/d. Reducción paulatina de la dosis si el tratamiento supera los 10 días hasta dosis mínima efectiva. Dosis alternadas, si debe mantenerse dosis altas.

Chequeo previo al uso Antecedentes Pruebas diagnósticas Sospecha de tuberculosis u otras infecciones crónicas (Radiografía de tórax, PPD). Intolerancia a la glucosa, diabetes gestacional, o antecedentes familiares de diabetes en primer grado. Glicemia en ayunas y posprandial o prueba de tolerancia a la glucosa, hemoglobina glucosilada. ¿Insulina? Riesgo de osteoporosis. Densitometría ósea Historia de úlcera péptica, gastritis, o esofagitis Sangre oculta en heces. Evidencia de hipertensión, enfermedad cardiovascular o hiperlipidemia. Electrocardiograma, química sanguínea, perfil de lípidos. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Evaluación psiquiátrica.

Medidas complementarias Antecedente Tratamiento Intolerancia a la glucosa, diabetes gestacional, o antecedentes familiares de diabetes en primer grado. Dieta apropiada, metformin o insulina de acción rápida con control de glicemias si el paciente está hospitalizado. Riesgo de osteoporosis. TRH, bifosfonatos, 1.200 mg/d de calcio elemental, 800 a 1.000 IU/d de vitamina D. Historia de úlcera péptica, gastritis, o esofagitis. Inhibidor de bomba de protones, antagonistas H2. Hipertensión, enfermedad cardiovascular o hiperlipidemia. Dieta apropiada, estatinas, fibratos y/o fármaco antihipertensivo. Estrés agudo Duplicar dosis de mantenimiento TRH: terapia de reemplazo hormonal.

TOXICIDAD Síndrome de Cushing iatrogénico. Úlceras pépticas, candidiasis oral. Enmascaramiento de infecciones. Miopatía proximal grave, osteoporosis. Psicosis aguda, hipomanía o depresión. Cataratas y glaucoma. Retardo o supresión del crecimiento en niños. Síndrome de supresión suprarrenal, DM.

FLUDROCORTISONA  reabsorción de Na+ desde los túbulos distales y  excreción de K+ y H- hacia los túbulos. Modula la transcripción de ADN en receptores intracelulares induciendo la síntesis de proteínas. Se utiliza con un glucocorticoide en tratamiento sustitutivo: 0,1 mg 2 a 7 veces a la semana en insuficiencia suprarrenal crónica.

RESUMEN Usos no endocrinos: Usos endocrinos: Enfermedades inflamatorias. Usos endocrinos: Pruebas diagnósticas. Enfermedad de Addison: terapia de sustitución. Insuficiencia suprarrenal aguda. Hiperplasia suprarrenal congénita. Maduración fetal.

ALDOSTERONISMO PRIMARIO Producción excesiva de aldosterona por un adenoma suprarrenal, hiperplasia o tumor maligno. Hipertensión, debilidad, tetania, ↓ K+, alcalosis metabólica, hipernatremia. Supresión de actividad de renina y angiotensina II. Diagnóstico y tratamiento con espironolactona.

ESPIRONOLACTONA Antagonista de la aldosterona. Hiperaldosteronismo primario: 50 a 100 mg/d. Diagnóstico de aldosteronismo en pacientes con hipokalemia: 400 a 500 mg/d x 4 – 8 días. Preparación cirugía: 300 a 400 mg/d x 2 sem. Hirsutismo femenino: 50 a 200 mg/d x 2 – 6 meses.

RESUMEN de los ANTAGONISTAS Antagonistas adrenales: Espironolactona: bloquea los receptores de la aldosterona y los receptores andrógenos. Mifepristona: Bloquea receptores de corticoides y de progesterona. Inhibidores de la síntesis. Metirapona: bloquea la enzima 11 β hidroxilasa. Ketoconazol: inhibidor inespecífico.