TRATAMIENTO CONSERVADOR EN CÁNCER DE OVARIO A. Olloqui Escalona J.S. Jiménez López Unidad Ginecología Oncológica 1 Agradecimiento Dr. Rodríguez Zambrano

Importancia en aumento Retraso de la edad reproductiva en mundo desarrollado Incidencia no despreciable en pacientes en edad reproductiva Carcinomas ovario: 6-17% en <40a Tumores borderline: 27-36 % en <40a Buen resultados manejo conservador selección pacientes! 2 Gran cantidad de estudios retrospectivos, muy pocos estudios aleatorizados, pocos estudios prospectivos, N pequeñas, protocolos quirúrgicos, adyuvancias y seguimientos MUY variables.

Inconveniente: evidencia limitada, escasos estudios aleatorizados, actitudes muy variables

Cirugía conservadora Conservación del útero +/- uno o ambos ovarios Necesarios resultados oncológicos satisfactorios Resultados fertilidad adecuados 6 OBJETIVOS: Resultados oncologicos satisfactorios y resultados fertilidad satisfactorios!!

Tumores Borderline

Introducción Candidato ideal 10-15% neoplasias malignas epiteliales ovario 1/3 < 40 años 70-80% diagnosticado en estadios iniciales Optima supervivencia: 90% estadio I 60-70% estadios II-III (Leake et al. Gynecol. Oncol. 1992) 8 Dr Taylor observo tumores epiteliales de ovario con caracteristicas intermedias entre la benignidad y la malignidad SEMIMALIGNOSHistoria 1929 Dr Taylor : tumores semi-malignos 1971 FIGO: Carcinoma con bajo potencial maligno 1973 WHO: Tumores borderline Borderline 4-5 casos por 100000 habitantes por año. Histopatologicamente son tumores que NO presentan invasión estromal. Borderline y serosos bajo grado: K-Ras y BRAF Serosos alto grado TP53 y BRCA 1/2 65% serosos 30% mucinosos 5% otras estirpes (endometrioides, células claras, Brenner…) 75% unilaterales 25% bilaterales

Tratamiento estándar 10 Guías clínicas (SEGO, NCCN, ACOG…) Seidman et al. Hum Pathol. 2000. Metaanálisis con 4000 pacientes, 98% supervivencia a los 6.5 años de las q tenían ganglios afectados. Conservar útero sin ovarios. Conservación de fertilidad. 8

Tratamiento conservador Útero conservado Unilateral: Anexectomía Quistectomía unilateral Bilateral: Anexectomía + quistectomía Quistectomía bilateral ¿Anexectomía bilateral? 11 Guías clínicas (SEGO, NCCN, ACOG…) OJO!! Inspección cuidadosa de ovario contralateral. No necesaria biopsia. Biopsia poca utilidad: -Bajo rendimiento (2.5% ovarios normales tenian afectación), ademas en varios estudios recidivas ovaricas aunque biopsianegativa la biopsia. -Aumenta esterilidad (14%) por causas mecanicas (adherencias) Seidman et al. Hum Pathol. 2000. Metaanálisis con 4000 pacientes, 98% supervivencia a los 6.5 años de las q tenían ganglios afectados. Conservar útero sin ovarios. Conservación de fertilidad. 9

Tratamiento conservador Estadio I Lateralidad Tipo cirugía Recurrencia % (IC 95%) Unilaterales Anexectomia 12 % (0.08-0.14) Quistectomía 25 % (0.17-0.36) Bilaterales Anexectomía + quistectomía contralateral 26% (0.17-0.37) Quistectomía bilateral 26% (0.16-0.38) ? 12 Dra Vasconcelos, Hospital Charité (Berlin) Metaanálisis 39 estudios 5105 mujeres.

¿Es seguro? ESTADIO I ESTADIO II-III

Tratamiento conservador Estadio II-III Poco aceptado Selección estricta: Intenso deseo genésico Características favorables (implantes no invasivos) 14 Estudio pequeño encuentra resultados aceptables, poca N (17 pacientes 2 recurrencias ninguna muerte) Otro estudio 65 recurrencias 6 Rerecurrencias no muertes. Implantes invasivos aumenta por cuatro el riesgo

Recurrencias tras tto conservador Mayor en estadios II-III Mayor si: Implantes peritoneales invasivos (R x4) Histología micropapilar Seroso > mucinoso Globalmente 5-30% 85% Borderline 15% IOC bajo grado Mayor tasa respecto a cirugía radical: Radical 0-8% vs Conservadora 5-30% No afecta supervivencia global (rescatadas con cirugía) Mortalidad conservador 1.2% Mortalidad radical 0.9% The results of conservative (fertility-sparing) treatment in borderline ovarian tumors vary depending on age and histological type Trillsch et al. Ann Oncol. 2014 15 En los q recidivan un 25%, si de ellos es un 15% invasive ovarian cancer es un 4% del total, INFORMAR!! p > 0.05 (IC 95% 0.12-0.20)

Tratamiento conservador Recurrencias Intenso deseo fertilidad <40 y SIN implantes invasivos Poca evidencia (Cheng et al Eur J Gynaecol Oncol. 2009. Uzan et al Hum Reprod. 2013) 16 Estudio pequeño encuentra resultados aceptables, poca N (17 pacientes 2 recurrencias ninguna muerte) Otro estudio 65 recurrencias 6 Rerecurrencias no muertes. Implantes invasivos aumenta por cuatro el riesgo

Fertilidad 58.3 %

Fertilidad Buena tasa de embarazo (58 %) Similar anex. (45%) vs quist. (40%) (Metaanálisis. Vasconcelos et al. Eur. J. Cancer. 2015) Edad: único factor pronóstico (Fauvet et al Fertil Steril 2005) TRA posible (Basille et al. Hum Reprod. 2006 - Madelenat et al 2006) FIV 40% éxito (Fortin et al. Fertil Steril 2007) ¿Criopreservación ovárica? Poca evidencia, series pequeñas 18 TRA: Basille et al no encontro estimulación por FSH ni E2 en cultivos in vitro de tumores borderline Algunos recomiendan esperar dos años, porque es el maximo riesgo de recidiva y por si gestación espontánea

¿Tratamiento conservador? Deseo de fertilidad Estadios iniciales Histología buen pronóstico Explicados riesgos Unilateral Anexectomía unilateral + estadificación Bilateral/anexectomía previa Quistectomia uni/bilateral + estadificación Deseo genésico cumplido >40 años Estadios avanzados Histología mal pronóstico 19 Unico estudio randomizado Palomba et al Human reproduction 2007 32 pacientes 82 meses seguimiento. Mejor fertilidad quistectomía y NO differencia estadisticamente significativa en recurrencia.

Carcinoma epitelial de ovario

Introducción Cancer ginecológico con mayor tasa de muerte 1/3 Dx estadios iniciales (Kurman et al Am J Surg Pathol 2010) 14 %(3-17%) en <40 años (FIGO annual report 2003) 21 Kurman revisión de 7000 pacientes ca ovario.

Estadio FIGO Supervivencia 5 años 89.6 % IB 86.1 % IC 83.4 % IIA 70.7 % IIB 65.5 % IIC 71.4 % IIIA 46.7 % IIIB 41.5 % IIIC 32.5 % IV 18.6 % International Journal of Gynecology & Obstetrics Volume 95, Supplement 1, 2006 FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer

¿Qué dicen las guías? SEGO, ESGO, ACOG(2007), ESMO(2008)… Estadio IA grado 1 ¿Grado 2-3? ¿Estadio IC? ¿Histologías desfavorables? …POCO ACUERDO 23 Celulas claras…

Literatura científica …POCO ACUERDO 22

Tratamiento estándar Anexectomía unilateral ¿Anexectomía bilateral?

Consideraciones importantes Ovario contralateral: Inspección cuidadosa, no biopsia Endometrio: Biopsia endometrial (10% pacientes Ca sincrónico) Importancia estadificación completa (Zaino et al Gynecol Oncol 2001) (Soliman et al Gynecol Oncol 2004) 26 - Solo 2% de ovarios aspecto normal afectados por enfermedad, generación adherencias y esterilidad. Si vemos quistes si biopsia (22% afectación) - HASTA 14% si tumor tipo endometrioide

Evidencia disponible Numerosos estudios publicados Ninguno aleatorizado Pocos pacientes Tratamiento y seguimiento variables 27 Metaanálisis Du Bois 15 estudios 913 pacientes Onkologie 2015 Hyum Nam. Gynecologic and obstetric investigation 2015

Recurrencia Riesgo global Estadio I 10 % Histología Total Estadio Grado 1 Grado 2 Grado 3 Total IA 6% 12.5% 37.8% 8% IC 11% 25% 13% 28 IC menos diferencia porque en el metaanálisis habia menos casos y menos homogeneidad. Estadificación encuesta alemania solo 1/3 pacientes ca ovario inicial estadificación completa. Mucinoso peor pronostico en estadios avanzados pero mas por quimioresistencia Mucinoso Seroso Cel claras Otras/mixto 8% 18% 17% 40%

11.4% recidiva 41% libres de enfermedad (4.6 % total) Supervivencia: 88.6 % no recidiva 11.4% recidiva 41% libres de enfermedad (4.6 % total) 12% vivas con enfermedad (1.3% total) 47% mortalidad (6.4% total)

¿Es seguro oncológicamente? Kajiyama et al. British Journal of Cancer. 2011

¿Es seguro oncológicamente? Uno de los pocos estudios que comparaba radical vs conservadora con la SUPERVIVENCIA como resultado final Kajiyama et al. British Journal of Cancer. 2011

¿Es seguro oncológicamente? 30 Articulo tumores mucinosos Lee et al Canc Res Treatment 2015

Quimoterapia adyuvante tras tto conservador Tratamiento adyuvante según criterios habituales No recomendada en IA G1 (Young et al N Eng J Med 1990) Recomendada: ¿Terapia única o múltiple? Doble terapia incluyendo platino ¿Numero de ciclos? ¿Medidas protectoras función ovárica? GnRH (Blumenfeld et al Ann Oncol 2014) IA > G1 IC 31 -Young et al 2 ensayos randomizados supervivencia alta en ambos grupos diferencias no significativas -Ensayo ACTION: poco beneficio en pacientes estadio I y II si habian sido correctamente estadiadas y sin enfermedad residual -Consistencia poco clara de que en el IA grado 2 sea necesaria. -Agonistas GNRH en ratas mejoría función ovárica y aumento de Hormona antimulleriana AMH. 20 estudios a favor y 9 en contra. Importante no retrasar quimioterapia. -Doble terapia derivada de estudios de ovario avanzado. Parece también viable realizar terapia única con Carboplatino (DuBois 2005) 3 ciclos similares resultados a 6. GOG 157. Similar supervivencia a 5 años. Ligera tendencia a mejor DFS pero no significativa. > toxicidad (anemia, granulopenia, neurotoxicidad). En serosos y celulas claras

Fertilidad Globalmente 28% embarazos Solo el 50% intentaba gestación ¡¡¡Selección!!! 60-100% embarazos Similar tasa de aborto, gestación ectópica y anomalías congénitas ¿Criopreservación? poca evidencia…¿futuro? 32 Recomendación esperar hasta los 2 primeros años¿? Grado 3 e histologias desfavorables muy pocas intentaban gestación Criopreservación de tejido ovárico, posterior reimplantación en pacientes, ¿animales?, posibilidad de recuperar ovocitos inmaduros de dicho tejido y posteriormente madurarlos in vitro?

Estirpes no epiteliales Tumores germinales Presentación pacientes jóvenes Habitualmente unilaterales Estadios I-III Citorreducción primaria +/- tratamiento adyuvante BEP 95% recuperan ciclos regulares tras QT OS 95% estadio I 75% estadio II-III Tumores estromales Estadio I (ACOG practice bulletin 2007) Recurrencia 9-27% Ertas et al. J Obstet Gynaecol Res. 2014 Gadducci A. Gynecol Endocrinol 2014 33 Qt neoadyuvante recomendada salvo en Disgerminomas puros IA G1 -.Low JJ, Perrin LC, Crandon AJ, Hacker NF. Conservativesurgery to preserve ovarian function in patients withmalignant ovarian germ cell tumors. A review of 74cases. Cancer 2000;89:391–8. (Level III) -Kanazawa K, Suzuki T, Sakumoto K. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors with preservation of fertility: reproductive performance after persistent remission. Am J Clin Oncol 2000;23:244–8. (Level III) Lavazzo et al. J Obstet Gynaecol 2014

Conclusiones <40 con intenso deseo genésico Estadio IA IC epiteliales G1 G2 (cél claras IA G1) Otras estirpes Consentimiento informado Protocolo completo LPS precaución 34 POCA EVIDENCIA!!!!! Peor pronostico en G2 y G3 pero similar al peor pronostico también en la cirugía radical Dra Cromi (Varese) revisión publicado, 73 casos publicados. Precaución.

Seguimiento Seguimiento intensivo ¿Completar cirugía? Exploración + ECO TV +/- MT 3-6 meses hasta 3er año 6 meses 5ºaño anual 10 años ¿Completar cirugía? Recurrencias tardías ¿Cuándo? Borderline: Deseos genésicos/primera recidiva/menopausia Carcinoma invasor: deseos genésicos cumplidos Zanetta et al J Clin Oncol. 2005 35 Evidencia grado III. Opiniones de expertos, comités. Álvarez et al ecancer. 2015 Zapardiel et al EJSO. 2015

Muchas gracias