FARMACOGENÉTICA

Farmacogenética Es la disciplina científica que estudia las variantes genéticas de los individuos y como estas afectan a las respuestas a los distintos fármacos. Objetivo: optimizar los tratamientos farmacológicos que se la dan a cada paciente. La optimizacion parte a partir del esclarecimiento de los distintos genes que codifican a enzimas que intervienen en el metabolismo de los fármacos.

Factores que afectan la respuesta a fármacos Genéticos: Polimorfismos de nucleótido simple, de secuencia o de longitud. No genéticos: Edad, sexo, las funciones orgánicas, las terapias concomitantes y la severidad de la enfermedad.

Polimorfismos de nucleótido simple Es el polimorfismo mas frecuente. Afecta a una sola base del genoma

¿Cómo descubrir el polimorfismo? GWAS : Se basa en comparar el genoma de dos poblaciones. Una sana o con buena respuesta al fármaco y una con mala respuesta al tratamiento (casos con polimorfismo). Para utilizar la estrategia de GWAS es necesario el previo conocimiento del genoma humano.

Técnicas utilizadas PCR+RFLP PCR alelo especifica PCR+ secuenciación Real time PCR con gradientes de temperatura.

Caso clínico Paciente masculino de 33 años Diagnostico previo de trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Con depresión y ansiedad. Es admitido para evaluación psiquiátrica por múltiples fallas en la medicación, tratamiento de internación e incapacidad.

Historial personal 12 años: se le diagnostica trastorno de deficit de atención e hiperactividad. 15 años: se le diagnostican antidepresivos 16 años: es internado psiquiatricamente por pensamientos suicidas y autolesionarse. A altas dosis de estimulantes se volvía psicótico, al momento de su internación los había dejado de consumir pero persistían leves síntomas. En base a ello refirió problemas personales y laborales por sentir que estaba siendo perseguido (paranoia) y depresión severa. Alto consumo de marihuana (dependiente del cannabis en remision total) consumo excesivo de alcohol

Síntomas de depresión severa Anhedonia Tristeza Aislamiento Culpa Fatiga Pensamientos intrusivos Reflexiones Ganancia de peso: 20 libras (9 kilos) por estar en cama. Mala concentración.

causa de la interrupcion Medicaciones pasadas Fluoxetine duloxetine hcl risperidone bupropion dosis 60 mg desconocida 2 mg causa de la interrupcion le causaba cansancio desconocidas le causaba sedacion

amphetamine/ dextroaamphetamine sertraline buspirone hcl amphetamine/ dextroaamphetamine 100mg desconocida 30mg Dosis a + dosis le causo psicosis Causa de la interrupcion

Evaluación médica EEG (normal) Examen de orina de 24 hs Se descartó enfermedad de Wilson y porfiria Resonancia de cerebro resultó sin anormalidades. Negativo para hepatitis b, c, sífilis y HIV. Estudio metabólico completo y hemograma dentro de límites normales. TSH normal. Anticuerpo antinuclear negativo. Amilasa y lipasa normal. Estudio del genoma reveló polimorfismos compatibles con sintomatología y respuesta a la medicación previamente indicada.

Análisis genético de SNPs SLC644S/S RS25531 y RS63749047 5HT2C C/C DRD 2 INS/DEL CACNAIC G/A COMT Met /Met CYP2C19

Informe Farmacogenómico Perfil farmacogenomico El polimorfismo en el S/S ayudó a entender la susceptibilidad del paciente a la Fluoxetina y la Sertralina. El polimorfismo en el S/S fue asociado con la inefectividad de la medicación SSRI. Prolongar el tratamiento.

El polimorfismo COMT Y DRD2 dio un dato importante respecto a los síntomas psicóticos pero con los antipsicóticos que se le daba incrementaba el polimorfismo y no bloqueaba al receptor de dopamina. El polimorfismo Met/Met fue relacionado con la menor degradación de dopamina sináptica lo que aumentó la función cognitiva. El paciente experimentó síntomas psicóticos por aumento en la concentración de Dopamina. - El polimorfismo está asociado con signos neurológicos en áreas claves del cerebro asociadas con enfermedades psiquiátricas. La farmacogenomica ayudó al diagnóstico y al tratamiento. El paciente tuvo un tratamiento exitoso respondiendo a Duloxetine el cual no afectaba al polimorfismo del transportador de serotonina.

Tratamiento Evitar el uso de fármacos antipsicóticos. -Psicosis iatrogénica -Polimorfismo en DRD2 -Polimorfismo de receptor 5HT2C Evitar el uso de estimulantes. Añadir Guanfacina y 25mg de Hidroxicina. -Para la ansiedad y la falta de atención Otros: aceite de pescado, diocitil sulfosuccinato de sodio.

Resultados del tratamiento Durante los 17 días de hospitalización mostró una notable mejoría de los síntomas especialmente psicóticos: - Disminución de su paranoia - Pudo comprometerse con el equipo de tratamiento. - Se relacionó con otros pacientes de la unidad - Reducción de las quejas depresivas, ansiosas y somáticas. Estos beneficios del tratamiento los mantuvo hasta 21 días post-hospitalización.

Diagnostico Basado en el juicio clínico, experto e informado de los especialistas y las pruebas de farmacogenética se le diagnosticó: - Grave trastorno depresivo recurrente y sin características psicóticas Trastorno de ansiedad. Fobia social. Abuso de alcohol.

50 a 80 % tienen reacciones adversas y/o no responden. Diferencias genéticas distintos efectos de los fármacos. Se puede evitar realizando pruebas genéticas y prescripciones personalizadas.

Tratamiento con estimulantes Paciente masculino Depresión severa Tratamiento con estimulantes Sobredosis Psicosis

Tratamiento con estimulantes Paciente masculino Depresión severa Tratamiento con estimulantes Sobredosis Psicosis

Mediante las pruebas de farmacogenética se descubre que el paciente tenia: Metabolismo lento a los estimulantes (dopamina estado hiperdopaminérgico) Metabolismo retardado en el sistema CYP450 hepático Polimorfismo en el gen que codifica el transportador de la serotonina

Conclusión Rta anormal a ISRS y a estimulantes Personalización del tratamiento psicofarmacológico

Hospitalización de 17 días Dosis efectiva Mejoría clínica Se mantuvo por 3 semanas

PROBLEMAS EN LA PRÁCTICA RUTINARIA Altos costos Reembolso de institutos médicos terceros, si los hubiera. El plazo de 3-5 días que es necesario desde la recolección de muestras hasta la entrega de los resultados de la prueba Se ha considerado el origen racial como medida indirecta de respuesta genéticamente influenciada a los medicamentos