Dr. Fernando Arias Facultad de Medicina Universidad del Azuay SEDANTES HIPNÓTICOS Dr. Fernando Arias Facultad de Medicina Universidad del Azuay

DEFINICIÓN Sedante (Ansiolítico):Es un fármaco que reduce la ansiedad y ejerce un efecto calmante con poco o ningún efecto en las funciones motoras o mentales. Hipnótico: Es un fármaco que produce somnolencia, inicia y mantiene un estado de sueño que en la medida de lo posible, asemeje al estado de sueño natural. Esto se logra incrementando la dosis del sedante.

Curvas teóricas dosis – respuesta de dos fármacos sedantes hipnóticos hipotéticos

En resumen…

TRATAMIENTO DE ANSIEDAD Psicoterapia. Sedantes hipnóticos: Benzodiazepinas y barbitúricos. Buspirona. Zolpidem, zaleplon y eszopiclona (fármacos Z). Otros: bloqueadores β, clonidina, hidrato de cloral, antihistamínicos, ramelteon y etanol. Antidepresivos. Antipsicóticos.

TRATAMIENTO DE ANSIEDAD Psicoterapia. Sedantes hipnóticos: Benzodiazepinas y barbitúricos. Buspirona. Zolpidem, zaleplon y eszopiclona (fármacos Z). Otros: bloqueadores β, clonidina, hidrato de cloral, antihistamínicos, ramelteon y etanol. Antidepresivos. Antipsicóticos.

CLASES DE SEDANTES HIPNÓTICOS Benzodiazepinas: son los sedantes hipnóticos + importantes, sirven en ansiedad e insomnio. Buspirona: agonista del receptor 5-HT1A, ansiolítico con escasa sedación. Zolpidem: hipnótico no relacionado con las benzodiazepinas, también llamado fármaco Z. Zaleplón: Facilita la inhibición del GABA, es un hipnótico (fármaco Z). Fármaco Z es un medicamento con las mismas propiedades de las benzodiazepinas pero que no pertenece a este grupo.

CLASES DE SEDANTES HIPNÓTICOS Eszopiclona: fármaco hipnótico de uso en insomnio, es un fármaco Z. Bloqueadores β: combaten los síntomas físicos de la ansiedad, carecen de efectos afectivos. Antihistamínicos de 1ra generación: hidroxizina, somnífero de uso sobretodo en niños.

CLASES DE SEDANTES HIPNÓTICOS Ramelteon: hipnótico agonista del receptor de melatonina. Metacualona e hidrato de cloral: anestésicos, se usan rara vez en el tratamiento del insomnio. Barbitúricos y etanol: ya no se usan como sedantes/hipnóticos.

Clasificación La eszopiclona, zaleplon y zolpidem son los fármacos Z.

Índice letal de varios fármacos

BENZODIAZEPINAS Y BARBITURICOS

FARMACOCINÉTICA La absorción por VO de cada fármaco varía notablemente, depende de su liposolubilidad para aumentar la velocidad de penetración al SNC y su distribución a otros tejidos. Atraviesan la barrera placentaria y son detectables en la leche materna. Metabolismo se da por enzimas microsomales en el hígado y excreción urinaria.

BIOTRANSFORMACIÓN Benzodiazepinas: Reacciones de fase I: oxidación microsomal con la formación de metabolitos activos y de vidas medias más prolongadas. Reacciones de fase II: glucoronización. Barbitúricos: Los metabolitos carecen de actividad. Efectos acumulativos en dosis múltiples.

Biotransformación de benzodiazepinas Metabolitos activos vienen con *. En negrita los fármacos de uso clínico.

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD Reducción de la velocidad de depuración: Enfermedad hepática grave. Los ancianos. Inducción enzimática en el hígado: los barbitúricos de vida media prolongada.

Inducción enzimática de los barbitúricos INACTIVO

Duración de acción de benzodiazepinas y barbitúricos Fenobarbital Diazepam Secobarbital pentobarbital Alprazolam Lorazepam Thiopental Triazolam

Farmacología molecular del receptor para GABAA

Mecanismo de acción de benzodiazepinas

EFECTOS EN EL ORGANO Sedación. Hipnosis (amnesia). Anestesia. Efectos anticonvulsivos. Relajación muscular. Efectos respiratorios y cardiovasculares.

SEDACIÓN Disminución de la reactividad o capacidad de respuesta a un nivel constante de estimulación. Ocurre en las dosis más bajas. Se produce liberación de conductas reprimidas (efecto anti-ansiedad) como euforia, déficit de juicio y pérdida del autocontrol. Depresión mínima del SNC y amnesia anterógrada.

Fases del sueño Alerta Adormecimiento: 5 min. NMOR fase 1 Sueño ligero: 45 min. NMOR fase 2 Transición: 2-3 min. NMOR fase 3 Sueño profundo: 20 min. NMOR fase 4 MOR: Movimientos oculares rápidos. Sueño MOR: 20 min. Sueño MOR

HIPNOSIS Los efectos de los sedantes hipnóticos dependen del fármaco y la frecuencia de administración. Disminuye la inducción del sueño (latencia). Aumenta la duración de la fase 2 del sueño. ↓ duración del sueño MOR → “rebote MOR”. ↓ la duración de la fase 4 del sueño NMOR. El uso por más de dos semanas ocasiona tolerancia en los efectos del sueño. NMOR: sueño no MOR.

ANESTESIA Altas dosis de sedantes hipnóticos deprimen el SNC hasta la etapa III o anestesia general. Tiopental y metohexital son muy liposolubles y de rápida redistribución: inducción anestésica. Diazepam y midazolam se usan IV en anestesia. Las benzodiazepinas al ser usados como coadyuvantes de anestésicos generales empeoran la depresión respiratoria en forma persistente.

OTROS EFECTOS Anticonvulsivantes sin depresión notable del SNC. Relajantes musculares esqueléticos. Pueden producir depresión respiratoria y CV en pacientes con enfermedades pulmonares, cardiacas, hipovolemia y otras, incluso en dosis terapéuticas, especialmente por vía IV. La depresión se produce en centros medulares.

TOLERANCIA La tolerancia o taquifilaxia (aumento de la dosis para producir el mismo efecto) se da luego de la exposición continua al fármaco. Hay tolerancia cruzada parcial entre los sedantes hipnóticos y también con etanol. Las benzodiazepinas corresponden a la Clase II de la DEA y los fármacos Z a la Clase III. Clase II: Se prescribe solo con receta médica. Clase III: Se vuelve a prescribir tras surtir hasta 5 veces sin prescripción médica. DEA: Drug Enforcement Agency

Dependencia

DEPENDENCIA Los grados de dependencia se definen como compulsión, dependencia psicológica y fisiológica. Dependencia psicológica: patrón de conducta neurótica simple propia de bebedores de café o del fumador compulsivo. Dependencia fisiológica: necesidad de ingerir el fármaco para evitar un síndrome de supresión.

SINDROME DE SUPRESION Ansiedad, insomnio, excitabilidad creciente del SNC hasta llegar a convulsiones. Depende del uso prolongado, magnitud de la dosis y de la vida media del fármaco. Si la vida media es prolongada, el fármaco se elimina lentamente y hay pocos síntomas físicos. Si la vida media es corta (triazolam), el síndrome puede aparecer entre dosis.

FLUMAZENIL (Lanexat) Antagonista competitivo de receptores de BZ y fármacos Z: zolpidem, zaleplon y eszopiclona. No antagoniza los efectos de otros sedantes, etanol, opioides o anestésicos generales. Está aprobado para uso IV en la reversión de los efectos sedantes por sobredosis o en usos en anestesia, pero el flumazenil es poco predecible en los efectos de depresión respiratoria.

FLUMAZENIL (Lanexat) Vida media corta, sedación puede reaparecer. Causa agitación, náusea, confusión y mareos. Puede causar un síndrome de supresión y provocar convulsiones o arritmias cardiacas si el paciente tomó antidepresivos tricíclicos junto con benzodiazepinas. Viene en solución IV de 5 mL: 0,1 mg/mL.

Dosis de Flumazenil Sobredosis por benzodiazepinas o fármacos Z: 0,2 mg IV en 15 a 30 seg, si no responde luego de 30 seg, dar 0,3 mg en 30 seg 1 min después; si no responde dar 0,5 mg en 30 seg c/min, máximo 3 mg/h. Reversión de sedación en anestesia: 0,2 mg IV en 15 a 30 seg, si no responde luego de 45 seg, dar 0,2 mg en 1 min; se puede repetir cada minuto hasta máximo 4 dosis (1 mg).

NUEVOS FÁRMACOS Fármacos que actúan a través de sistemas no GABAérgicos podrían tener menos propensión a causar: Sedación y somnolencia. Depresión sinérgica del SNC con otros fármacos. Dependencia psicológica y fisiológica con el uso repetido.

BUSPIRONA Buspirona es un agonista parcial de receptores 5-HT1A y tiene afinidad por los de D2. Sólo produce efectos ansiolíticos y tarda una semana en actuar, no hay ansiedad de rebote. Los efectos secundarios son menores a los de las benzodiazepinas: mareos, náusea y cefalea. No causa sedación ni pérdida de coordinación. No es eficaz en trastornos de pánico.

BUSPIRONA No potencia la depresión del SNC de otros sedantes hipnóticos, etanol, antidepresivos tricíclicos y es tolerado por pacientes ancianos. La rifampicina disminuye la vida media de la buspirona. La eritromicina y el ketaconazol aumentan los niveles séricos de buspirona.

ZOLPIDEM (Stilnox) Fármaco Z de acción corta que se une al receptor BZ1. Es el más vendido en EEUU. Tiene efectos hipnóticos, produce mínimos efectos anticonvulsivos y miorrelajantes. Eficacia similar a BZ en el tratamiento corto del insomnio y es antagonizado por flumazenil. Efectos tóxicos adversos menores que las BZ y tiene sinergismo con el etanol y otros sedantes. Viene en tabletas de 10 mg

ZALEPLON Fármaco Z similar a zolpidem: hipnótico. Inicio de acción rápido y corta duración, lo cual es favorable en el manejo de insomnio. La amnesia y descoordinación psicomotora es menor que con las benzodiazepinas y zolpidem. No desarrolla tolerancia en dosis habituales. Puede causar insomnio de rebote y potencializa efectos depresores de etanol y otros sedantes.

ESZOPICLONA (Neozetix) Fármaco Z que usa el receptor de BZ, hipnótico. Es eficaz por períodos prolongados, hasta 6 meses. Sus efectos adversos son: ansiedad, sequedad de boca, cefalea, edema periférico, somnolencia y sensación gustativa desagradable. Puede causar insomnio de rebote y potencializa efectos depresores del etanol y otros sedantes. Viene en tabletas de 3 mg

RAMELTEON Es un agonista selectivo de los receptores MT1 y MT2 de la melatonina. La luz natural estimula la retina → el hipotálamo → glándula pineal →  secreción de melatonina. Al oscurecer no hay estimulación de la retina →  secreción de melatonina. Al estimular receptores MT1 y MT2 se induce el sueño respetando el ritmo circadiano.

RAMELTEON La principal indicación es en la inducción del sueño, sirve para conciliar el sueño. No es una sustancia controlada porque carece de efectos de dependencia o abstinencia. Se puede usar de forma prolongada. Los efecto adversos son: mareo, fatiga, aumento de prolactina y disminución de testosterona.

Inicio de acción, duración y dosis de fármacos Z y ramelteón Zolpidem 30 minutos 5 horas 5 a 10 mg HS Zaleplon 3 horas 10 a 20 mg HS Eszopiclona 20 minutos 7 horas 1 a 3 mg QD Ramelteón 8 mg QD En negrita los fármacos que hay en el Ecuador: zolpidem (stilnox), eszopiclona (neozetix)

Dosis de algunas BZ y buspirona Fármaco Dosis Alprazolam (Xanax) 0,75 a 1,5 mg/d BID o TID Triazolam (Somese) 0,125 a 0.5 mg Bromazepam (Lexotan) 4,5 a 18 mg/d TID Clobazam (Urbadan) 20 a 30 mg TID Brotizolam (Lindormin) 0,25 mg BID o TID Clonazepam (Rivotril) 1,5 a 6 mg/d TID Diazepam (Valium) Manejo del estatus epiléptico en ampollas IV. Ketazolam (Ansietil) 30 a 60 mg QD o BID Lorazepam (Ativan) 1 a 2 mg BID o TID Buspirona (Buspar) 5 a 10 mg/d BID o TID Se incluyen fármacos que hay en el Ecuador (en color amarillo)