Tratamiento de Fibrosis pulmonar Idiopática Dr. Jeremias Guerra

Un premio a la omnipotencia del médico Muchos de mis pacientes sienten frustración cuando escuchan de mi voz que la causa de su respiración corta es FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA. Esta frustración es mas allá de la información acerca del pronostico o referirlo a trasplante pulmonar o tratamiento paliativo y que existe poco que ofrecer de tratamiento. GARY HUNNINGHAKE MD N J ENGL J MED MAY 29,2014 Un premio a la omnipotencia del médico El paciente siente un tsunami al escuchar su diagnóstico. Dr.Moises Selman

FPI Definición Forma específica de neumonía crónica intersticial fibrosante progresiva, de causa no conocida. Ocurre principalmente en adultos mayores, limitada a los pulmones y asociada a un patrón histológico y/o radiológico especifico de neumonía intersticial usual. AM.J Respir. Crit Care Med Vol.183, 2011

FPI Presentación Clínica Adultos con disnea crónica, no explicable tos, estertores crepitantes, bibasales, hipocratismo digital. Enfermedad crónica irreversible con destrucción del parénquima pulmonar con insuficiencia respiratoria y muerte. 5000 casos nuevos en UK Incidencia de 10.7 casos x 100,000 50000 muertes por año en USA. AM.J Respir Crit Care Med.Vol.183, 2011 AM.J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816

FPI Respuesta cicatrizal anormal del epitelio alveolar y fibroblastos. Por un daño repetido y reparación descontrolada. (aberrante). Fuentes de inicio del daño: activan una cascada inflamatoria con expresión de citoquinas profibróticas. Aumento de la Apoptosis y envejecimiento de células Epiteliales y fallo en la reparación. Incremento de Fibroblastos y depósito matriz extracelular: FOCO FIBROBLASTICO.

FPI TGF-B:citokina profibrótica crucial en proceso de FPI: Migración de cel epiteliales, apoptosis epitelial, proliferación de Fibroblastos Transformación de F—> MIOFIBROBLASTOS. - Síntesis de colágena. - Debe ser activado para ejercer efectos profibroticos,ocurre en: extremos de temperatura, pH y proteasas o mediados por Integrinas (proteínas de membrana cel. Con subunidades alfa y beta)

FPI Mayoría de casos esporádicos. 20% fam. Variantes genéticas y marcadores moleculares que predicen cuadros clínicos y potenciales mec. biológicos-> tx personalizado. - Anormalidades en la telomerasa, proteínas de Surfactante C y A2. MMP7 8 (matrix metaloproteasa) CCL 18 (activador de M alveolar) MUC5B-poliformismo del gel de mucina -B-Catenina :sobrevida de cel epiteliales. curación heridas. Aumento apoptosis, depósito de M. Extracelular -Sidecans: reparan cel epiteliales, protege c/bleomicina. Am J respir and crit care med feb 2015

A)Destrucción de la arquitectura alveolar normal A)Destrucción de la arquitectura alveolar normal. Proceso en parches de panal de abeja, regiones de tejido pulmonar normal y fibrosis en regiones sub-pleurales. B)Fibrosis mas crónica foco fribroblástico

A/B) Patrón de UIP con extenso panal de abeja predominio basal y periférico infiltrado reticular. E/F) Posible patrón de UP infiltrado reticular vidrio despulido pero sin panal de abeja.

Tratamiento FPI Esteroides Azatioprina N-acetilcisteína Pirfenidona Nintedanib

Esteroides en FPI 2222222 220 ptes. 143 Tx vs 77 Placebo 57% mejoría disnea

Esteroides y Ciclofosfamida Chest 2004;125:2169

Esteroides FPI La monoterapia con esteroides no está indicada. Neumonía intersticial no especifica La mayoría de pacientes con exacerbación aguda deben ser tratados con esteroides a dosis bajas (débil recomendación, baja calidad de evidencia). Am J Respir Crit Care Med Vol 183. p 788-824, 2011

High-Dose Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis El tratamiento con acetilcisteína a una dosis de 600 mg tres veces al día, añadido a la prednisona y azatioprina, preserva la capacidad vital y DLCO en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática mejor que la terapia estándar sola. Dificultad para interpretar estos datos; porque no todos los pacientes fueron incluidos en el análisis por intención de tratamiento. IFIGENIA NEJM 2005;353:2229

Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis Se observó un mayor riesgo de muerte y hospitalización en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, que fueron tratados con una combinación de prednisona, azatioprina y NAC, en comparación con placebo. Estos resultados proporcionan evidencia en contra del uso de esta combinación en estos pacientes. PANTHER NEJM 2012;366:1968

N-Acetilcisteína vs. Placebo

NAC Inhalada Estudio en un centro, 27 sujetos, FPI avanzada y progresiva. NAC inhalada + Pirfenidona: n=17 Pirfenidona n=10 Reducción CVF: - 210 ml vs. -610ml. Seis meses (p=0.01) Caída CVF < 10%: 47% vs. 20% Mejoró el VIDRO DESPULIDO. Respirology 2015;20:445-52

Pirfenidona Antifibrótica, antinflamatoria, antioxidante, por inhibición de vías múltiples implicadas en FPI: modulación de citoquinas y TFG. Estudio Japonés:275 ptes.< caída: CVF en 52 sem. Capacity 1-2= <CVF en 004 pero no en 006 metanálisis de los 3 estudios mostró disminuciones de la progresión (30%)=CVF P=0.002 Definida como muerte y/o un 10% de disminución del declive de CVF. Eur Respir J 2010;35:821 Cocharane Database syst Rev. ; sept 2010

A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis 555 ptes, 52 semanas. 2043 mgs o placebo Objetivo primario: CVF o muerte. secundario: 6mw. Sobrevida libre de progresion disnea muerte de cualquier causa. Pirfenidona vs placebo, redujo la progresión de la enfermedad, como se refleja en la función pulmonar, la tolerancia al ejercicio y la supervivencia libre de progresión. Perfil de efectos secundarios aceptable. Resultados de CAPACITY Y ASCEND: se redujo la muerte de cualquier causa. ASCEND NEJM 2014;370:22

Nintedanib Interfiere con FPI por disminuir proliferación, migración, sobrevida de fibroblastos y ECM.

Efficacy of a Tyrosine Kinase Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Randomizado, doble ciego, controlado con placebo, fase 2. Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de 4 diferentes dosis de Nintedanib Mostró un perfil de seguridad aceptable y beneficios clínicos de tratamiento con 150 mg BID. Estos resultados justifican la investigación de Nintedanib en fase 3 estudios clínicos. TOMORROW NEJM Sept. 28, 2011

Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Datos de los ensayos INPULSIS muestran que en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, nintedanib reduce la disminución de la FVC, lo cual es consistente con una desaceleración de la progresión de la enfermedad. Hubo diferencias significativas a favor de nintedanib para el tiempo hasta la primera exacerbación aguda y el cambio del valor inicial en la puntuación total del SGRQ en INPULSIS-2, pero no en INPULSIS-1 NEJM 2014;370:2071-2180

A Controlled Trial of Sildenafil in Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis Doble ciego, randomizado, controlado con placebo. 180 ptes. 20 mgs TID vs placebo 12 semanas, luego 12 semanas más solo sildenafil Este estudio no mostró un beneficio de sildenafil para el resultado primario, caminata 6min. Secundario: diferencia pequeña pero significativa en oxigenación arterial, DLCO, disnea y calidad de vida N Engl J Med 2010;363:620-628

FPI Oxigeno Recomendamos que pacientes con FPI e hipoxemia significativa en reposo deben ser tratados con oxigeno a largo plazo.(recomendación baja calidad de evidencia) Mejora caminata de 6 minutos AM.J Respir Critical Care Med Vol.183;2011

FPI y Trasplante Pulmonar La Sobrevida a 5 años Post-Transplante Pulmonar =50-56% FPI tiene mejor sobrevida que otras enfermedades Cuando? Basado en la capacidad difusión y presencia de la enfermedad progresiva. AM J Respir Crit Care Med Vol. 183,2011

ESTUDIOS CLINICOS ACTIVOS DE NUEVOS AGENTES EN FPI

Update in Diffuse Parenchymal Lung Dissease El periodo actual puede ser considerado como el mas excitante en la investigación de FPI. Con identificación de variantes genéticas, descubrimiento de biomarcadores moleculares y genéticos que predicen distintas presentaciones clínicas y la publicación de pirfenidona y nintedanib. Am J Respir and Crit Care Med; February 2015

¡ Gracias !