MEDICAMENTOSANTIVIRALES

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Transcripción de la presentación:

MEDICAMENTOSANTIVIRALES Dr. Fernando Arias M Dr. Geovanny Calvo. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

VIRUS Son parásitos intracelulares obligados porque carecen de pared y membrana celular y usan los procesos metabólicos del huésped para replicarse. Los virus ADN entran en el núcleo celular. Los virus ARN no afectan al núcleo. Los retrovirus ARN contienen la transcriptasa reversa que hace una copia en ADN del ARN viral. Esta copia se integra en el genoma. CONSISTEN EN UN genoma de DNA o RNA rodeado de proteínas. Se replican solo en las células porque sus ácidos nucleicos no codifican enzimas varias para el metabolismo de proteínas, carbohidratos, lípidos o fosfatos e alta energía

ESTRUCTURA DE UN VIRUS

Diagrama esquemático del virus o virión

Clasificación de los virus

clasificación

Clasificación: virus DNA

Virus DNA

VIRUS El fármaco efectivo bloquea la entrada o salida del virus del huésped. Los fármacos que previenen la replicación viral suelen dañar a la célula huésped. Los síntomas de la enfermedad aparecen en forma tardía, cuando ya hubo la replicación viral, y los fármacos son aún más inefectivos. Algunos antivirales sirven para profilaxis.

Principales sitios de acción de los antivirales El interferón alfa actúa en varios lugares. Nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors (NARTIs or NRTIs) Nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors (NtARTIs or NtRTIs) Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs) RSV: virus sincitial respiratorio

CICLO DE UN RETROVIRUS

FARMACOLOGIA VIRAL Tratamiento de infecciones por herpes-virus. Tratamiento de infecciones respiratorias virales. Tratamiento de infecciones hepáticas virales. Tratamiento de infecciones por el HIV.

INFECCIONES POR HERPES SIMPLE (HSV), HERPES ZOSTER (VZV) y CITOMEGALOVIRUS (CMV) FAMILIA HERPESVIRIDAE, virus envueltos, con doble cadena de ADN, infección latente en su huésped, Hay dos tipos de virus del herpes simple: virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) y virus del herpes simple de tipo 2 (VHS-2). El VHS-1 se transmite principalmente por contacto de boca a boca y causa herpes labial (que puede incluir síntomas como las llamadas «calenturas» o «pupas labiales»), aunque también puede causar herpes genital. El VHS-2 se transmite por vía sexual y causa herpes genital. Las infecciones que provocan los dos tipos de virus duran toda la vida. Se estima que en todo el mundo hay 3700 millones de personas menores de 50 años (67%) infectadas por VHS-1. Se estima que en todo el mundo hay 417 millones de personas de 15 a 49 años de edad (11%) infectadas por VHS-2. Los síntomas del herpes incluyen vesículas o úlceras dolorosas en el lugar infectado. Las infecciones por herpes son especialmente contagiosas cuando son sintomáticas, pero también pueden transmitirse en ausencia de síntomas. La infección por VHS-2 aumenta el riesgo de adquirir y transmitir infecciones por VIH.

INFECCIONES HERPÉTICAS Causan: Lesiones en la piel. Encefalitis viral. Infecciones genitales que son un factor de riesgo para el recién nacido. Los antivirales contra el herpes actúan durante la fase aguda y son inefectivos en la fase latente.

Genital herpes: primary vulvar infection Genital herpes: primary vulvar infection. Multiple, extremely painful, punched-out, confluent, shallow ulcers on the edematous vulva and perineum. Micturition is often very painful. Associated inguinal lymphadenopathy is common.

TAC y RMN del cerebro de un paciente con encefalitis del lóbulo temporal izquierdo por el HSV.

FARMACOLOGÍA DEL HERPES Tratamiento del HSV y VSV Aciclovir, valaciclovir y famciclovir. Fármacos tópicos: penciclovir, trifluridina, doconasol. Tratamiento del citomegalovirus (CMV): Ganciclovir y valganciclovir. Otros antivirales: cidofovir y foscarnet.

ACICLOVIR (Zovirax) Análogo de la guanosina con actividad contra HSV-1 y 2 y VZV. Fármaco de elección en la encefalitis. Su uso más común es en infecciones genitales. Uso profiláctico en pacientes seropositivos receptores de trasplante. Requiere tres pasos de fosforilación para la activación; primero derivado monofosfat por la kinasa timidina específica del virus y entonces a componentes di y trifosfato por las enzimas de las células del huésped Competición por la deoxi GTP por la polimerasa viral DNA y terminación de la cadena que sigue a la incorporación en el DNA viral

Resistencia se produce por alteración de la cinasa viral que realiza la primera fosforilación, o de la DNA polimerasa.

Farmacocinética del aciclovir

USOS CLÍNICOS DE ACICLOVIR VZV: pacientes inmunocompetentes por VO y en pacientes inmunodeprimidos por vía IV. Herpes simple: mucocutáneo, genital y encefalitis. Varicela: pacientes inmunodeprimidos. Profilaxis: Pacientes seropositivos. Pacientes con recurrencias frecuentes de infección genital.

Tratamiento o profilaxis por VO Uso oral Dosis (7 a 14 días) 1er episodio de herpes genital 400 mg c/8h u 800 mg BID por 5 días, 800 mg TID 2 días Herpes genital recurrente 400 mg c/8h, 200 mg 1x5 u 800 mg c/12h por 3 a 5 días Supresión de herpes genital 400 mg c/12h. Proctitis por herpes 400 mg 1x5 hasta curación Herpes labial 200 mg 1x5 por 5 días Herpes mucocutáneo en paciente inmunodeprimido 400 mg 1x5 por 7 a 10 días Varicela 20 mg/kg (máximo) 800 mg c/6h por 5 días Herpes zóster 800 mg 1x5 por 7 a 10 días.

Tratamiento o profilaxis por vía IV y tópica

Sobrevida en pacientes con encefalitis viral herpética Vidarabina: Conocido también como arabinósido de adenina o Ara-A, es un nucleósido de purina extraído de los caldos de fermentación de Streptomyces antibioticus. Su estructura se asemeja a la de las unidades nucleotídicas que forman los ácidos nucleicos, lo que podría relacionarse con su mecanismo de acción antiviral, si bien esto aún no ha sido aclarado. La vidarabina interferiría en las etapas tempranas de la síntesis de DNA viral, in vitro posee actividad contra los herpes virus tipo 1 y 2, contra el virus varicela zoster, contra el virus vacuna y contra Rhabdovirus y Oncornavirus. In vivo, sólo exhibe actividad contra los herpes virus tipo 1 y 2, contra el virus varicela zoster y contra el virus vacuna.Una vez en el interior de la célula la vidarabina es desaminada para dar origen a la arabinosil-hipoxantina (Ara-Hx), que es su principal metabolito

EFECTOS ADVERSOS Náusea, diarrea, cefalea. Toxicidad neurológica en infusiones IV rápidas e insuficiencia renal si no hay hidratación adecuada. Ajustar la dosis en insuficiencia renal (VM 20 horas) No hay teratogenicidad ni efectos en producción de espermatozoides. Vida media normal es de : 2,5 a 3 horas

VALACICLOVIR (Valtrex) Se convierte en aciclovir al tomar por VO. Concentraciones séricas mayores en 3 a 5 veces. Herpes genital primario: Primer episodio: 1 g c/12h por 7 días. Recurrente: 500 mg c/12h por 5 días. Supresión: 500 mg a 1000 mg QD por un año. Herpes bucolabial: 500 mg c/12h por un día. Herpes zóster: 1 g c/8h por 7 días. Profilaxis antiCMV en trasplante: 2 g QUID.

Valaciclovir

FAMCICLOVIR (Famvir) Análogo de guanosina, se convierte en penciclovir y actúa ante HSV-1, HSV-2, VZV y VEB. Mecanismo de acción similar. Depuración menor en IR, uso solamente por VO. Herpes genital recurrente 125 mg c/12h x 5 días. Primer episodio 250 mg BID x 7 días. Supresión de recurrencias 250 mg BID x 1 año. Herpes zoster 500 mg c/8h x 7 días.

Famciclovir

FORMAS TÓPICAS Penciclovir: Metabolito activo de famciclovir. Crema al 1% en herpes labial recurrente. La terapéutica debe iniciarse una hora luego del inicio de síntomas y aplicarse cada 2 horas por 4 días.

FORMAS TÓPICAS Doconasol: (Jenson) Trifluridina: Inhibe la fusión entre membrana plasmática y la envoltura del HSV, previniendo la entrada del virus. Crema al 10% en herpes labial. La terapéutica debe iniciarse hasta 12 horas luego del inicio de síntomas y aplicarse 1x5 hasta la curación. Trifluridina: Queratitis herpética: 1 gota cada 2 horas. Infección por VHS resistente a aciclovir: 5 veces/día.

GANCICLOVIR (Cymevene) Análogo de guanosina que usa dos enzimas para la fosforilación inicial: Timidina cinasa para HSV. Fosfotransferasa para CMV. Acción: CMV, HSV, VZV, VEB y HHV-8. Actividad contra CMV 100 mayor que aciclovir. La penetración al LCR se da en un 50%. La depuración renal es igual a la de la creatinina.

Ganciclovir; dosis Inducción; 5 mg/kg en una hora IV cada 12 h x 14 a 21 días Mantenimiento: 5 mg/kg /día por 7 días Oral: 1000 mg TID con comidas Embarazo : clase C Niños: no establecido seguridad, (reproductiva, carcinogénesis) Ancianos: ajuste por daño renal

Cytomegalovirus infection in a patient with AIDS may appear as an arcuate zone of retinitis with hemorrhages and optic disk swelling. Often CMV is confined to the retinal periphery, beyond view of the direct ophthalmoscope. Retinitis en un paciente con SIDA. Hay edema del disco óptico y hemorragias

USOS y EFECTOS ADVERSOS Presentaciones: VO, IV e implantes intraoculares. Usos: tratamiento y profilaxis de retinitis en pacientes con SIDA. Reacciones adversas: Neutropenia (20-40%), merma en el uso por VO. Toxicidad del SNC y reacciones de hipersensibilidad. Colitis, esofagitis y neumonitis por 14 a 21 días. Implante: hemorragia vítrea y desprendimiento de retina.

VALGANCICLOVIR (Valixa) Es una prodroga del ganciclovir con la misma farmacocinética. Su absorción aumenta con los alimentos. Se utiliza por VO en el tratamiento y profilaxis de la retinitis en pacientes con SIDA. Los efectos adversos son similares al ganciclovir.

CIDOFOVIR (Vistide) Análogo de la citosina cuya fosforilación no es dependiente de las enzimas virales. Inhibe la síntesis del DNA viral. Su metabolito activo tiene una vida media de 87 horas, evitándose accesos venosos permanentes requeridos con ganciclovir. Presentación: tópica, IV, e inyección intravítrea. Depuración renal, requiere ajuste de la dosis.

Vistide (cidofovir)

USOS y EFECTOS ADVERSOS Usos clínicos: Tratamiento IV de retinitis y polioma en el SIDA. Tratamiento tópico contra el molusco contagioso (poxvirus). Efectos adversos: Nefrotoxicidad dependiente de dosis que se reduce con hidratación previa con SS al 0.9%. Uveítis, hipotonía ocular, neutropenia, acidosis metabólica y reacciones de hipersensibilidad. Es teratógeno.

FOSCARNET Inhibe directamente la DNA y RNA polimerasas y transcriptasa reversa. Uso IV en bomba de infusión. Penetra 60% en el LCR, tiene depuración renal. Usos en retinitis, colitis y esofagitis por CMV; HSV y VZV resistentes a aciclovir. Disminuye la incidencia de sarcoma de Kaposi. Efectos adversos: insuficiencia renal, alteraciones del calcio y fósforo, ulceraciones genitales. Sarcoma de Kaposi: tumor maligno del endotelio linfático causado por el virus del sarcoma deKaposi (Austria 1872)

INFECCIONES RESPIRATORIAS VIRALES

INFLUENZA y RSV (virus sincitial respiratorio) Inhibidores de la liberación viral: Amantadina y rimantadina Inhibidores de la neurominidasa: Oseltamivir (Tamiflú) y zanamivir. Rivabirina. Inhibidor de la entrada viral: Palivizumab.

Principales sitios de acción de los antivirales El interferón alfa tiene actúa en varios lugares. Nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors (NARTIs or NRTIs) Nucleotide analog reverse-transcriptase inhibitors (NtARTIs or NtRTIs) Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs)

AMANTADINA Y RIMANTADINA Activa sólo contra los virus ARN influenza A. Bloquean la proteína vírica de membrana M2 que actúa como canal iónico, que se requiere para que el virus pierda su cubierta dentro de la célula huésped, evitándose la replicación viral. El virus influenza tipo B tiene una proteína de membrana diferente, pero su prevalencia es < 1%.

AMANTADINA Y RIMANTADINA Amantadina: se excreta sin cambios en el riñón. Rimantadina: tiene metabolismo hepático extenso y excreción renal. La dosis debe disminuirse en mayores de 65 años, pacientes con IR y hepática (rimantadina). 100 mg BID o 200 mg QD ↓ el riesgo de infección o acortan duración de influenza A en un 50 a 90%. Amantadina presnetación tabletas 200 mg Rimantadina presentación: solución de 1 g con 100ml, en 5 ml hay 50 mg y gotas con 1 ml con 50 mg: dosis 200 mg qd dividida en dos dosis y niños 5 mg/kg/día

EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales: nausea y anorexia. SNC, efectos adversos leves a severos: Leves: insomnio, mareo, ataxia, dificultad para concentrarse. Severos: alucinaciones, delirio y convulsiones. Los efectos adversos del SNC empeoran al usar antihistamínicos, anticolinérgicos, diuréticos tiazídicos y trimetoprim – sulfametoxazol. Son teratogénicos.

FARMACOCINETICA DE LA AMANTADINA Y RIMANTADINA Cruza la barrera hemato – encefálica No cruza en forma extensa la barrera hemato – encefálica Aparece sin cambios en la orina Se metaboliza en el hígado y sus metabolitos aparecen en la orina

ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR Inhiben la glucoproteína neurominidasa de la influenza H3N3 A y B, e influenza A H1N1. La neurominidasa se inserta en la célula huésped y libera nuevos viriones por lo que es esencial para la replicación y liberación del virus. Zanamivir y oseltamivir bloquean esta enzima y los viriones se acumulan sin ser liberados de la célula infectada y no se transmiten a otras células. AH1N1: virus A, hemaglutinina 1, neuramidasa 1: H1, hemaglutinación 8unión de eritrocitos), neuramidasa ( destruye unión de hemaglutinina y ácido siálico) Virión: partícula vírica morfológicamente completa e infecciosa

ZANAMIVIR Y OSELTAMIVIR Dosis: Zanamivir 10 mg BID x 5d intranasal o inhalación. Oseltamivir (Tamiflu) 75 mg BID x 5d VO. Se convierte en un metabolito activo en el hígado. Previene la infección al dar antes de exposición. Efectos adversos: nausea, irritación de vía aérea, broncoespasmo. Eliminación renal sin cambios. Hay resistencia por mutaciones, pero el virus mutado es poco virulento. 12 mg/ml polvo para suspensión Dosis: 3 mg/kg dos veces al día niños de 15 kg; 30 mg BID de 15 a 23 kg; 45 mg BID de 23 a 40 kg; 60 mg BID, más de 40 kg y 75 mg BID

RIBAVIRINA (Copegus) Análogo de guanosina y acción similar al aciclovir. Inhibe al virus de influenza A y B, parainfluenza, RSV (niños), paramixovirus, HCV y VIH-1. Usos: Inhalador en RSV. HCV crónica por VO + IFN . Fiebre de Lassa (arenavirus) y otras fiebres hemorrágicas virales por vía IV. RSV: virus respiratorio sincitial. Ribavirina dosis niños 12 mg/kg/día

RIBAVIRINA Farmacocinética: Efectos adversos: Biodisponibilidad VO es 64%, aumenta con alimentos ricos en grasa, disminuye con antiácidos. Alcanza el 70% en LCR. Tiene eliminación renal. Efectos adversos: Anemia hemolítica en 10 a 20% de casos, reacciones de hipersensibilidad, depresión y conducta suicida. El inhalador puede causar irritación conjuntival y bronquial. Teratogénico. Cápsulas 400 mg, solución cada 5 ml tiene 10 mg y 1 ml con 40 mg, inhalatoria 20 mg/ml La especie más Mastomys natalensis, un ratoncillo africano

PALIVIZUMAB (Synagis) Anticuerpo monoclonal humanizado contra la glucoproteína F de la superficie del RSV. Usos: Prevención de RSV en niños prematuros y con displasia pulmonar. Disminuye 55% de bronquiolitis y neumonía por RSV. Efectos adversos: Elevación de las enzimas hepáticas.

INFECCIONES POR HEPATITIS VIRAL

HEPATITIS Hay 5 tipos de hepatitis: A, B, C, D, E. El tratamiento existe solo para la HBV y HCV. La HBV y la HCV son las causas más comunes de cirrosis y hepatocarcinoma. La HBV (virus DNA) se trata con monoterapia. La HCV (virus RNA) con terapia combinada.

FARMACOS DE LA HEPATITIS HBV HCV Lamivudina: Epivir. Adefovir. Entecavir. Telbivudina. Tenofovir. Interferón  estándar. Interferón  pegilado. Boceprevir. Telaprevir. Ledipasvir-sofosbuvir Interferón  pegilado. Ribavirina. Pegilado ( conjugado covalente formado por la unión e interferón al polímero polietilenglicol

¿Por qué tratar la HVB crónica? Mantener la supresión vírica, para prevenir o disminuir el avance de la enfermedad. Prevenir las complicaciones: cáncer hepático, insuficiencia hepática y cirrosis. Disminuir la necesidad del trasplante hepático. Los objetivos del tratamiento son suprimir la carga viral del HVB, disminuir ALT y AST y lograr la seroconversión de HBeAg a negativo. En la HVC el objetivo es erradicar la infección.

MECANISMO DE ACCIÓN FARMACO MECANISMO DE ACCION Lamivudina Análogo de nucleósido de citosina que inhibe DNA polimerasa y transcriptasa reversa del HIV por fosforilación Adefovir Análogo de nucleótido que se fosforiliza a adefovir difosfato e inhibe la DNA polimerasa. Entecavir Análogo de nucleósido de guanosina que se fosforiliza y compite con el deoxi-GTP viral Tenofovir Análogo de nucleósido de adenosina que inhibe DNA polimerasa y transcriptasa reversa del HIV Telvibudina Es un análogo de nucleósido de timidina que se fosforiliza en el DNA polimerasa viral. Dna polimerasa: permite la síntesis de nueva cadena de ADN , son enzimas celulares o virales que permiten el emparejamiento de los desoxirribonucleótidos trifosfato con los desoxirribonucleótidos complementario del molde del ADN LA transcriptasa inversa es una enzima de tipo ADN polimerasa que tiene como función sintetizar adn de doble cadena utilizando como molde arn monocatenario

EFECTOS ADVERSOS FARMACO EFECTOS ADVERSOS Lamivudina Leves: cefalea, insomnio, fatiga y trastornos gastrointestinales. Adefovir Nefrotoxicidad dependiente de la dosis y del tiempo si el tratamiento es mayor a un año, esteatosis hepática y acidosis láctica. Entecavir Cefalea, fatiga, mareo y nausea. Tenofovir Nausea, diarrea, vómito y flatulencia. Telvibudina Cefalea, dispepsia, infecciones respiratorias, aumento de los niveles de CK y miopatía.

COMENTARIOS FARMACO COMENTARIOS Lamivudina Su concentración plasmática aumenta al tomarla junto con cotrimoxazol. Adefovir Hay incremento de su concentración plasmática cuando se usa junto con ibuprofeno. Entecavir Vida media prolongada, tasa baja de resistencia viral, se acumula en insuficiencia renal. Tenofovir Es más activo contra virus resistentes a lamivudina y entecavir, tasa baja de resistencia viral. Telvibudina Puede causar hepatomegalia severa con esteatosis y acidosis láctica Hay disminución de la carga viral en un año, pero recaída a los 5 años por las mutaciones de la HVB

INTERFERONES (IFN) Son glucoproteínas sintetizadas por mamíferos. Se producen por tecnología ADN recombinante. IFN  e IFN β son producidos por linfocitos B, T, macrófagos y fibroblastos. IFN  (inmunitario) por linfocitos T. IFN induce las enzimas del huésped para inhibir la traducción del ADN viral lo que causa degradación del tRNA y mRNA viral.

INTERFERONES Se administra por vía IV, VSC e intralesional. Tiene metabolismo hepático y excreción renal. Producen acumulación tóxica de la teofilina y mayor mielodepresión de la zidovudina por interferencia del metabolismo hepático. Una molécula de polietilenglicol (PEG) se une al IFN por enlace covalente → ↓ de la excreción, ↑ de la absorción y vida media más prolongada. La vida media prolongada del peg-interferón permite la dosificación semanal.

USOS Interferón  Interferón  (Avenox) Interferón  HBV crónica y HCV Esclerosis múltiple remitente y recurrente Enfermedad granulomatosa crónica Verrugas genitales por papiloma virus Leucemia de células peludas Leucemia mielógena crónica Sarcoma de Kaposi

Verrugas genitales del papiloma virus

Sarcoma de Kaposi

Sarcoma de Kaposi

IFN y otros fármacos en la hepatitis viral HVB crónica HVC aguda y crónica Interferón  2b estándar Interferón  con-1 Interferón pegilado Interferón  2a pegilado Interferón  2b pegilado Boceprevir Telaprevir Ledipasvir-sofosbuvir El IFN se usa VSC. En la hepatitis C el IFN se combina con ribavirina. Interferón -n3 en condiloma acuminado: intralesional.

EFECTOS ADVERSOS DE IFN Síntomas gripales 6 horas luego de la aplicación. Pancitopenia, ↑ enzimas hepáticas, inducción de auto-anticuerpos, náusea, artralgias, erupción cutánea, alopecia, edemas, hipotensión, cefalea. Depresión y conducta suicida con los IFN . Hiperglicemia, IAM, cardiomiopatía, hemorragia retiniana, tiroiditis autoinmune e hipersensibilidad.

OTROS FARMACOS EN HCV Ledipasvir-sofosbuvir por VO inhibe las proteínas virales NS5A y NS5B necesarias para la replicación viral y causan terminación de la cadena. Es el fármaco de elección. Telaprevir y boceprevir por VO se unen por enlaces covalentes al sitio activo de las proteasas e inhiben la replicación viral. Se combinan con peg-IFN y ribavirina.