Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay FARMACODINAMIA Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

Definición Farmacodinamia es la acción del fármaco en el organismo y la influencia de su concentración en la magnitud de la respuesta, ya sea benéfica o tóxica, al interactuar con receptores presentes en la superficie celular o dentro de la célula.

¿Qué es un receptor? Son componentes macromoleculares presentes en la superficie celular o dentro de la célula que interactúan con un fármaco (ligando) e inician una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos de dicho fármaco.

Transducción de señal El fármaco (ligando) actúa como señal. El receptor es el detector de la señal. El complejo fármaco–receptor es la señal detectada que produce una alteración bioquímica y/o molecular de la célula (efecto biológico) llamada transducción de señal.

Fármaco + Receptor ↓↑ Complejo fármaco–receptor ↓ Efecto biológico

La magnitud del efecto biológico es proporcional al número de complejos fármaco–receptor, o sea a la concentración del fármaco

Química de receptores y ligandos La mayoría tienen enlaces no – covalentes: Electrostáticos y de puentes de hidrógeno. La unión entre el receptor y su ligando depende del tamaño, forma y carga eléctrica: El ligando es la llave que gira a la cerradura (receptor) y abre la puerta (efecto biológico).

CLASES DE RECEPTORES Canales iónicos activados por ligando. Receptores acoplados a proteína G y con segundos mensajeros. Receptores ligados a enzimas: Intrínsecos (tirosina cinasa) o extrínsecos (citocina). Receptores intracelulares. Receptor acoplado a enzima: actividad catalítica ( actividad quinasa, fostasa, proteasa, fosfodiesterasa de nucléotidos) Tirosina-quinasa: regulación de procesos como proliferación, metabolismo, diferenciación y supervivencia celular, comunicación intracelular Receptores guanilato-ciclasa (GMPc) tiene dos dominios extracelular donde se localiza el ligando e intracelular donde se localiza la enzima, atraviesan la membrana

Canales iónicos activados por ligando El ligando se une al canal. Respuesta en milisegundos. Receptores nicotínicos y los neurotransmisores: ACh y benzodiazepinas. Ach: acetilcolina

Receptor acoplado a proteína G

Efector Segundo mensajero

Características de los receptores acoplados a Proteína G Amplificación de la señal y de la duración: Complejo ligando – receptor interactúa con varias proteínas G  multiplica la señal original. Proteína G permanece activada más tiempo que el enlace del complejo ligando – receptor. Se ocupan pocos receptores y producen una respuesta celular máxima: hay receptores disponibles.

Receptores, proteínas G, efectores y segundos mensajeros Tipo de receptor Proteína G Efector Segundo mensajero M1, M3, 1 Gq Fosfolipasa C  IP3, DAG β, D1 Gs Adenilciclasa  cAMP 2, M2 Gi cAMP H1, M3 Óxido nítrico Guanililciclasa  cGMP M1 SNC, glándulas exócrinas M2: corazón M3: glándulas exócrinas, músculo liso, vascular, respiratorio, glándulas endócrinas, SNC (vómito)

cAMP Efector Segundo mensajero R2C2: 2 subunidades Reguladoras y 2 subunidades Catalíticas

Calcio, IP3 y diacilglicerol Efector Segundo mensajero Segundo mensajero

+ MLCK* CL-miosina Relajación CL-miosina-PO4 Actina Contracción Nitratos Células endoteliales NO Guanililciclasa* Guanililciclasa GTP cGMP ? GMP PDE Sildenafil – Efector Segundo mensajero MLCK: Myosine light-chain kinase: fosforilación

Receptores ligados a enzimas Receptores de insulina. Ligando activa o inhibe la acción enzimática. Tirosina cinasa y citocina. Fosforilación. Duración de minutos a horas.

Receptores intrínsecos ligados a enzimas Tirosina cinasa: insulina, factor de crecimiento epidérmico

Receptores extrínsecos ligados a enzimas JAC: molécula de tirosina cinasa móvil separada. STAT: moléculas de transcripción (Signal Transducer and Activator of Transcription) Citosina: Hormona del crecimiento, eritropoyetina

Receptores intracelulares Ligandos liposolubles. La mayoría de hormonas. Expresión genética en el ADN (elemento de respuesta) Efecto tardío. Duración prolongada. Elemento de respuesta

Resumen de los receptores

Desensibilización de receptores Receptor desensibilizado Receptor regulado a la baja Receptor refractario

RELACIONES DOSIS – RESPUESTA GRADUALES Un agonista es un ligando o fármaco que al unirse a su receptor produce una respuesta. La magnitud de la respuesta depende de la concentración del fármaco en el lugar de acción, lo cual depende de su farmacocinética. Esta respuesta es gradual (cuantitativa) y continua.

Características de estos agonistas Potencia. Eficacia.

Potencia La medida de la cantidad necesaria (dosis) del fármaco para producir un efecto de una determinada magnitud. La concentración (dosis) del fármaco que produce un efecto equivalente al 50% del efecto máximo es EC50 o ED50. EC50 = concentración efectiva al 50%; ED50 = dosis efectiva al 50%.

Curva dosis – respuesta gradual: potencia Fármaco A es más potente que el fármaco B A menor EC50, mayor potencia EC50 = concentración efectiva al 50% half maximal effective concentration

Eficacia Es la magnitud de respuesta que un fármaco produce cuando interactúa con su receptor. Depende del número de complejos ligando – receptor y la eficiencia del acoplamiento entre el receptor activado y la respuesta celular. La respuesta máxima (Emax) o eficacia es más beneficiosa terapéuticamente que la potencia. Curva a mayor altura, mayor eficacia (Emax).

Eficacia Emax = efecto máximo. Al ir incrementando la dosis, el incremento de la respuesta disminuye. Emax = efecto máximo. Kd = La concentración del fármaco que se une al 50% de los receptores en el sistema. Bmax = el máximo número de receptores acoplados.

Curvas dosis – respuesta gradual: eficacia

Describa las características de A, B, C y D B: es el fármaco más potente pero su eficacia es del 50% (agonista parcial). A y C: tienen igual eficacia, pero A es más potente que B. D: tiene igual eficacia que A y C, pero probable mayor toxicidad por la forma de la curva: mayor afinidad.

AGONISTAS Cuando el fármaco se une a un receptor y produce una respuesta biológica similar a la del ligando endógeno.

AGONISTAS Hay 3 tipos de agonistas: totales, parciales e inversos. Total: la respuesta o eficacia es máxima (Emax). Parcial: la eficacia (o actividad intrínseca) es mayor a cero pero menor al Emax de un agonista total. Pueden actuar como antagonistas de un agonista total en condiciones apropiadas.

Agonistas inversos Los receptores sin unirse son inactivos, requieren del ligando para asumir una conformación activa; algunos receptores pasan en forma espontánea del estado Ra (activo) a Ri (inactivo). Los agonistas inversos se unen más activamente a Ri impidiendo Ra, su actividad intrínseca es menor a cero, revierte la actividad del receptor y produce un efecto farmacológico opuesto al del agonista.

Efectos de los agonistas totales y parciales Al aumentar el número de receptores ocupados por un agonista parcial el Emax del agonista total disminuye hasta alcanzar al Emax del agonista parcial

ANTAGONISTAS Cuando un fármaco disminuye la acción de otro fármaco o ligando endógeno al impedir su unión al receptor.

ANTAGONISTAS Competitivos o reversibles: cuando el fármaco antagonista se une en el mismo sitio que el otro fármaco o ligando endógeno. No competitivos, alostéricos o irreversibles: el fármaco antagonista incapacita irreversiblemente al receptor, se une a un sitio distinto por enlaces covalentes.

Cambios en las curvas dosis–respuesta de un agonista, producidas por un antagonista competitivo (A), o por un antagonista irreversible (B).

ANTAGONISMO FUNCIONAL Antagonistas químicos: cuando un fármaco se une directamente a otro fármaco, sin usar un receptor y lo desactiva (protamina y heparina). Antagonismo fisiológico: produce efectos menos específicos y son más difíciles de controlar (corticoide e insulina).

Relaciones dosis–respuesta cuantal o acumulativa Estas curvas sirven para graficar el porcentaje de la población (no individual) que responde efecto de un fármaco vs su dosis o logaritmo de la dosis: anticonvulsivos, antiarrítmicos. Sirven para determinar la dosis a la que la mayoría de una población responde.

Dosis–respuesta cuantal o acumulativa

Índice terapéutico (IT) Es una medida del margen de seguridad del fármaco. Se expresa como una relación entre DL y DE al 50%. IT = DT50/DE50,

Rango o ventana (VT) terapéutica La VT es el rango de dosis entre el efecto terapéutico mínimo y efecto tóxico mínimo, ej.: la VT de la teofilina es: 16 mg/dL – 8 mg/dL.