Facultad de Medicina Universidad del Azuay FARMACOCINÉTICA PARTE DOS Facultad de Medicina Universidad del Azuay

SELECCIÓN DE LA DOSIS Dosis adecuada es la que produce el efecto terapéutico deseado: concentración plasmática deseada o ideal (CPD). Dentro del intervalo de CPD, debe elegirse el extremo inferior. En algunos casos la CPD dependerá de la finalidad terapéutica específica.

TIPO DE DOSIS Dosis de carga: Se utiliza para alcanzar rápidamente la CPD. La dosis de carga sirve para «llenar el Vd» del fármaco hacia la CPD: fármacos de vidas medias prolongadas. Dosis de sostén: Para mantener el estado de equilibrio (EE): Velocidadadm= Velocidadelm. Cantidad de dosis administrada es igual a cantidad de dosis eliminada en la administración previa..

DOSIS DE CARGA o IMPREGNACIÓN El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad total de fármaco con su concentración plasmática. CPD del fármaco luego de administrar una dosis de carga = Vd x CPD Por ejemplo: Fenitoina; Vd (45L)x CPD (20 mg/L)= 900 mg Mantenimiento: Vd (45L) x CPD (10mg/L)= 450 mg /24 horas El uso de bolos IV ↑ la velocidad de administración y puede superar la fase de distribución, por lo que la concentración inicial puede ser muy alta o tóxica. Dosis de carga =

DOSIS DE SOSTÉN o MANTENIMIENTO En el estado de equilibrio (EE) la velocidad de administración (velocidad de entrada) debe ser igual a la de eliminación o depuración (velocidad de salida). IGUAL A LA TASA DE ELIMINACION TE: CL x Concentración objetivo

DOSIS DE MANTENIMIENTO Si la biodisponibilidad (f) es menor de 100% cambia a : Ejemplo oral: Tasa de dosis/F oral Acetaminofén dosing rate= rate of elimination]= 21x15= 315mg/h; Dosing rate/f= 315mg/h dividido para 0,88 = 357mg x 8 (c8h) = 2856 (1 g c8h)

DOSIS DE SOSTÉN Velocidad administración EE = Velocidad eliminación EE = D x CPD (si la vía es IV) Si se usa otra vía (ejemplo VO), debe considerarse la biodisponibilidad (f): Velocidad administración oral = Al dar dosis intermitentes, la dosis de sostén es: Dosis de Velocidad de Intervalo de sostén administración administración D x CPD foral D= depuración. CPD= concentración plasmática deseada = x

EJEMPLO CLÍNICO Paciente de 70 Kg con obstrucción respiratoria aguda secundaria a asma bronquial, sin factores de riesgo. Se le va a administrar aminofilina. (D= 2.8 L/h/70Kg, Vd= 35 L/70Kg, CPD= 10 mg/L, F= 96%) DOSIS DE CARGA IV Dosis de carga (DC) = CPD del fármaco luego de dar una DC DC = Vd x CPD = 35 L x 10 mg/L: paciente de 70 Kg. = 350 mg para un paciente de 70 Kg. Presentación: Aminofilina ampollas de 200 mg/10 ml. Prescripción: Administrar 350 mg (17,5 ml) en 100 cc de solución, a pasar en 20 minutos IV. Vd = Dosis/Concentración en L/; 350 mg/10mg/l= 35L

Caso similar: paciente pesa 60 Kg Paciente de 60 Kg, se le va a administrar aminofilina. (D= 2.8 L/h/70Kg, Vd= 35 L/70Kg, CPD= 10 mg/L, F= 96%) DOSIS DE CARGA IV Dosis de carga (DC) = CPD del fármaco luego de dar una DC DC = Vd x CPD = 35 L x 10 mg/L: paciente de 70 Kg = 350 mg para un paciente de 70 Kg. = (350 x 60)/70 = 300 mg Presentación: Aminofilina ampollas de 200 mg/10 ml. Prescripción: Administrar 300 mg (15 ml) en 100 cc de solución, a pasar en 20 minutos IV. AminofilinaDosis ataque o carga IV: 7 mg/kg/dosis en 20 a 30 minutos Mantenimiento: 0,4 mg/kg/hora 6 a 12 meses: 0,6 mg/kg/hora

(D= 2.8 L/h/70Kg, Vd= 35 L/70Kg, CPD= 10 mg/L, f= 96%) Dosis de sostén IV Paciente de 70 Kg. (D= 2.8 L/h/70Kg, Vd= 35 L/70Kg, CPD= 10 mg/L, f= 96%) Velocidad de administración = D x CPD = 2.8 L/h/ x 10 mg/L: paciente de 70 Kg. = 28mg/h. Convertimos la D de L/h a ml/h y la CPD de mg/L a mg/ml: D = 2.8 L/h x 1000 = 2800 ml/h; CPD = 10 mg/L /1000 = 0.01 mg/ml = 2800 ml/h x 0.01 mg/ml = 28 mg/h o 28 ml/h Prescripción: Por bomba de infusión: aminofilina a 28 ml/h. Cálculos adicionales si no tiene una bomba de infusión: 1 ml = 20 gotas ; 1 gota = 3 microgotas ; 1 ml/h = 1 microgota/min. 28 ml/h = 28 microgotas/min o 9 gotas/min Prescripción: Por infusión: aminofilina a 9 gotas/min. . Aminofilina mantenimiento: 0,4 mg/kg/hora: 70 kg 28 mg/h

Dosis de sostén VO Paciente de 70 Kg. (D= 2.8 L/h/70Kg, Vd= 35 L/70Kg, CPD= 10 mg/L, f= 96%) Usamos teofilina de acción retardada a administrar cada 12 horas. DS = x Intervalo de administración Velocidad de administración = D x CPD = 2.8 L/h/ x 10 mg/L: paciente de 70 Kg DS = x 12h = = 350 mg Prescripción: Teofilina 350 mg cada 12 horas por VO. Velocidad de administración f 2.8 L/h x 10 mg/L 0.96 28mg/h 0.96

Caso similar: paciente pesa 60 Kg (D= 2.8 L/h/70Kg, Vd= 35 L/70Kg, CPD= 10 mg/L, f= 96%) Dosis de sostén IV = 28 ml/h x 60/70 = 24 ml/h Prescripción: Bomba de infusión: aminofilina a 24 ml/h Prescripción: Infusión: aminofilina a 8 gotas/min. Dosis de sostén VO = 350 mg x 60/70 = 300 mg Prescripción: Teofilina 300 mg cada 12 horas por VO.

VARIABLES FARMACOCINETICAS Absorción: Cumplimiento inadecuado de la terapia, anormalidades de la absorción en el intestino. Eliminación: Deterioro en la función renal, hepática o cardiaca. La creatinina es un marcador confiable de daño renal. Volumen de distribución: Los cambios en el Vd. La edad avanzada, obesidad y la acumulación anormal de líquidos pueden alterar el Vd.

VARIABLES FARMACOCINETICAS Vida media: diazepam aumenta con la edad. Efecto máximo: Reconocer el Emax de un fármaco para evitar aumentos ineficaces de la dosis con riesgo de toxicidad. Sensibilidad: del órgano blanco al fármaco puede alterarse. Hiperpotasemia disminuye la acción del digital. BCC disminuyen el inotropismo del digital.

FIJACION A LAS PROTEINAS DEL PLASMA Menos de 1/3 del fármaco se une a la albúmina. Los fármacos que se encuentran unidos a las proteínas están farmacológicamente inactivos. El fármaco libre puede llegar al sitio de acción, producir un efecto biológico y ser depurado. La unión del fármaco a la albúmina es reversible.

FIJACION A LAS PROTEINAS DEL PLASMA El aumento del fármaco libre aumenta su depuración o eliminación. La disminución de las proteínas del plasma, merma las concentraciones totales del fármaco (complejo fármaco/proteína), pero la fracción libre permanece constante al igual que su eliminación.

FIJACION A LAS PROTEINAS DEL PLASMA Los factores que influyen en la unión a las proteínas son: Concentración de albúmina. Concentración de la proteína de fijación glucoproteína 1 ácida que aumenta en procesos inflamatorios. Unión a proteínas está limitada por capacidad: se satura al ↑ la concentración del fármaco.

Tipos de fármacos y su unión a albúmina La mayoría de los fármacos. Ej.: tolbutamida Sulfas

MEDICIÓN DE CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO La muestra de sangre debe ser tomada luego de la absorción completa: 2 horas después de dosis oral. En fármacos que tardan en distribuirse: Digoxina, 6 horas después de última dosis. Litio: 24 horas luego de última dosis. La muestra obtenida en el punto medio del intervalo de administración suele tener una concentración cercana al valor medio de equilibrio.

CALCULO DE LA DEPURACION RENAL (DRCE)* Se requiere para ajustar la dosis de fármacos eliminados por el riñón de un paciente con deterioro renal. DRCE ml/min = Mujeres = Resultado ml/min x 0,85 En los obesos se usa el peso corporal ideal. (140 – edad) x (peso en Kg) 72 x creatinina sérica mg/dl * DRCE normal es 120 ml/min hasta los 40 años, luego disminuye normalmente 8.5 ml/min cada 10 años.

72 x creatinina sérica mg/dl EJEMPLO CLÍNICO Mujer de 65 años se hospitaliza con peritonitis secundaria a perforación de vesícula biliar. Es operada y se inicia tratamiento con 3 antibióticos, entre ellos gentamicina. La paciente pesa 60 Kg, la dosis es 5 mg/Kg/d y tiene una creatinina sérica de 2,2 mg/dl. DRCE ml/min = x 0,85 DRCE ml/min= x 0,85 = 24,1 ml/min DRCE normal a esa edad = 98,8 ml/min. Dosis de gentamicina = 5 mg/kg = 60 Kg x 5 = 300 mg. Dosis en esta paciente: = 300 mg/d x 24,1 ml/min / 98,8 ml/min = 73 mg/d. (140 – edad) x (peso en Kg) 72 x creatinina sérica mg/dl (140 – 65) x 60 Kg 72 x 2,2 mg/dl

72 x creatinina sérica mg/dl Otro ejemplo clínico Varón de 50 años con pielonefritis sin respuesta favorable al tratamiento. El urocultivo indica que la bacteria es Escherichia Coli sensible a gentamicina.. El paciente pesa 70 Kg y tiene una creatinina de 1,8 mg/dl. ¿Cuál es la dosis IM diaria? Dosis de gentamicina = 5 mg/Kg = 70 Kg x 5 = 350 mg DRCE ml/min = DRCE ml/min= = 48,6 ml/min DRCE normal a esa edad = 111,5 ml/min. Dosis en esta paciente: = 350 mg/d x 48,6 ml/min / 111,5 ml/min = 153 mg/d. (140 – edad) x (peso en Kg) 72 x creatinina sérica mg/dl (140 –50) x 70 Kg 72 x 1,8 mg/dl

BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

METABOLISMO La mayoría de fármacos se eliminan por biotransformación (metabolismo) y luego se excretan por la orina o bilis. El hígado es el principal sitio de metabolismo. Algunos fármacos son administrados como compuestos inactivos y luego se metabolizan a principios activos.

Excreción renal Por el riñón se eliminan los fármacos ionizados o polares, luego de su metabolismo.

Efecto de la dosis de un fármaco en el metabolismo Ecuación de Michaelis Menten de las enzimas.

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN ABSORCIÓN METABOLISMO ELIMINACIÓN Fase I Fase II Fármaco Conjugado Metabolito del fármaco activo El objetivo final del metabolismo es convertir la molécula en un compuesto hidrofílico o polar que es fácilmente excretado Conjugado Fármaco Metabolito del fármaco inactivo Conjugado Fármaco Lipofílico Hidrofílico

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

SITIOS DE BIOTRANSFORMACIÓN Hígado: efecto de primer paso. Tubo digestivo: contribuye al efecto de primer paso. Pulmón. Piel. Riñones.

Circulación sistémica Circulación y depuración del fármaco HIGADO RESTO DEL CUERPO Circulación portal Circulación sistémica Dosis IV Dosis oral Intestino Dhígado Dotro Drenal

FASE I Convierte moléculas lipofílicas en hidrofílicas con grupos polares tipo OH o NH2. La actividad farmacológica aumenta, disminuye o permanece inalterada. Es catalizada por el citocromo P450 (oxidasa microsomal de función mixta) R-H (fármacoreducido) + O2 + NADPH + H+ R-OH (fármacooxidado) + H2O + NADP+ -OH grupo hidroxilo y –NH2 grupo amino

Microsomas lisos: contienen oxidasas de función mixta (OFM). La óxido – reducción: Sustrato o fármaco (R-H). NADPH y O2. Flavoproteína (NADPH- citocromo P450 reductasa. Citocromo P450 (CYP). P450 reductasa Los microsomas lisos son fracciones del retículo endoplásmico (RE) en forma de vesícula. Es liso porque carece de ribosomas. El RE liso se encarga del metabolismo de los fármacos, mientras que el RE rugoso (con ribosomas) de la síntesis de proteínas. NADPH+ nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, es una coenzima , en este caso reducida y si fuera NADP+ sería en forma oxidada, libera el hidrógeno intracelular para que se una al oxígeno extracelular

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA Es el proceso por el cual un sustrato (fármaco) aumenta la velocidad de síntesis o reduce la velocidad de degradación del citocromo P450. La inducción causa una aceleración del metabolismo del fármaco y de otros que se usen el mismo cP450 y si los metabolitos son activos, puede haber toxicidad farmacológica.

Algunos fármacos inductores Sustratos comunes Fenobarbital y rifampicina Warfarina, fenitoína, ibuprofeno, tolbutamida, etc. Fenobarbital Eritromicina Rifampicina Inhibidores de las proteasas, verapamilo, metoprolol, anticonceptivos orales, etc. Dexametasona Ciclosporina Fenitoína Nifedipina, cortisol, dexametasona, teofilina Carbamazepina

INHIBICION ENZIMÁTICA Es el proceso por el cual un sustrato (fármaco) compite o inactiva la actividad enzimática del citocromo P450. La inhibición enzimática disminuye el metabolismo de los fármacos causando un incremento de la concentración plasmática, pudiendo haber toxicidad farmacológica.

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA La inhibición de la actividad de las enzimas CYP por interacción farmacológica puede causar efectos adversos muy serios. La inhibición más común es por competición por la misma enzima CYP. La cimetidina y ketoconazol se unen al hierro del hem del CYP y reducen el metabolismo de varios sustratos como la testosterona. La forma activa de la testosterona es la dihidrotestosterona.

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA El omeprazol inhibe 3 CYP de la warfarina. La eritromicina y ritonavir inhiben varias enzimas CYP. Cloranfenicol, etinil estradiol, noretindrona, espironolactona, alobarbital, fluroxeno: inactivan al grupo hem del CYP en forma irreversible.

Algunos fármacos inhibidores Sustratos comunes Alopurinol, INH y cloranfenicol Dicumarol, tolbutamida Jugo de toronja Alprazolam, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam. Disulfiran Etanol, fenitoína, warfarina Etanol Metanol Ketoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadina. Carbamazepina

REACCIONES DE FASE II Acoplamiento o conjugación del fármaco o sus metabolitos con sustancias endógenas para formar conjugados del fármaco que son polares e inactivos, con la participación de enzimas transferasas. La nutrición desempeña un papel decisivo en la regulación de las conjugaciones.

TIPOS DE CONJUGACIÓN Glucoronización: UDP, ácido glucorónico. Acetilación: Acetil-CoA. Metilación: S-Adenosilmetionina. Conjugación con glutatión, glicina, sulfato, agua.

CONJUGACIÓN CON GLUCORÓNIDO

METABOLISMO TÓXICO (95%) (5%) Ac-glucorónido Ac Ac-sulfato Citocromo P450 Compuesto electrolítico reactivo (Ac*) Macromoléculas celulares (proteína SH) Muerte celular hepática Ac-mercapturato Ac*-proteína S Gs-Ac* GSH N-acetilcisteína () (5%) Metabolismo del acetaminofén (Ac) a metabolitos hepatotóxicos. (GSH = glutatión, GS = porción de glutatión, Ac* = intermediario reactivo.)

METABOLISMO TÓXICO Dosis tóxica es 7 gr en el adulto o 150 a 200 mg/Kg (niños) N-acetilcisteína () GSH: glutatión; SG: fracción de glutatión

RELEVANCIA CLÍNICA DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS La dosis y frecuencia de administración para alcanzar un efecto terapéutico varían entre los pacientes debido a factores: Genéticos. No genéticos: edad, sexo, funcionamiento del hígado, ritmo circadiano, temperatura corporal, nutrición y medio ambiente.

ACETILACIÓN DE INH Y WARFARINA Se presenta en 50% de personas de raza negra y blanca en EUA. Carácter autosómico recesivo. Distribución de las concentraciones plasmáticas de INH en 267 individuos 6 horas después de una dosis oral de 9.8 mg/kg. Distribución bimodal. Los individuos con concentraciones > 2.5 mg/ml a las 6 horas son acetiladores lentos.

FACTORES NO GENÉTICOS Dieta y factores ambientales: Inductores: alimentos asados al carbón, crucíferas, cigarrillo y la exposición a plaguicidas. Inhibidores: jugo de toronja. Edad y sexo: Extremos de la vida, etanol. Envenenamiento por metales pesados: disminución del metabolismo hepático de los fármacos. Crucíferas: col, coliflor, repollo, brócoli, berros.

FACTORES NO GENÉTICOS Enfermedades que afectan el metabolismo de los fármacos: Cirrosis: aumenta la vida media del diazepam. Insuficiencia cardiaca: ↓ flujo sanguíneo hepático: ATC, INH, opioides, verapamilo, propranolol, labetalol, lidocaína. Neumopatías: procainamida. ATC: antidepresivos tricíclicos. INH: isoniazida.