PLASTICIDAD DEL CEREBRO Lic. Hugo Andrés Romero Calderón

DEFINICION: La plasticidad es la capacidad de modificar la eficacia de la transmisión sináptica, ya sea aumentándola o disminuyéndola; también, pueden formarse sinapsis nuevas como forma de plasticidad.

PRINCIPALES ETAPAS POR LAS QUE PASA EL DESARROLLO CEREBRAL NEURULACIÓN: es la conversión de la placa neural en el tubo neural mediante un proceso de plegamiento. PROLIFERACIÓN NEURAL O NEUROGÉNESIS: Se produce entre el 2º y 4º mes de vida intrauterina. En este etapa se producen las células del sistema nervioso central, es decir, las neuronas y las células gliales. El número de células generadas en el encéfalo fetal es entre un 30 y un 70% superior al número de un adulto. Las células “sobrantes” sobreviven durante un período de días a semanas, tras el cual, de forma espontánea se inicia una cascada de cambios degenerativos y un proceso fisiológico de muerte celular programada o apoptosis.

MIGRACIÓN: Entre el 3º y 5º mes ocurre la migración de las neuronas, guiadas por procesos gliales en base a señales químicas. Las células nerviosas migran hasta su ubicación definitiva. DIFERENCIACIÓN: Adquieren las características morfológicas y fisiológicas de la neurona madura. ORGANIZACIÓN: Se produce la axogénesis y la sinaptogénesis, mediante los cuales las neuronas van estableciendo circuitos neuronales de complejidad creciente.

Este proceso, es regulado genéticamente, y es sensible a la experiencia y es la base más importante de la plasticidad del sistema nervioso. Las conexiones sinápticas pueden ser más rígidas, con un “cableado duro”, como las neuronas que controlan las funciones autonómicas – respiración, ritmo cardíaco- en que se requieren conexiones muy precisas controladas por un proceso genético, o pueden ser más flexibles , “cableado blando” , de manera que son sensibles a la experiencia y pueden ser modificadas hasta la edad adulta.

Mielinización: proceso por el que se produce el recubrimiento de las conexiones entre las neuronas por un membrana especializada que permite una adecuada transmisión de los impulsos nerviosos.

CONCEPTO QUE SE DEMOSTRÓ ERRONEO DESARROLLO DEL CEREBRO Las conexiones del sistema nervioso están completamente especificadas en los genes del organismo. CONCEPTO QUE SE DEMOSTRÓ ERRONEO Roger Sperry CHANGEAUX: “La expresión diferencial de los genes no puede explicar por sí sola la gran diversidad y especificidad de las conexiones entre las neuronas.”

EMBRIÓN DE POLLO HABÍA MÁS DE 20.000 NEURONAS VIKTOR HAMBURGER POLLO ADULTO SÓLO HABÍA 12.000. SISTEMA VISUAL DE AXONES DAVID HUBEL Y TORSEN WIESEL DEPENDE DE LA CANTIDAD Y EL TIPO DE ESTIMULACIONES SENSORIALES TRANSPORTADAS POR LOS AXONES.

* PROCESO DE ELIMINACIÓN O AJUSTE DE CONEXIONES FINE-TUNING * PROCESO DE ELIMINACIÓN O AJUSTE DE CONEXIONES EN LOS MAMÍFEROS ES NECESARIA LA EXPERIENCIA INTERACTIVA POSTNATAL CON EL MUNDO EXTERIOR PARA EL DESARROLLO NORMAL DE LOS SENTIDOS Y EL SISTEMA NERVIOSO.

y preparado para funcionar. El genoma proporciona la estructura general del sistema nervioso central La actividad del propio sistema nervioso y la estimulación sensorial proporcionan la información mediante la cual nuestro sistema es ajustado (fine-tuning) y preparado para funcionar.

William Greenough, de la Universidad de Illinois Descubrió que durante los primeros meses de vida de la rata se producía un acelerado crecimiento de las sinapsis independientemente de la cantidad o el tipo de experiencia sensorial. EXPLOSIÓN SINÁPTICA (BLOOMING) VA SEGUIDO DE UN BRUSCO DESCENSO DEL NÚMERO DE SINAPSIS. ES DECIR, LA ELIMINACIÓN O “PRUNING” (PODA) DE LAS SINAPSIS SE BASA EN LA ACTIVIDAD Y LA ESTIMULACIÓN SENSORIAL DEL CEREBRO,

EXPERIENCE-EXPECTANT LEARNING (aprendizaje por experiencia-anticipatorio) SOBREPRODUCCIÓN INICIAL DE CONEXIONES SINÁPTICAS RELATIVAMENTE INDEPENDIENTE DE LAS EXPERIENCIAS El Trabajo de Greenough y sus asociados se limitó a las ratas y los monos

A los dos años de edad, la densidad sináptica es máxima, PETER HUTTENLOCHER El período postnatal es uno en los que la “synaptogenesis” (aumento sinapsis) se produce más rápidamente en la corteza cerebral humana. A los dos años de edad, la densidad sináptica es máxima, Posteriormente, la densidad sináptica disminuye, llegando a ser en la adolescencia un 60% del máximo.

Janet Werker y Richard Tees, observaron que los niños menores de un año podían distinguir entre los sonidos producidos por distintas lenguas. Y a los 12 meses, estos mismos niños empezaban a perder dicha capacidad. El desarrollo cerebral normal implica una pérdida de conexiones sinápticas, cuyo resultado será la pérdida de ciertas habilidades a medida que el cerebro se va aproximando a su forma adulta

PLASTICIDAD SINÁPTICA CATEGORÍAS Plasticidad a largo plazo: implica cambios unas horas o más. Procesos de aprendizaje y memoria. 2. Plasticidad homeostática: esta plasticidad, que se da a ambos lados de la sinapsis 3. Plasticidad a corto plazo: dura unos milisegundos o minutos y permite a las sinapsis realizar funciones críticas en los circuitos neuronales.

TRES TIPOS DE PLASTICIDAD EXPERIENCE-INDEPENDENT PLASTICITY La plasticidad independiente de experiencia se refiere a los cambios en el número y/o la función de las sinapsis que se dan como consecuencia de la expresión programada de determinados genes sin que medie factores experienciales. EJEMPLO: formación de capas en el núcleo lateral del tálamo, la estructura cerebral que recibe las señales de la corteza visual

TRES TIPOS DE PLASTICIDAD EXPERIENCE-EXPECTANT PLASTICITY Plasticidad sináptica “expectante” de experiencia: Cambios sinápticos que requieren de ciertas experiencias que son esperables en determinados momentos del desarrollo de una especie experiencias que a su vez generan cambios plásticos en el cerebro, se denominan períodos críticos o sensibles. EJEMPLO: Experimento de Hubel y Wiesel

TRES TIPOS DE PLASTICIDAD EXPERIENCE-DEPENDENT PLASTICITY Plasticidad, la dependiente de experiencia, hace referencia a aquéllos cambios plásticos que se dan como consecuencia de experiencias a lo largo del ciclo vital. es máxima durante la infancia y la adolescencia, se mantiene a lo largo de toda la vida, excepto en ciertos trastornos graves del desarrollo y en enfermedades neurodegenerativas. Posibilita el aprendizaje y la memoria. . EJEMPLO: Diferentes tipos de aprendizaje

EL TÉRMINO ‘PLASTICIDAD ADEMAS SIGNIFICA: El término ‘plasticidad cerebral’ expresa la capacidad cerebral para minimizar los efectos de las lesiones a través de cambios estructurales y funcionales. Una gran parte de procesos lesivos del sistema nervioso que afectan a tractos corticoespinales y subcorticoespinales, cerebelosos, medulares, visuales, lingüísticos y de otros tipos muestran el efecto de la plasticidad, unas veces de forma espontánea y otras tras tratamientos de rehabilitación adecuados.

Respuestas de la Plasticidad Neural al Daño del Sistema Nervioso: 1) Degeneración neuronal DEGENERACIÓN ANTERÓGRADA DEGENERACIÓN RETRÓGRADA. Cuando un axón degenera, de los axones ilesos adyacentes crecen ramificaciones que establecen sinapsis en los lugares que ha dejado vacíos el axón que ha degenerado

Respuestas de la Plasticidad Neural al Daño del Sistema Nervioso: Nuevo crecimiento de las neuronas dañadas. No se da con tanto éxito en los mamíferos y otros vertebrados superiores como en la mayoría de los invertebrados y los vertebrados inferiores. 2) Regeneración neuronal En vertebrados inferiores, la regeneración neuronal es extremadamente precisa. Si se pueden identificar y aplicar al encéfalo humano los factores que favorecen la regeneración podría ser posible curar lesiones cerebrales.

Respuestas de la Plasticidad Neural al Daño del Sistema Nervioso: El cerebro del mamífero adulto conserva la capacidad de reorganizarse en respuesta a la experiencia y también como respuesta a las lesiones. 3) Reorganización neuronal Jenkins y Merzernich (1987) extirparon el área de corteza somatosensitiva del mono que responde al contacto de la palma de la mano contralateral. Tras varias semanas las neuronas adyacentes a la lesión respondían ahora al contacto con la palma.

Respuestas de la Plasticidad Neural al Daño del Sistema Nervioso: La recuperación de la función tras daño cerebral es un fenómeno poco conocido. Es probable una recuperación sustancial de la función cuando las lesiones son pequeñas y el paciente joven 4) Recuperación de la función tras daño cerebral El descubrimiento de la neurogénesis en adultos dio lugar a la posibilidad de que la proliferación neuronal intervenga en dicha recuperación, en especial cuando el daño afecta al hipocampo. el ejercicio, que se ha probado que incrementa la neurogénesis en adultos, podría resultar terapéutico para los pacientes con daño cerebral.

Preguntas: 1) Como se define la Plasticidad Cerebral 2) ¿Cuales son las principales etapas por las que pasa el desarrollo cerebral? 3) Explique los conceptos de Blooming – Pruning. Y Fine-Tuning Explique la “experience-independent”, la “experience expectant” y la “experience- dependent” 5) Realice un cuadro explicativos de las Respuestas de la Plasticidad Neural al Daño del Sistema Nervioso. (Respuestal al daño – Caracteristicas – Detalles/ejemplos)

MECANISMOS DE PLASTICIDAD PRESINÁPTICOS POSTSINÁPTICOS

MECANISMOS PRESINÁPTICOS DE PLASTICIDAD AUMENTAN LA LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR AUMENTO DEL POOL DE VESÍCULAS DISPONIBLES PARA LIBERAR AUMENTO DEL TIEMPO DE FUSIÓN DE LAS VESÍCULAS CON LA MEMBRANA PRESINÁPTICA CAMBIO DEL TIPO DE FUSIÓN DE LAS VESÍCULAS AUMENTO DEL INGRESO DE CALCIO FACILITACIÓN E INHIBICIÓN PRESINÁPTICAS HABITUACIÓN

MECANISMOS POSTSINÁPTICOS DE PLASTICIDAD AUMENTAN LA RESPUESTA DE LA NEURONA POSTSINÁPTICA A LA ESTIMULACIÓN Aumento de la afinidad de los receptores Aumento del numero de receptores

MECANISMOS “MIXTOS” (PRE Y POSTSINÁPTICOS) POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO

¿QUÉ ES Y COMO FUNCIONA LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO?

LA LTP ES EL AUMENTO DE LA DURACIÓN Y DE LA EFICACIA DE LAS SINAPSIS OCURRE SÓLO EN SINAPSIS GLUTAMATÉRGICAS ES MODULADA POR VARIOS NT SE RESTRINGE A LA SINAPSIS QUE HA SIDO EFECTIVAMENTE ESTIMULADA PUEDE ESTIMULAR A SINAPSIS PRÓXIMAS ES CONSIDERADA COMO UN POSIBLE MECANISMO DE LA MEMORIA

LA MAYORÍA DE LAS SINAPSIS EXCITATORIAS CEREBRALES SON GLUTAMATÉRGICA TRES GRANDES TIPOS DE RECEPTORES DE GLUTAMATO EN LA MEMBRANA POSTSINÁPTICA AMPA NMDA METABOTROPICOS

ACTIVACIÓN DE RECEPTORES AMPA INGRESO DE NA+ POR CANALES ESPECÍFICOS DESPOLARIZACIÓN ESTIMULACIÓN MASIVA O REITERADA DE ESTOS R AUMENTA LA DESPOLARIZACIÓN EXPULSIÓN DE Mg2+ DE LOS CANALES IONOTRÓPICOS DE LOS R NMDA ESTOS PASAN A RESPONDER AL GLUTAMATO DEJAN PASAR Ca2+ POR SU PROPIO CANAL

AUMENTO DE CALCIO INTRACELULAR ACTIVA DIVERSAS ENZIMAS FOSFOLIPASA A2 SINTASA DE OXIDO NÍTRICO HEMOOXIGENASA

Remodeling the Plasticity Debate: The Presynaptic Locus Revisited. Los mecanismos celulares que contribuyen en la LTP y la formación de sinapsis glutamatérgicas inducidas por actividad han sido intensamente estudiadas. Estudios recientes han renovado el interés respecto del rol de los componentes presinápticos en estos procesos. La evidencia actual nos demuestra que LTP utilizaría ambos mecanismos de expresión pre y post- sinápticos.

Expresión Presináptica de LTP. Los mecanismos de inducción y expresión de LTP serían más complejos que los planteados hasta la actualidad. Hallazgos recientes han analizado la posibilidad de que tanto mecanismos pre como post- sinápticos de mantenimiento de LTP pueden coexistir en una misma sinapsis. Fuertes evidencias respaldan la idea de que mecanismos presinápticos contribuyen en el mantenimiento de LTP dependiente de receptores NMDA.

MECANISMOS PRESINÁPTICOS DE PLASTICIDAD AUMENTAN LA LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR AUMENTO DEL POOL DE VESÍCULAS DISPONIBLES PARA LIBERAR AUMENTO DEL TIEMPO DE FUSIÓN DE LAS VESÍCULAS CON LA MEMBRANA PRESINÁPTICA CAMBIO DEL TIPO DE FUSIÓN DE LAS VESÍCULAS AUMENTO DEL INGRESO DE CALCIO FACILITACIÓN E INHIBICIÓN PRESINÁPTICAS HABITUACIÓN

Mecanismos celulares implicados en la liberación del NT. Los procesos regulatorios que determinan cambios persistentes de cualquiera de los pasos implicados en la liberación del NT podrían estar potencialmente implicados en algunas formas de LTP. Existirían dos modelos principales que explicarían las modificaciones sostenidas en la liberación de los NT durante LTP: Kiss- and- Run: Gradual, regulada liberación del contenido de las vesículas a través de un poro de fusión. Cambios sustanciales en la frecuencia de la fusión tipo Kiss- and- Run, fusión total tipo colapso o el aumento en el tamaño del poro de fusión implicado en este mecanismo pueden reclutar sinapsis especificas mediadas por receptores AMPA. Cambios estructurales en los sitios de liberación presináptica. Pool de vesículas sinápticas, recicladas y de novo y tamaño de la zona activa.

Cambios estructurales presinápticos en LTP: La inducción de la facilitación LTP deriva de dos distintos tipos de cambios funcionales y estructurales con diferentes cursos de tiempo: Corto Plazo (A las 3-6 Hs. de estimulación): Redistribución dinámica de las vesículas sinápticas permitieron la activación funcional de las preexistentes pero silenciosas varicosidades. Largo plazo ( Después de 24 Hs.): El número total de varicosidades neuronales aumentaron significativamente, sugiriendo la formación de novo de las sinapsis.

Rol Activo de los elementos presinápticos en la Sinaptogenesis inducida por actividad. Uno de los mecanismos de LTP es la formación de sinapsis inducidas por actividad. A pesar de que la sinaptogenesis temprana se sucede en ausencia de neurotransmisión, la actividad neuronal repetitiva puede llevar a la formación de nuevas sinapsis durante la madurez del SN. La espinogenesis de las neuronas postsinápticas es aumentada por la actividad neuronal y más específicamente, se encuentra condicionada y determinada por las especializaciones dinámicas de la región presináptica. En resumen, la experiencia actual nos indica que la sinaptogenesis dependiente de actividad puede ser iniciada a partir de modificaciones estructurales y funcionales tanto pre como post-sinápticas.

Bridging the Synaptic Cleft. Cambios sostenidos en la liberación de los NT contribuyen en los mecanismos de LTP en diferentes sinapsis. Especializaciones presinápticas pueden iniciar y dirigir la sinaptogenesis dependiente de actividad. LTP utiliza mecanismos pre y post- sinápticos, dependiendo del tipo, estado y nivel de actividad de la sinapsis y de los estímulos implicados en ella.

Challenge for the Future: Determinar cuáles mecanismos pre- y post- sinápticos estarían específicamente implicados en la LTP. ¿Bajo qué circunstancias son desarrollados? ¿Cómo son integrados y balanceados? ¿Cómo están implicados en la funciones superiores del SN?

MUCHAS GRACIAS!!!