CASO CLÍNICO Nº 20

Exposición del caso Paciente de 16 años controlada por tiroiditis autoinmune que se procede a estudiar por presentar una elevación prolongada de las enzimas hepáticas.

Antecedentes personales Episodio puntual de gastroenterocolitis en período neonatal. En marzo de 2008, acude a su médico de cabecera por presentar mareos y es diagnosticada de anemia. Hemoglobina: 9,1 g/dL (12-16) VCM: 61% (80-98%) Hierro: 12 µg/mL (39-147) Ferritina: 17 ng/mL (18-300) IST: 6% (25-37)

Antecedentes personales Tras un tratamiento de 2 meses con hierro oral (Normovite® 1 compromido/día), presenta valores similares en la analítica, por tanto, es remitida al Servicio de Hematología: Hematíes: 4,58 x 106/µL (4,2-5,4 x 106/µL) Hemoglobina: 8,9 g/dL (12-16) VCM: 61,2% (80-98%) Hierro: 15 µg/mL (39-147) Ferritina: 18 ng/mL (18-300) IST: 4% (25-37)

Antecedentes personales El resto de la analítica presentaba valores dentro de la normalidad. La paciente vuelve a ser tratada con hierro oral (Ferrogradumet®, 1 comprimido/12h). En los controles periódicos, presentaba valores de Hb ligeramente superiores (10,2 g/dL) pero dado que persiste la anemia, sigue en tratamiento con hierro 2 meses más y se le realiza un screening de enfermedad tiroidea.

Antecedentes personales TSH: 10,168 mU/L (0,350-4,940) T4 libre: 1,02 ng/dL (0,7-1,48) Anticuerpos antiperoxidasa: 384 U/mL (0,05-6) La paciente es diagnosticada por el Servicio de Endocrinología de tiroiditis autoinmune y tratada con levotiroxina (Eutirox® 75µg/día) En los controles posteriores recupera valores normales de Hb y ferritina. Es dada de alta por Hematología y controlada por su médico.

Antecedentes familiares Madre con artritis reumatoide, sin otros antecedentes significativos. Historia actual Paciente en tratamiento por hipotiroidismo autoinmune que presentaba en una analítica de rutina en octubre de 2010 niveles de GOT de 218 U/L (0-37) y GPT de 339 U/L (0-40). Seis meses después seguían elevados 78 y 93 respectivamente.

Historia actual Además, la paciente presentaba un IST de 14% (25-37), capacidad de fijación de hierro de 406 µg/dL (240-440) y ferritina de 15 ng/mL ( 18-300). El resto de parámetros analíticos (hematimetría, coagulación) se encontraban dentro de la normalidad. La paciente se encuentra asintomática, no refiere haber presentado rash cutáneo ni alteraciones GI.

Informe del laboratorio Desde la consulta de digestivo, se solicita un estudio de laboratorio para conocer el origen de la disfunción hepática. Serología: negativo para CMV, VEB, VHS, virus de la hepatitis A, B y C, y varicela zoster. Bioquímica: niveles de cobre en sangre, bilirrubina, GGT, alfa-1-antitripsina y ceruloplasmina, todos ellos dentro de la normalidad.

Informe del laboratorio Inmunoglobulinas: Ig A <6 mg/dL (70-230) Ig M 153 mg/dL (50-120) Ig G 2050 mg/dL (650-1300) En el proteinograma presenta una gammaglobulinemia elevada pero sin monoclonalidad. Todos los valores de la coagulación se encontraban dentro de la normalidad.

Informe del laboratorio Los resultados de autoinmunidad para la hepatitis autoinmune por inmunofluorescencia (ac. anti-nucleares, ac. anti-músculo liso, ac. anti-mitocondriales y ac. anti-LKM) fueron negativos. Sin embargo, aunque no habían sido solicitados se informó de la presencia de ac. anti-reticulina (AAR), a título 1/160 y patrón R1.

Informe del laboratorio Se observaba fluorescencia periportal y sinusoidal fina en el tejido hepático, peritubular y periglomerular en el riñón y en forma de panal alrededor de las glándulas y la musculatura del estómago.

Informe del laboratorio

Diagnóstico diferencial En el contexto clínico de una paciente con una enfermedad autoinmune, anemia refractaria al tratamiento, hipertransaminasemia y la presencia de AAR R1, estaría indicado descartar la posibilidad de presentar una enfermedad celíaca (EC).

Diagnóstico diferencial Desde el laboratorio, se solicitaron los anticuerpos antitransglutaminasa (ATTG). El hallazgo de los AAR R1 fue determinante para la sospecha de la EC. Aunque son Acs no-organoespecíficos que pueden asociarse a múltiples patologías y existen varios patrones de IF, se ha descrito que sólo el patrón R1 está relacionado con la EC activa (S:97%; E: 84-100%).

Diagnóstico diferencial Para confirmar esta sospecha, se solicitaron desde laboratorio los ATTG por presentar una especificidad y sensibilidad superiores. Analíticamente, se habían descartado las hepatitis víricas, autoinmunes y otras enfermedades como la de Wilson y el déficit de alfa-1-antitripsina. El hierro oral y levotiroxina, no parecen estar relacionados con alteraciones de la función hepática.

Exploraciones complementarias El resultado de ATTG IgA fue de 0 U/mL (<7 U/mL). Dado que la paciente tiene un déficit de IgA se determinan también los ATTG IgG para comprobar que no estamos ante un falso negativo de los ATTG IgA. El resultado obtenido fue 533 U/mL (<7 U/mL).

Exploraciones complementarias Se realizó biopsia intestinal donde se observó mucosa duodenal con cambios histológicos encuadrables en EC. La paciente se sometió a estudios de histocompatibilidad donde el tipaje para HLA fue: DQA1*05:01 DQA1*01 y DQB1*02:01 DQB1*05:01 Marcador de riesgo alto de EC.

Diagnóstico definitivo Enfermedad Celíaca atípica. La EC atípica se diferencia de la clásica en que puede cursar con síntomas preferentemente extradigestivos y algunos síntomas inespecíficos como anemia ferropénica, hipertransaminasemia criptogénica, tiroiditis, dermatitis herpetiforme, osteopenia, depresión, etc. Las EC atípicas son más frecuentes en los adultos.

Diagnóstico definitivo Enfermedad Celíaca atípica. La EC atípica se diferencia de la clásica en que puede cursar con síntomas preferentemente extradigestivos y algunos síntomas inespecíficos como anemia ferropénica, hipertransaminasemia criptogénica, tiroiditis, dermatitis herpetiforme, osteopenia, depresión, etc. Las EC atípicas son más frecuentes en los adultos.

Tratamiento y Evolución Tras la retirada del gluten de la dieta, la paciente presentó valores normales de transaminasas a los 5 meses, y 18 meses después del diagnóstico, los niveles de ATTG IgG descendieron pero sin normalizarse.

Tratamiento y Evolución

Tratamiento y Evolución El seguimiento de los pacientes debe realizarse hasta la mejoría de los síntomas y la normalización de los niveles de los anticuerpos. En general, la normalización de los niveles de autoanticuerpos se alcanza dentro de los 12 meses después del inicio de la dieta sin gluten.

Tratamiento y Evolución Si tras dicho periodo los valores siguen aumentados, se debería realizar una cuidadosa evaluación dietética vigilando la correcta adhesión a la dieta y será necesario realizar biopsias adicionales. En el caso de la paciente, aunque los resultados de ATTG no se han normalizado, han disminuido de 533 a 329 U/mL en 18 meses (bajada del 40%).

Estado actual del tema Existe una fuerte asociación genética entre ciertas enfermedades autoinmunes (hipotiroidismo autoinmune, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I) y la EC, así como la asociación de estas enfermedades con los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad. Se ha descrito que los pacientes con EC presentan con frecuencia patología tiroidea asociada (4-14%), fundamentalmente hipotiroidismo. Globalmente, la EC aparece asociada en un 3% de pacientes con enfermedad de Graves y alrededor del 5% con tiroiditis de Hashimoto. La mayoría de los pacientes no muestran síntomas de patología tiroidea, siendo la ferropenia el hallazgo más frecuente.

Estado actual del tema En general la retirada del gluten se sigue de una mejoría del hipotiroidismo, y una disminución de las necesidades de suplementos hormonales. Como ocurre con otras enfermedades autoinmunes, una base genética común, junto con un factor ambiental (gluten), parecen ser la base de esta asociación. La gliadina desencadena la producción de Acs organo-específicos entre los que se encontrarían los Ac antiperoxidasa, los cuales están implicados en la patogenia de la patología tiroidea. En relación con estos datos, también se ha demostrado que el riesgo de manifestar una enfermedad autoinmune aumenta hasta un 26% más en pacientes celiacos con un diagnóstico tardío de su enfermedad.

Estado actual del tema Tanto la ferropenia, como la anemia ferropénica, son las alteraciones analíticas y hematológicas, que con mayor frecuencia aparecen asociadas con la EC. Las causas de la anemia ferropénica: alteración en la absorción del hierro a nivel del intestino proximal o bien, la existencia de pérdidas ocultas de sangre a través del intestino. Es importante tener en cuenta que aproximadamente un 5% de los pacientes con anemia ferropénica, tienen una EC, como causante de la misma. Este porcentaje es aún mayor, si sólo consideramos los pacientes con anemia que responden mal al hierro oral. La EC se asocia con frecuencia a alteraciones hepáticas.

Estado actual del tema En el momento del diagnóstico de la enfermedad, aproximadamente un 30% de los celíacos tienen hipertransaminasemia debido a una hepatitis reactiva inespecífica. Tanto la alteración analítica, como la lesión histológica, desaparecen dentro de los primeros 12 meses tras la supresión del gluten. Aunque no se conoce la patogenia de esta hepatitis reactiva, se piensa que se debería al aumento de la permeabilidad intestinal existente en pacientes con EC, lo cual provocaría el paso de antígenos y toxinas al hígado, a través de la circulación portal, produciendo una amplia variedad de lesiones hepáticas autoinmunes.

Estado actual del tema Por otra parte, aproximadamente un 2,5% de los pacientes celíacos, presentan una deficiencia de IgA asociada. Las manifestaciones clínicas y la respuesta a la dieta sin gluten en pacientes celíacos con déficit de IgA, son similares a los que no la presentan. Para el diagnóstico de estos pacientes, hay que utilizar marcadores serológicos del tipo IgG, pues los utilizados habitualmente son del tipo IgA y pueden dar resultados falsamente negativos. Cuando se realiza la determinación de estos anticuerpos, ante la sospecha de EC, se debe hacer simultáneamente una cuantificación de los niveles séricos de IgA total, para poder descartar déficits selectivos de esta inmunoglobulina.

Estado actual del tema En cuanto a los AAR, se trata de anticuerpos no-organoespecíficos que pueden asociarse a múltiples patologías. Existen varios patrones de inmunofluorescencia, siendo sólo el patrón R1 el relacionado con la EC. Se han descrito cifras de 97% de sensibilidad y especificidades entre 84-100% para este marcador en la EC activa. Sin embargo, su uso no se ha llegado a generalizar por problemas técnicos, de interpretación de los patrones y la existencia de otros marcadores con mayor especificidad como es el caso del anticuerpo antiendomisio. Aunque en este caso clínico, el hallazgo de los AAR fue determinante para la sospecha de la enfermedad.