FGF 23, IMPLICACIÓN EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Sergio López Diéguez, FIR 3

INTRODUCCIÓN, HOMEOSTASIS DEL FOSFATO Lo que se sabía: Ion supeditado al calcio. PTH y vit D. Lo que se sabe: Protagonista activo en el envejecimiento vascular. Lo que se investiga: Nuevo eje regulador, fosfatoninas.

ENVEJECIMIENTO VASCULAR Disfunción endotelial por inhibición NOSe (fosforilación). Aumento de ROS. Promueve la ateromatosis. Participa en la calcificación del vaso. El fosfato dentro del ML endotelial favorece la formación de vesículas que junto con los cuerpos apoptóticos formarán el núcleo de la calcificación. También induce una cascada de reacciones que conlleva al cambio fenotípico del miocito por osteoblasto-like, lo que le permite la síntesis de hidroxiapatita que se depositará sobre el núcleo anteriormente formado.

IMPORTANCIA DEL FOSFATO Mineralización ósea. Actividad de proteínas. Procesos energéticos. DNA. Fosfatoninas: Klotho y factor fibroblástico 23 (FGF23).

Disminución reabsorción TCP BALANCE FOSFATEMIA Riñón como órgano regulador. La eliminación intestinal es mínima. Al internalizarse el cotransportador NaPi-2, el Pi fluye, disminuyendo su reabsorción. Paratiroides, vía PTH, aumento fosfaturia. (eje paratiroides-riñón). La ingestión aguda de fosfatos también ejerce una acción fosfatúrica (eje entero-renal). Las sobrecargas crónicas de fosfato son las que activarían los mediadores Klotho y FGF23 (eje hueso-riñón). Hiperfiltración Sobrecarga fosfato Disminución reabsorción TCP Aumento diuresis

Klotho En 1997 Kuro-O identifica un gen inactivo (Klotho) en ratones. Los homocigotos que no lo expresan desarrollan un fenotipo similar al envejecimiento con alteraciones cognitivas, sordera, hipogonadismo, calcificación vascular, hipertrofia ventricular, enfisema, osteopenia, sarcopenia, ataxia, calcificación de tejidos blandos, atrofia de timo y muerte prematura. Todos estos ratones presentan niveles en suero de fosfato, calcio y vit D altos. Es una proteína transmembrana de 130 kDa que se expresa en TCD, paratiroides y plexo coroideo. Forma complejos binarios con receptores de factores de crecimiento fibroblásticos. Sin Klotho, el FGF-23 no puede unirse y activar a su receptor.

α-Klotho Se conoce una segunda forma de Klotho (α-Klotho) que se obtiene bien por splicing del RNAm o bien por escisión del gran dominio extracelular. Este α-Klotho es soluble y se puede encontrar en sangre, LCR y orina. Su función no es la de co-receptor de FGF-23, sino de factor endocrino con efectos renales y extrarrenales. Su actividad glucuronidasa-like le permite ejercer sobre el TCP una acción fosfatúrica directa, al inhibir los NaPi-2, así como reabsortiva para el Ca por activación de TRPV5 y ROMK1 en el túbulo distal. Por último, también inhibe el co-transportador de P NaPi-3, que se expresa en el músculo liso vascular. Ello unido a su acción antioxidante por incremento de NO endotelial y modulación de la inflamación, se considera al Klotho un elixir de juventud vascular.

FGF-23 Se ubica dentro de la gran familia de Factores Fibroblásticos, concretamente dentro de la subfamilia FGF-19. Esta subfamilia se caracteriza por actuar como hormonas, circulando por el torrente circulatorio. Utilizan Klotho como cofactor para unirse a sus receptores. Además, son capaces de ejercer una regulación feed-back de su propia síntesis. Es una proteína de 23 kDa que se sintetiza mayoritariamente en tejido óseo (oci, ocl y obl). Su síntesis es promovida por: Sobrecarga crónica de fosfato. Activación del R de vit D por el calcitriol en el hueso. Acción de la PTH en el hueso. Por otra parte el calcitriol induce síntesis renal de Klotho en TCD.

FGF-23 Acciones fisiológicas: Riñón. Paratiroides. Disminuye reabsorción tubular de fosfato. Inhibe la α1-hidroxilasa y activa la 24-hidroxilasa (disminuye el 1,25-dihidrocolecalciderol). Paratiroides. El binomio FGF-23/Klotho inhibe la síntesis de PTH.

FGF-23, CONSECUENCIAS Ca y Na El efecto del FGF-23 sobre la PTH y vit D tiene un efecto sobre la calcemia. En situaciones de hipocalcemia el organismo inhibe la síntesis ósea de FGF-23, pese a estar aumentada la PTH y calcitriol. El binomio FGF-23/Klotho también regula el co-transportador Na/Cl en TD. Los ratones deficientes sufren hiponatremia e hipovolemia.

FGF-23, ANEMIA DE PROCESOS CRÓNICOS Los ratones knockout para FGF-23 presentan cambios en linfocitos T y un aumento de células madre hematopoyéticas. La inyección de FGF-23 en wild type induce una reducción en el número de hematíes y un incremento en la serie blanca.

ALTERACIONES EN FGF-23 Hipofosfatemia (independiente de PTH y vit D) Hiperfosfatemia Normo o hipofosfatemia (vit D elevada) Hiperfosfatemia

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA La primera alteración del metabolismo mineral en la ERC es la disminución en la síntesis de Klotho. Ello justifica que enfermos de ERC avanzada sufran además de hiperfosfatemia, una calcificación vascular, hipertrofia cardiaca, alteraciones cognitivas, enfermedad ósea, etc. Es decir, hay un envejecimiento prematuro y una retención de fosfato. El organismo del enfermo de ERC con un riñón cada vez menos funcional y con menos Klotho, responde aumentando la síntesis de FGF-23.

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA El 1,25-dihidrocolecalciderol es el siguiente en disminuir. El aumento de FGF-23 inhibe la α1- hidroxilasa. Además, al reducirse la TFG, llega menos menos sustrato a la célula tubular. La reserva de vit D también disminuye, al activarse la 24-hidroxilasa. Además de sus efectos calciotrópicos, la vit D es la principal inductora de Klotho, por lo que seguirá disminuyendo.

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA La acción fosfatúrica de FGF-23 se ve reforzada por la PTH. El hiperparatiroidismo secundario en la ERC se produce por el estímulo de hiperfosfatemia e hipocalcemia. Si persiste el estímulo la glándula se hipertrofia y se hace autónoma al perder los receptores de vitD y FGF-23. Sólo cuando se sobrepasa la capacidad compensadora de perder fósforo por orina, se instaura la hiperfosfatemia. Todo ello hace el que FGF-23 siga aumentando llegando a valores mil veces por encima del rango de normalidad. El FGF-23, en los estadios finales de la ERC, actuaría de forma tóxica, pues acelera la progresión hacia la diálisis y aumenta la mortalidad por el riesgo cardiovascular.

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA El incremento de la fosfaturia también es nefrotóxico. El exceso de fosfato precipita en la luz tubular y forman partículas de calciproteína (Fetuin-A). Estas partículas inducen daño renal, disminuyendo más aún el número de nefronas.

FGF-23, TOXICIDAD Tras comprobar una relación directa entre riesgo de mortalidad y elevación de FGF-23 se propusieron diversos mecanismos. Inflamación. Se comprobó que FGF-23 aumenta lipocalina-2, TGF-β y TNF-α. HVI. Administrando FGF-23 intracardiaco a ratones se comprobó que éstos sufrian una HVI, siendo independiente de Khotho. Na. Al contribuir a la retención de Na, se produce un daño hipertensivo en los ya dañados vasos sanguíneos. Anemia. Incrementa el riesgo de mortalidad en el paciente renal.

FGF-23, BIOMARCADOR Estrategia clásica: fosfato, calcio, PTH y vitD. Actualmente se conoce que cuando aparece la hiperfosfatemia ya es tarde para el paciente  búsqueda de nuevos biomarcadores, FGF-23. Dos cuestiones: ¿Añade ventajas sobre los marcadores minerales clásicos que justifiquen su medición en el paciente con ERC? ¿Es el FGF-23 un factor de riesgo modificable?

VENTAJAS JUSTIFICABLES La precocidad de su elevación sería la principal ventaja respecto a los marcadores clásicos. Este aumento se relaciona bien con el esfuerzo fosfatúrico. En estadios avanzados se perdería esta correlación al disminuir Klotho. La relación con el riesgo de mortalidad también es más robusta que con el fosfato, pudiendose establecer un valor predictivo de mortalidad en situaciones de normofosfatemia (Heart and Soul y Gutierrez). La relación con la aparición de nuevos eventos cardiovasculares se evidencia mejor cuando añadimos la determinación de vitD, pues ésta induce la síntesis de Klotho.

DETERMINACIÓN ANALÍTICA En el torrente circulatorio podemos encontrar el FGF-23 intacto y dos fragmentos del mismo consecuencia de proteólisis entre aa 176 y 179. Dos formas comerciales. FGF-23 intacto. FGF-23-Cterminal. Hay variaciones circadianas, como en otros marcadores de remodelado óseo. Tiene un pico a primera hora de la mañana. Su variabilidad analítica es pequeña. Su variabilidad interindividual es alta (menores en raza negra).

FGF-23, RIESGO MODIFICABLE? Hasta ahora, sólo se decide una intervención cuando hay hiperfosfatemia, es decir, grado 5. Reducir absorción intestinal del fosfato con captores cálcicos y no cálcicos.

FGF-23, RIESGO MODIFICABLE? El conocimiento de la fisiopatología del FGF-23 puede hacer cambiar el enfoque de actuación terapéutica. Gracias a ello el empleo de captores no cálcicos en pacientes normofosfatémicos en estadios 3 y 4 de ERC ha contribuido a una reducción del 22% de la mortalidad (meta-análisis de Jamal).

FIN?

CUESTIONES Encontramos un aumento en los niveles circulantes de FGF23 en las siguientes situaciones, seleccione una: a. Deficiencia de NaPi-2. b. Mutación del VDR o α-1-hidroxilasa. c. Síndrome de hiperóstosis e hiperfosfatemia. d. Enfermedad renal crónica (ERC).

CUESTIONES El FGF23 se sintetiza en el hueso. Seleccione una: a. Por la activación del receptor de la vitamina D por el calcitriol. b. Por la sobrecarga aguda de fosfato en el organismo. c. En situaciones de hipocalcemia. d. Para compensar la pérdida de la acción fosfatúrica de la PTH, cuando disminuyen sus valores.

CUESTIONES La excesiva elevación de los niveles circulantes de FGF23 en la ERC tiene valor predictivo de mortalidad, que se justifica por diversos mecanismos. ¿Cuál de los siguientes factores de riesgo de mortalidad no se relaciona directamente con el FGF23? a. Calcificación vascular. b. Anemia. c. Hipertrofia ventricular izquierda. d. Retención de sodio y daño hipertensivo.

CUESTIONES El FGF23 actúa: a. Inhibiendo la α1-hidroxilasa en la paratiroides. b. Disminuyendo la reabsorción tubular de fosfato. c. Sobre la glándula paratiroidea induciendo la síntesis y liberación de PTH. d. Sobre el riñón, induciendo la actividad 1α-hidroxilasa e inhibiendo la 24-hidroxilasa.

FIN