Unitat Funcional de Mama. Es más agresivo el tratamiento en las pacientes de alto riesgo que en el cáncer de mama? Dra MJ Pla Farnós. Servei Ginecologia. Unitat Funcional de Mama.

Pacientes de alto riesgo

Cirugía en cáncer de mama. Evolución “agresividad” 1890 Paradigma de Halsted 1970 Paradigma de Fisher Cir. Conservadora Veronesi 1980 Biopsia Selectiva Ganglio Centinela 1993 Nuevo Paradigma ? 2011 Acosog Z0011

Ganglio centinela La hipótesis del ganglio centinela es válida: SN: node likeliest to be positive El GC funciona : Detección 96% FN 7% Recidiva axilar es baja: 0.4% en GC negativos. 8 años de seguimiento Estandarizada la técnica, curva de aprendizaje Permanece en controversia el significado de los ganglios extraxilares, especialmente mamaria interna Por dilucidar el significado de i+, mol + incluso de micromet. Axillary manegement in breast cancer: What’s new for 2012. Cody H.S., Houssami N. The breast 2012

A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routin aillary dissection in breast cancer. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. N Engl J Med 349;546-553, 2003

Estadificación axilar en la era de las plataformas génicas Importancia de los ganglios axilares Conocer el estadiaje. Va a cambiar el TNM? Conoceremos solo el N (s) ? Indicaremos el tratamiento adyuvante según el tipo molecular? Control local. Solo en el caso de Carga tumoral axilar importante (burden axilar disease) Posibilidad de beneficio de supervivencia. Es mejor cambiar cirugía por otros tratamientos (RDT) con menos comorbilidad ( Amaros) y que permiten tratar otras áreas ganglionares. No existe de momento otros métodos preoperatorios o una combinación de parámetros clínico-patológicos (Nomogramas) que pueda predecir el estado de la axilar con una fiabilidad >90% c Axillary manegement in breast cancer: What’s new for 2012. Cody H.S., Houssami N. The breast 2012

Conducta ante ganglio centinela positivo Macrometástasis Micrometástasis

Micrometástasis Mulicentre, randomised, non inferiority, phase 3 study. Tumor < 5 cm.Non palpable axillary limph nodes. Micro met (<2 mm). No extracapsular invasion.

Follow up 5 years (3.6-7.3)

Conclusión Dissection can be avoided

Macrometástasis JAMA 2011

Resultados p=.008 HR 0.87 y 0.86 Local recurrence, in contrast of the 19% observed in NSABP B04 due to improving manegement of BC

Hipótesis ACSOG/Alliance Z0011 Ganglio centinela solo (alone) permite un control local y una supervivencia similar a la linfadenectomía axilar en pacientes con tratamiento conservador y terapia sistémica 5/99-12/04. Cerrado prematuramente por lento reclutamiento y bajo número de eventos. No diferencias estadísticamente significativas a 5 años en recidiva local y supervivencia entre vaciamiento axilar y ganglio centinela. Porcentaje elevado de postmenopáusicas con RH positivos que podrían tener recidivas tardías. Críticas por corto seguimiento (6.3 años).

Criterios de inclusión Criterios de exclusión T1-T2 N0 Metástasis diagnosticadas en H-E Tumorectomía + RDT de toda la mama Tratamiento adyuvante según protocolo Irradiación intencional ganglionar (tercer campo) Metástasis diagnosticada por IHQ Ganglios clínicamente palpables > 3 ganglios afectos 891 GC + Randomizadas No diferencias clínicas en los dos grupos Análisis por intención de tratar 106 (27.4%) con vaciamiento axilar tenían ganglios adicionales positivos

Tamaño de la metástasis en el ganglio centinela 10% de pacientes con micromet. en el GC tenían macromet en el vaciamiento axilar

Recidivas locoregionales a 10 años de seguimiento ACSOG/Alliance Z00011 Recidivas locoregionales a 10 años de seguimiento Recidiva Cualquier recidiva loco regional 38 (5.7%) Local 31 (4.7%) Regional 7 ( 1,0%) Media de seguimiento 9.25 años ( 111 meses)

Recidivas locoregionales a 10 años de seguimiento ACSOG/Alliance Z00011 Recidivas locoregionales a 10 años de seguimiento Ramas de tratamiento LA N= 420 GC N=436 p Local 19 ( 5.6%) 12 (3.8%) 0.13 Regional 2 (0.5%) 5 (1.5%) 0.28 Total loco regional 21 (6.2%) 17 (5.3%) 0.38 Media de seguimiento 9.25 años ( 111 meses)

ACSOG/Alliance Z0011 Comparación recidivas locoregionales iniciales a 5 años y a 10 años de seguimiento Recidiva ganglionar 5 años 10 años Linfadenectomía axilar 2 ( 0.5%) 2 (0.5%) Ganglio centinela 4 (0.9%) 5 (1.5%) Solo ha aparecido una recidiva regional después de 5 años

Desviaciones del protocolo de RDT ACSOG/Alliance Z0011 Desviaciones del protocolo de RDT Revisión de 605 casos de RDT: 11 % no irradiación 228 Informes detallados 3º campo 18.9% 3º campo se usó igualmente en el brazo de la LA que en el de GC Aumento de recidiva local si no irradiación (p=0.004) Disminución de la supervivencia global si no irradiación (p=0.03) RDT no está asociada a la recidiva ganglionar (p=0.80) 3º Campo no está asociado con la supervivencia global (p=0.35)

Análisis multivariante ACSOG/Alliance Z0011 Asociación de variables pronósticas y recidiva locoregional HR (95% IC) Análisis multivariante RH (+) 0.30 (0.14-0.63) 0.002 Tamaño tumoral 1,20 (1.05-1.37) 0.009 Edad > 50 años 0.54 (0.28-1.01) NS Terapia sistémica 0.58 (0.30-1.14) Bloom- Richardson I-II III 3.35 (0.41-27.23) 14.97(1.99-112.51) 0.001 Tipo histológico Invasión linfovascular ausente 0.62 (0.30-1.30) GC macrometástasis 0.60 (0.31-1.16) No linfadenectomía axilar 0.75 (0.40-1.40)

Análisis multivariante ACSOG/Alliance Z0011 Asociación de variables pronósticas y supervivencia global HR (95% IC) Análisis multivariante No linfadenectomía axilar 0.93 (0.64-1.36) NS RH + 0,57 (0.36-0.91) 0.018 Edad > 50 años 2.8 (1.31-3.30) 0.002 Invasión linfovascular ausente 0.92 (0.59-1.46) Macrometástasis GC 1.01(0.66-1.54.23) Tamaño tumoral 1.19 (1.07-1.32) 0.001 Terapia sistémica 0.64 (0.43-0.95) 0.028 Tipo histológico Lobelar Ductal y mixto 1.04 (0.52-2.07) 2.06(0.99-4.27) Bloom Richardson I-II III 0.74 (0.42-1.30) 1.07 (0.60-1.92)

Supervivencia a 10 años en las ramas de tratamiento ACSOG/Alliance Z0011 Supervivencia a 10 años en las ramas de tratamiento Supervivencia Rama de tratamiento Univariante HR (95% IC) Multivariante Supervivencia libre enfermedad LA (78.2) GC (80.2) 1 0.85 (0.62-1.17) p=0.32 0.90 (0.68-1.18) p=0.44 Supervivencia libre de recidiva local LA (81.2) GC (83.0) 0,87 (0.62-1.22) p=0.41 0,93 (0.66-1.31) p=0.66 Supervivencia Global LA (83.6) GC (86.3) 0.85 (0.59-1.24) p=0.40 0.93 (0.64-1.36) p=0.72

Recidiva locoregional. ACSOG/Alliance Z0011 Recidiva locoregional. Recidiva locoregional a 10 años fue en LA 6.2% comparado al 5.3% del GC (p=0.36) Recidiva ganglionar en LA fue de 0.5% en LA comparado al 1.5 % en GC (p=0.28) La mayor parte de las recidiva locoregionales han aparecido en los primeros 5 años. RH, Bloom Richardson score y tamaño tumoral están asociados a la recidiva locoregional y no el tipo de cirugía de la axila. .

Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global ACSOG/Alliance Z00011 Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global No existen diferencias estadísticamente significativas a 10 años de seguimiento en supervivencia libre de enfermedad entre pacientes con GC ( 80.2%) y con LA (78.2%) (p=0.44) No existen diferencias estadísticamente significativas a 10 años de seguimiento en supervivencia global entre pacientes con GC ( 86.3%) y con LA ( 83.6%) (p=0.72) Edad, RH, Tamaño tumoral y tratamiento sistémico, están asociados en el estudio multivariante a la supervivencia global a 10 años y no el tipo de cirugía de la axila.

Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global 10 a.

Annals of surgical oncology. The issue MD Anderson MD Anderson Cancer Center 58 SLN positive patients mastectomy without ALND or nodal RT. 12 These patients highly selected: compared to those who had mastectomy with ALND or mastectomy with axillary RT: smaller tumors, less lymphovascular invasion, smaller size of nodal metastasis, less extranodal extension, lower N stage (72 % pN1mi, 28 % pN1), and a lower predicted rate of non-SLN metastasis by nomogram (10 %). Median follow-up of 5.5 years 2 of the 58 developed regional node recurrence, 1 axilla only and 1 supraclavicular coincident with distant metastases.

what else do we need to know? Local control is related to biologic subtype and gene expression profile ( Her 2 High risk gene profiles) Systemic therapy reduces locoregional recurrence Hormone therapy in estrogen receptor (ER)–positive disease, Chemotherapy in ER-negative disease Trastuzumab in HER-2-positive disease Axillary RT and ALND are equally effective. AMAROS (after mapping of the axilla: radiotherapy or surgery) disease-free and overall survival were comparable, and the morbidity of axillary RT was significantly less. PMRT improved survival for patients (1964–1986) with 1 to 3 positive nodes (Early Breast Cancer Trialists’)

New trials (SLN positive mastectomy) are going on The U.K. POSNOC (POsitive Sentinel NOde: adjuvant therapy alone versus adjuvant therapy plus Clearance or axillary radiotherapy) ‘‘Z0011 including mastectomy’’ (1 to 2SLN positive SLN) New trial from Holland (BOOG 2013-07) ‘‘Z0011 for mastectomy’’ for patients with 1 to 3 positive The Z0011 does not yet apply to neoadjuvant chemotherapy Patients who remain node positive after neoadjuvant chemotherapy: Alliance 11202 randomizes node-positive patients who remain SLN positive after neoadjuvant therapy to ALND versus no further surgery, with nodal RT for both arms.

What can we conclude for now? The decision for no axillary treatment in SLN-positive mastectomy patients is clearly multivariate. The ideal candidate would be one who does not already meet criteria for PMRT; who is low risk by demographics, histopathology, nomogram, biologic subtype, and gene profile; , and who will be receiving appropriate systemic therapy. It remains unclear which of these variables (or which combination of variables) we could use to generate a surgical guideline, but it is very clear indeed that the role of ALND will continue to decline.

??? ? Aportación de QMT neoadyuvante a la morbilidad axilar Tres escenarios clínicos Carcinoma de mama localmente avanzado. T4 y N2 L. Axilar cN1 Carcinoma de mama T1-T2-T3 – N1 al diagnóstico ycN0 ??? L. Axilar Ganglio centinela Post QMT Carcinoma de mama inicial T1N0 y (T2-T3) N0 cN0 Ganglio centinela ? Pre QMT Post QMT

Aportación de la QMT neoadyuvante a la disminución de morbilidad axilar Respuesta a nivel axilar: Importante valor pronóstico. N1 pre QMT- N0 postQMT (pCRax) mejor supervivencia (Kuerer, 2009). 20-40% Axillary nodal downsating. (Kuerer et als, 1999) Menor porcentaje de linfadenectomías posteriores?? Nodal pCR 19-23 % Anthraciclines 29% Anthraciclines and taxans 74 % Trastuzumab-containing regimens Axillary limph node dissection: overtreatment GC post: QMT puede alterar el drenaje linfático. Tasa de falsos negativos.

Falsos negativos: Causas Post QMT Falsos negativos: Causas Alteraciones anatómicas y disrrupción de vasos linfáticos. Inflamación, fibrosis y bloqueo por células necróticas y/o apoptóticas. Inducción de un patrón de regresión no uniforme en los ganglios axilares. (Sentinel Limpf node Biopsy After Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Cytologically Proven Node–Positive Breast Cancer at Diagnosis. Park et als, Ann Surg oncol , May 2013)

Material y Métodos: Objetivo: Estudio prospectivo cN1 ( biopsia), marcados con semilla radioactiva, con QMT neoadyuvante. Se realiza TAD: Targeted axillar dissection ( BSGC + Exéresis con Radiactive Seed localization, Iodo 125 ) comparando tasa de falsos negativos realizando la disección axilar. Objetivo: Determinar si los cambios patológicos en los ganglios marcados con clips reflejan el estado de la axila y si la TAD ( Targeted axillary dissection ): BSGC + Exéresis de los ganglios marcados mejora la tasa de falsos negativos

Clipped nodes Sentinel node

TAD Resultados: Conclusiones: El ganglio marcado no fue el centinela en 23% , incluyendo 6 con ganglios centinela negativos pero metástasis en el ganglio marcado. El único factor relacionado con la discordancia es > 4 ganglios marcados Conclusiones: Es posible mejorar la precisión del estadiaje axilar en QMT neoadyuvante usando TAD. Tasa FN 2.0% versus 10.1 % del GC. De acuerdo con el estudio ACSOG Z1071 (FN 6.8%) (MARI, Netherlands FN 7%) TAD

Negative Margin Invasive Ductal Carcinoma No Ink On Tumor Less Risk of IBTR Although larger margin widths (than no ink on tumor) may have resulted in small reductions in IBTR years ago, there are no data suggesting their importance with contemporary multimodality treatment.

Negative Margin Widths “Consensus Guideline on Margins for Breast-Conserving Surgery With Whole-Breast Irradiation in Ductal Carcinoma In Situ” © 2016 American Society of Clinical Oncology, Society of Surgical Oncology, and American Society for Radiation Oncology Negative Margin Widths Margins of at least 2 mm reduce the risk of IBTR compared to narrower negative margin widths. The routine practice of obtaining negative margin widths wider than 2 mm is not supported by the evidence.

Odds Ratio for IBTR, 6,5 years follow-up “Comparison of specific margin width thresholds (2 mm, 3 or 5 mm, and 10 mm) relative to negative margins defined as > 0 mm or 1 mm included 7.883 patients with a median follow up of 6.5 years. ” - Marinovich frequentist meta-analysis The ORs for 2 mm (0.51 [95% CI 0.31-0.85], P 5 .01), 3 or 5 mm (0.42 [95% CI 0.18-0.97], P 5 .04), and 10 mm (0.60 [0.33-1.08] || P=0.09 showed comparable reductions in the odds of IBTR compared with . 0 mm or 1 mm, and pairwise comparisons found no significant differences in the odds of IBTR between the 2 mm, 3 or 5 mm, and 10 mm margin thresholds (all P . 0.40). Odds Ratio for IBTR, 6,5 years follow-up 1 0,5 0,25 0,75

Reexcision. Important factors Residual calcifications on postexcision mammography Extent of DCIS in proximity to margin Which margin is close? Cosmetic impact of re-excision Overall life expectancy.

Ginecólogo cirujano de mama Dr., por las noches sueño que aparece un ganglio centinela positivo y un margen afecto