Manejo de anemia en enfermedad renal crónica Manejo de anemia en enfermedad renal crónica. Nuevos agentes estimuladores de eritropoyesis Dra. Miriam Alvo A. Jefe Sección de Nefrología Hospital Clínico U. de Chile

Tópicos Generalidades de anemia en IRC Fisiología del Eritrón Manejo del fierro Eritropoyetina y nuevos agentes estimulantes de la eritropoyesis

Prevalencia de anemia según VFG

Prevalencia de anemia según VFG

Causas de la Anemia en la Insuficiencia Renal Crónica Déficit de Eritropoyetina Déficit de Fierro Otras Acortamiento de la sobrevida del glóbulo rojo Déficit de Folato Toxicidad urémica Hiperparatiroidismo Toxicidad por Aluminio Hemólisis relacionada a la diálisis

Balance de fierro en hemodiálisis Ingresos disminuidos Pobre ingesta Disminución de la absorción, interacción con fármacos (quelantes antiacidos) Inflamación aumento hepcidina Pérdidas aumentadas Hemodiálisis 6-7 mg/sesión Exámenes: 1 mg. por ml Sangramiento oculto 7%

Hepcidina Hormona peptídica reguladora del fierro que se sintetiza en hígado. Hepcidina se une a ferroportina (canal iónico que exporta fierro) lo que la lleva a su internalización y destrucción disminuyendo la entrega de fierro desde los tejidos (SRE) al plasma. Disminuye absorción intestinal de fierro Hepcidina es inducida por fierro e inflamación y suprimida por hipoxia y actividad eritropoyetica Puede contribuir al bloqueo inflamatorio

Ferropenia en diálisis 48 pacietes incidentes Hemoglobina 7.5 g % saturación menor 21% Mielograma todos sin depósitos de fierro Fudin R. Nephron 1998;79-299-305

Fierro endovenoso en diálisis sin EPO en Chile Pacientes 43 Ferritina < 100 23 Hto. pre fierro parenteral 23.5% Hto. post fierro parenteral 29.5% (3-6 meses) No responden 6 pacientes HDA Infección prótesis Hto. basal 38% Dosis inicial 100 mg/sem. x 5 Dosis de mantención 100 mg c/ 15 días Alvo M. Rev Med Chil. 2002 ug;130(8):865-8

Valores objetivo en hemodiálisis DOQI La cantidad suficiente de fierro que permita mantener un Hb 11-13 g/dL y que mantiene un TSTAT > 20% y ferritina > de 200 ng/mL y se sugiere no > mayor de 500.

DRIVE 134 pacientes Hemoglobina menor de 11 g. Ferritina 500 a 1200 ug/l Eritropoyetina mayor de 225 u/kg/sem. Intervención aumento EPO en 25% y placebo o gluconato férrico 125 mg. por 8 dosis

Concentración de EPO según patología

Hitos en eritropoyetina Purificación desde la orina en pacientes con anemia aplástica Aislamiento y clonación del Gen 1989 Uso clínico

Eritropoyetina en células peritubulares

Causas de resistencia a la eritropoyetina Déficit de fierro Inflamación Malignidad Hiperparatiroidismo severo Diálisis inadecuada Desnutrición Hémolisis Anticuerpos contra la eritropoyetina I

Aplasia pura de globulos rojos Anemia severa. Dependencia de transfusiones. Bajo recuento reticulocitario < 10.000/mm3 (N: 30.000-200.000) Ausencia de precursores eritroides en al médula. Descartada presencia de Parvovirus B19, VIH, hepatitis, EBV, CMV

Aplasia pura de glóbulos rojos características de anticuerpos anti EPO Clase Ig G, no monoclonales Unión a EPO glicosilada y deglicosilada Inhiben la formación de colonias eritroides en médula ósea Inducidos por terapia con EPO (no presentes en sueros previos) Reconocimientde epitopos conformacionales Reacción alérgica en sitios de inyección previa EPO s.c. al dar por vía i.v.

Objetivos de los nuevos ESA Menor costo Administración más convenientes - Vía - Dosificación Seguros y eficaces No antigénicos

Estrategias para prolongar la vida media de la EPO Glicosilación EPO  Darbepoietina Dímeros o trímeros de la EPO EPO pegilada  CERA EPO miméticos  Hematide Estabilizadores de la EPO

Darbepoietina

Comparación de vidas medias entre Darbepoietina y EPO

Eficacia de Darbepoietina α Vanrenterghem Y et al. Kidney Int. 2002 Dec;62(6):2167-75.

CERA (Continuous Erythropoietin Receptor Activator) Cadena polimérica larga inserta en la molécula de EPO - Metoxipolietilen glicol (PEG) Afinidad baja por el receptor de EPO Vida media larga ( ~ 130 horas) Actividad eritropóyetica aumentada Uso IV o SC cada 2, 3 o 4 semanas

Comparación entre EPO y CERA

Comparación de vidas medias

Hematide ® Péptido sintético Se une y activa el receptor de EPO Secuencia de aminoácidos no relacionada a la EPO, molécula pegilada. Dosis intravenosa, acción prolongada. Se observa aumento de la hemoglobina > 1.0 gr/dl en 6/7 pacientes a los 28 días de la dosis Puede ser usada en pacientes con aplasia pura de células rojas secundaria a anticuerpos anti-EPO

Mecanismo de acción de los estabilizadores de HIF

FG-2216 Inhibidor de la propil hidroxilasa Molécula pequeña, no es un péptido Activa por vía oral Incrementa la EPO endógena en 3-5 veces Disminuye la hepcidina  mejora la absorción Fe oral y su metabolismo celular Modula mediadores inflamatorios Sin efectos adversos serios

Respuesta de la hemoglobina al FG-2216

Conclusiones La anemia en IRC es frecuente y su causa es multifactorial Es esencial corregir todas los factores especialmente los depósitos de fierro La eritropoyetina significó un avance cuántico en el adecuado manejo de la anemia en IRC El desarrollo de los nuevos ESA se basa en la comprensión del mecanismo de acción de la EPO. Los objetivos son un menor costo, mayor seguridad facilidad de administración y estabilización de la hemoglobina Existe la potencialidad de encontrar nuevos beneficios mas allá de la corrección de la anemia.

Manejo de anemia en enfermedad renal crónica Manejo de anemia en enfermedad renal crónica. Nuevos agentes estimuladores de eritropoyesis Dra. Miriam Alvo A. Jefe Sección de Nefrología Hospital Clínico U. de Chile