Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano 9 3 1 13:3 9:7 9:3:4 15:1 A-B- A-bb aaB- aabb 12:3:1 Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Extensiones del análisis mendeliano Objetivos tema 6 Extensiones del análisis mendeliano Deberán quedar bien claros los siguientes puntos Relaciones genotipo-fenotipo Un gen Alelismo múltiple Gen esencial y letal La distinción entre dominancia incompleta, parcial y codominancia Pleiotropía Penetrancia y expresividad Más de un gen Caracteres determinados por más de un gen Interacción entre genes Genética bioquímica: la hipótesis un gen-una enzima Prueba de complementación Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Alelismo múltiple Grupos AB0 A=B>0 Fenotipo Genotipo A- AA ó A0 B- BB ó B0 AB AB 0 00 Color pelaje conejo C+ > Cch > Ch > c C+ Salvaje Cch Chinchilla Ch Himalaya c albino Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Alelismo múltiple BRCA2 Individual 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual 2 acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcaccagtacag Individual 3 acgtagcatcgtatgcgttagacggcggggtagcaccagtacag Individual 4 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual 5 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Individual 6 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Individual 7 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Individual 8 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Individual 9 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag A nivel de secuencia nucleotídica prácticamente cada copia de un gen es diferente en algún nucleótido de su secuencia. El alelismo múltiple es ubicuo. Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano ¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto? Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Secuencia nucleotídica de una región del gen A en distintos individuos Se usa la notación AA, Aa y aa para denominar a los genotipos mendelianos que determinan un fenotipo, pero en realidad éstos son internamente heterogéneos en el nivel de DNA. Su asignación como genotipo AA ó aa se debe generalmente a que todas las secuencias que pertenecen al genotipo AA comparten un fenotipo distinto de las que pertenecen al genotipo aa y esta diferencia fenotípica se debe posiblemente a un nucleótido (o a unos pocos) que sería el verdadero genotipo que causa los diferentes fenotipos ¿Cómo explicamos los genotipos mendelianos si en el nivel del DNA cada alelo suele ser distinto? Indiv1Secuencia 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Indiv1Secuencia 2 acgtagcatcgtatgcgttagacggggtggtagcgccagtacag Indiv2Secuencia 1 acgtagcatcgtatgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Indiv2Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacgggggggtagcaccagtacag Indiv3 Secuencia 1 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Indiv3 Secuencia 2 acgtagcatcgtttgcgttagacggcatggcaccggcagtacag Fenotipo A Fenotipo a Secuencia nucleotídica de una región del gen A en distintos individuos Alelo A = a Alelo a = t Genotipo mendeliano “AA” = aa -> Fenotipo A Genotipo mendeliano “Aa” = at -> Fenotipo A Genotipo mendeliano “aa” = tt -> Fenotipo a Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Trata de descubrir cuáles son los cambios específicos en la secuencia nucleotídica que son responsables de los fenotipos mendelianos asociados a enfermedades genéticas humanas comunes tales como la fibrosis quística, la fenilcetonuria, la anemia falciforme, la enfermedad de Huntington, galactosemia,... Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Gen letal y esencial Un gen que cuando no es funcional es letal, es un gen esencial Gen y del ratón doméstico es un ejemplo Alelo Y es dominante para el color amarillo y letal en homocigosis. Detección porque hay una alteración en las proporciones mendelianas de la F2 es 2:1 Yy x Yy 2 Yy : 1 yy ¿Cuántos genes esenciales hay en el genoma humano / Y en el genoma de Drosophila melanogaster? Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Aparición tardía de la enfermedad de Huntington (autosómica dominante) Edad de aparición de un fenotipo Temprana Tardía Aparición tardía de la enfermedad de Huntington (autosómica dominante) Impronta parental Ejemplo Factor crecimiento II tipo insulina (Igf2) en ratón y humanos. Mutante homocigoto -> enano. El fenotipo del heterocigoto depende del origen del alelo Alelo salvaje es paterno -> fenotipo salvaje Alelo salvaje es materno -> fenotipo enano (el gen procedente de la madre no se expresa)

de noche (Mirabilis jalapa) Relaciones genotipo-fenotipo P1 Ausencia de dominancia en el Dondiego de noche (Mirabilis jalapa) F1 F2 Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Relación genotipo-fenotipo: Variación en la dominancia Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Relación genotipo-fenotipo: Codominancia Presencia de ambos fenotipos paternos en el heterocigoto Grupo sanguíneo AB0 Heterocigoto proteína detectada por electroforesis en hemoglobina Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Relación genotipo-fenotipo: Niveles de dominancia: la dominancia o codominancia no es una propiedad del genotipo sino del fenotipo HbAHbA: Normal. HbSHbS: Anemia grave. HbAHbS: No anemia Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Relación genotipo-fenotipo: Retinoblastoma hereditario R > r en el nivel celular pero r > R en el nivel del organismo Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Pleiotropía: un gen -> varios caracteres Ejemplo anemia falciforme Cambio de un nucleótido en el DNA del gen de la hemoglobina Rápida destrucción de los glóbulos rojos Anemia Debilidad física Fallo cardiaco Función mental disminuida Problemas circulatorios Acumulación de células falciformes en el bazo Producción de hemoglobina S en lugar de la A Daño cerebral Daños en otros órganos Parálisis Neumonía Reumatismo Fallo renal Agregación de la hemoglobina S para formar estructuras casi cristalinas en aguja en los glóbulos rojos Baja concentración de oxígeno en lo tejidos Daño en el bazo Distorsión de los glóbulos rojos, adquieren forma de hoz (falciforme) Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Penetrancia y expresividad Ambos conceptos se refieren a la expresión fenotípica variable de ciertos genes Penetrancia: Proporción de individuos en una población que presentan el fenotipo correspondiente a su genotipo. Si P < 1 se habla de penetrancia incompleta Expresividad: El grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo dado Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Expresividad La polidactilia se manifiesta en grados distintos Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Expresividad 10 grados de expresividad variable en el carácter piel manchada en perros de la raza beagle. Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

El caso de la genealogía de la familia Michigan BRCA1 Ejemplo síntesis de conceptos Gen BRCA1, cromosoma 17 Dra. Mary-Claire King Heterocigoto mutación en BRCA1 Pleiotropía: asociado cáncer agresivo de (1) mama y (2) ovario Alelo mutante recesivo en el nivel celular y dominante aparición cáncer mama y ovario Cáncer de mama penetrancia 80% Cáncer de ovario penetrancia 50% Expresividad variable El caso de la genealogía de la familia Michigan BRCA1 Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Caracteres determinados por más de un gen Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Caracteres determinados por más de un gen Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Caracteres determinados por más de un gen: color del fruto pimiento Capsicum annum Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Interacción entre genes dos o más genes determinan el fenotipo de un modo que alteran las proporciones mendelianas esperadas Variedad blanca 1 Variedad blanca 2 AAbb aaBB Púrpura AaBb x AaBb 1/4 AB 1/4 Ab 1/4 ab 1/4 aB AABB AABb AaBb AaBB AAbB AAbb Aabb AabB aaBB aaBb aabb Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tipos de interacción genética según la modificación de las proporciones mendelianas Epistasia: enmascaramiento de la expresión de un gen por la acción de otro gen distinto 9 3 1 13:3 9:7 9:3:4 15:1 A-B- A-bb aaB- aabb 12:3:1 9:3:3:1 Epistasia recesiva doble Epistasia recesiva dominante Epistasia dominante doble (duplicación) Epistasia dominante y recesiva (supresora) Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Genética bioquímica: estudio de la relación entre genes y enzimas Hipótesis un gen - una enzima (Beadle y Tatum 1941) Estudio de la ruta biosintética de la niacina (vitamina B3 en el hongo del pan Neurospora crassa) Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Genética bioquímica: varios genes cooperan en el producto final Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano

Explicación bioquímica de la proporción 9:7 en el color de la aleurona del maíz Precursor Intermediario Producto final blanco blanco púrpura Enzima A Enzima B Gen A Gen B Para obtener el producto final púrpura necesitamos que tanto el gen A como el B produzcan una enzima funcional. Si uno de los dos genes falla (genotipo aa ó bb), el producto final será blanco Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano F1 X F2 9 : 3 : 4 Explicación bioquímica de la epistasia recesiva 9:3:4 en la síntesis de los pigmentos de los pétalos de la planta “Mary ojos azules” (Collinsia parviflora) Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Genética bioquímica Relación concentración enzima y producto final Tema 8: Extensiones del análisis mendeliano

Prueba de complementación permite saber si dos mutaciones están en el mismo locus o en diferentes loci Mismo locus Diferentes loci Complementación: un individuo con dos mutaciones fenotípicas presenta un fenotipo salvaje Ejemplo X Variedad blanca 1 Variedad blanca 2 1 locus Blanca Púrpura 2 o más loci Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano

Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano Buscad ejemplos de caracteres en los que se dan interacciones genéticas que no se han ilustrado en este tema (como por ejemplo la epistasia dominante doble) Proponed rutas bioquímicas u otros mecanismos genéticos para explicar los tipos de interacción descritos en los que no se ha presentado un mecanismo Trata de relacionar los siguientes conceptos de la genética, de la física, de la clínica y de la matemática: pleoitropía, complejidad, mutación, efecto no lineal, síndrome, interacción, desarrollo, red Léase y coméntese el artículo: El contexto de un concepto genético Tema 6: Extensiones del análisis mendeliano