ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS MAIN ITEMS Definición Breve revisión histórica Tipos Estadística Participantes Plazos Documentación Legislación Atención Primaria Bioequivalencias Bibliografía ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

DEFINICION DE ENSAYO CLINICO Ya en la ley 59/ 20 Diciembre 1990 se define en España Ensayo Clínico como: “ A efectos de la Ley se entiende por ensayo clínico toda evaluación experimental de una substancia o medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines: ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS A. Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos o recoger datos referentes a su absorción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano. B. Establecer su eficacia para una indicación terapeutica, profiláctica o diagnóstica determinada. C. Conocer sus Reacciones Adversas y su perfil de seguridad. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

BREVE REVISON HISTORICA 1747: Dr. James Lind , barco inglés Salisbury: escorbuto. 1931: primera aparición del término ensayo clínico. 1944: primer ensayo clínico controlado y aleatorizado. Dr. Bradford Hill y la estreptomicina como antituberculoso en EEUU 1982: comienzan los ensayos clínicos en España. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS Desarrollo Clínico: Fase I, II, III, IV Abiertos, Ciego, Doble Ciego, Triple Ciego (evita sesgos) Aleatorios (automatizados: evita sesgos de selección) y no aleatorios. Paralelo, Cruzado (disminución de la variabilidad biológica al ser el paciente su propio control) Controlado (placebo ó referencia) y no controlado (enfermedades que no tienen comparador y el efecto placebo no interesa) Prospectivos, Retrospectivos (Metaanalisis, cuidado con los pacientes muertos) ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS DESARROLLO CLINICO FASE I: Muestra pequeña de 30 a 100 voluntarios sanos. Pacientes sanos (remuneración). Objetivo : seguridad, PK, PD. Diseño: Abierto, simple o doble ciego. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS DESARROLLO CLINICO FASE II: Muestra de 100 a 400 pacientes. Pacientes (no remuneración). Objetivo : Eficacia, indicaciones, búsqueda de dosis, mecanismo de acción, seguridad y PK a dosis múltiples. Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y criterios de inclusión exclusión estrictos. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS DESARROLLO CLINICO FASE III: Muestra de 1000 a 3000 pacientes. Extrapolable a la población. Pacientes (no remuneración). Objetivo : Confirmación eficacia, indicaciones, dosis y pauta de tratamiento. Seguridad a largo plazo. Interacciones. PK. Clínica y Biodisponibilidad. Formulación galénica definitiva Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y/o referencia y criterios de inclusión exclusión menos estrictos. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

TIPOS DE ENSAYOS CLINICOS DESARROLLO CLINICO FASE IV: tras comercialización, por exigencia de las autoridades para el registro o por iniciativa del laboratorio para innovaciones con el producto. Muestra: población. Pacientes (no remuneración). Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vías de administración. Efectividad y seguridad en grupos especiales y la práctica de la clínica habitual. Farmacovigilancia. Diseño: Aleatorizado, doble ciego, controlado con referencia. Estudios Observacionales. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS ESTADISTICA La probabilidad: es la medida con variación desde 0 a 1, del grado de creencia en una hipótesis o afirmación. Puede ser descriptiva o inferencial. En ensayos clínico se usa la inferencial que permite extrapolar resultados de una muestra a poblaciones. Caracteres----------------------variables cualitativas o cuantitativas (escalas)-------------------------------------------------historia clínica------------------ CRD-----------análisis estadístico---------------------------resultados. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS ESTADISTICA Ho: hipótesis nula, dice que entre el fármaco A y B no hay diferencia y las observadas son por la variabilidad biológica o el azar. El análisis estadístico pretende rechazarla y aceptar la Ha que confirma una diferencia lo suficientemente grande como para ser estadísticamente significativa entre el fármaco A y B (para bien o para mal) y que por lo tanto no se explica solo con el azar o la variabilidad biológica. Esto se mide con el valor p (grado de significación estadística). Cuanto menor sea mas rechaza la Ho. El valor de p se asigna de forma subjetiva y suele usarse entre 0,01 - 0,05 (mas alternativa en mercado – menos alternativa y mas grave la enfermedad). Cualquier valor por debajo de estos significa que la probabilidad de que la diferencia observada sea debida al azar es pequeña. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS ESTADISTICA ERRORES ALEATORIOS: Error tipo 1: Ho es verdadera y concluimos que es falsa. Riesgo α (se mide con p): nos indica la probabilidad de cometer el error tipo 1. Valores aceptados 0.01 (1%) a 0.05 (5%) Error tipo 2: Ho es falsa y concluimos que es verdadera. Riesgo β (se mide con 1 – β, poder estadístico del ensayo): nos indica la probabilidad de que si Ho es falsa, nuestro estudio lo muestre. Valores aceptados 0,10 (10%) a 0,20 (20%) PRESENTACION DE UN RESULTADO: El 90 % de los pacientes vivieron 12 meses………… El 90% de los pacientes vivieron 12 meses frente a 8 meses con el medicamento B -n= sujetos. -p= ej. 0,01, 0,02, 0,03 hasta 0,05 esta aceptado/ -IC: ej. 99%) equivale a p de 0,01. -poder estadístico del ensayo: ej. 80 % (si realizamos 100 veces este ensayo podremos demostrar lo mismo 80 veces) ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

PARTICIPANTES EN ENSAYOS CLINICOS AEMPS, EMEA, FDA (Inspeccionan) CEIC Comité Etico de Investigación Clínica (Central, local y regional). Composición: Presidente (director del centro), permanentes: experto en farmacología, un farmacéutico y 2 médicos con experiencia en EECC, bioestadístico si lo hubiera, alguien sin relación con el centro, no permanentes: juristas, ingenieros, etc… INVESTIGADOR (PRINCIPAL Y COLABORADORES) EQUIPO INVESTIGADOR (ENFERMERIA, FARMACIA, RADIOLOGIA, ANALISIS) LABORATORIO (Audita) SUBCONTRATA GESTION DEL ENSAYO CLINICO (Persona o Empresa) Monitor del ensayo (Pre-audita) ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

DOCUMENTOS DE UN ENSAYO CLINICO Protocolo y Enmiendas junto con los protocolos enmendados. CIP / ICF (consentimiento informado) y subsiguientes versiones. IB (manual del investigador) / IMPD /SMPC (ficha técnica) y actualizaciones. AEs, SAEs, SUSARs (perfil de acontecimientos adversos). ISF (Investigador y Farmacia) (archivo del centro). Sobres de randomización (para conocer la medicación de rescate) S/Ap. CRD / CRF (Cuaderno de recogida de datos). ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS PLAZOS DE UN ENSAYO CLINICO PRESENTACION DE DOSSIER INICIAL A LA AEMPS (RA) Y A CEICs (IEC or IRB) ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

PLAZOS DE UN ENSAYO CLINICO MAINTENANCE Y CLOSE OUT– CEIC AEMPS Durante el ensayo aparecen innumerables cambios de los cuales hay que notificar o pedir evaluación a los CEICs y a la AEMPS (en ocasiones solo a uno de los 2). Estos cambios pueden afectar a la ficha técnica del producto a documentos el dossier inicial, etc… Se debe presentar el Anexo 1D antes de 90 días ( o cuando el protocolo establezca que es el final de estudio a CEICs y a AEMPS. Debe presentarse un informe final a CEICs y a AEMPS durante el siguiente año. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

LEGISLACION DE ENSAYOS CLINICOS http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/documents/eudralex/index_en.htm GCP (CPMP/ICH/135/95) http://www.fda.gov/ Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo, 4 abril 2001 Guía detallada Europea, octubre 2005 Ley Española 29/2006, 26 julio, (título III específico Ensayos Clínicos, título X y capítulo II) Real Decreto Español 223/2004, 6 febrero Orden SCO/256/2007, 5 febrero, (buena Práctica Clínica, requisitos fabricación o importación) Aclaraciones sobre la Aplicación de la Normativa de Ensayos Clínicos, versión 6, Mayo 2008 Declaration of Helsinki 1964 ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS ATENCION PRIMARIA INSTALACIONES (carro de paradas, analíticas, ECG, peso y medidor de altura, sala de espera de pacientes, sala de camillas, servicios ambulatorios, nevera con termómetro y registros, congelador con termómetro y registros, centrífuga si/no refrigerada, botiquín para medicación de rescate, acceso a historias en papel o electrónicas con antivirus y “audit trail”) PERSONAL (Investigadores, enfermería, farmacéutico de area, gestor de EECC) En la comunidad Valenciana solo existen CEICs locales, un centro de salud debe reportar al CEIC Regional de centros de salud y al CEIC del Hospital de Referencia. Tipos de ensayos clínicos a realizar: Bioequivalencias y cualquier ensayo clínico que no requieran hospitalización o sea necesaria la participación de un servicio y/o investigador especialista del que no disponga ese centro de salud. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS BIOEQUIVALENCIAS Biodisponibilidad: “velocidad y magnitud en la que un principio activo es absorvido a partir de una formulación farmaceutica y se hace disponible en el lugar de acción” Directriz Europea (III/58/89/CEE) CARACTERISTICAS: Sujetos sanos (remunerado) Entre 12 y 30 pacientes. Medida comparativa con la referencia de niveles plasmáticos, excreción urinaria del fármaco o metabolitos. Raramente se usa el efecto terapéutico como evaluador. ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS BIBLIOGRAFIA http://www.aemps.es/actividad/invClinica/ensayosClinicos.htm http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/pharmaceuticals/documents/eudralex/index_en.htm GCP (CPMP/ICH/135/95) http://www.fda.gov/ Real Decreto Español 223/2004, 6 febrero Directiva 2001/20/EC del Parlamento Europeo, 4 abril 2001 Monografias diseño del Medicamento. , Talleres Graficos Peñalara, S.A. Fuenlabrada (Madrid) Bakke, O.M., Carné, X., Alonso García, F., (1994) “Ensayos Clinicos con Medicamentos” ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS PREGUNTAS ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS

ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS MUCHAS GRACIAS ATENCIÓN PRIMARIA Y ENSAYOS CLINICOS